I farmaci antiblastici

1. I farmaci antiblastici Dr. Alberto Ravaioli U.O. di Oncologia e Oncoematologia - Rimini

2. Cos’è la “chemioterapia”? Utilizzo di sostanze chimiche sintetiche o semisintetiche per trattare patologie specifiche come malattie infettive o prassitarie

3. Chemioterapia Antiblastica Utilizzo di sostanze chimiche sintetiche o semisintetiche per trattare la patologia tumorale

4. Chemioterapia moderna 1970 Utilizzo di farmaci chemioterapici con ottenimento di risposte durature (Linfoma di Hodgkin) Utilizzo della chemoterapia adiuvante (concetto di presenza di micrometastasi)

5. Chemioterapia

6. Chemioterapia: perchè Concetto di chemioterapia adiuvante Concetto di chemioterpia neoadiuvante

7. Terapia adiuvante Trattamento medico applicato dopo intervento chirurgico (o radioterapico intensivo) che ha otenuto il controllo del focolaio neoplastico primario Scopo: distruggere le eventuali micrometastasi presenti

8. Trattamento farmacologico applicato prima del trattamento locoregionale ovvero prima dell’intervento chirurgico Terapia Neoadiuvante

9. Chemioterapia Monochemioterapia Polichemioterapia

10. Chemioterapia Sono molti gli schemi di chemioterapia che utilizzano i vari farmaci a disposizione in varia combinazioni. Esempio di schemi: CMF, ECF, CHOP, AC, FLN, etc CMF ogni 28 gg 100 mg/m2 Ciclofosfamide xos 1 14 40 mg/m2 Methotrexate ev 1 8 600 mg/m2 5Fluorouracile ev 1 8

11. Chemioterapia principali effetti collaterali Nausea/vomito Alopecia Parestesie Neutropenia Alterazione della funzionalità epatica Tossicità renale SNC Tossicità tissutale/locale Etc.

12. Chemioterapianausea/vomito

13. Accesso Venoso Centrale Terapie antiblastiche e/o irritanti i vasi periferici Terapia antalgica Terapie palliative Nutrizione artificiale parenterale Infusione di fluidi ed elettroliti Trasfusione di sangue ed emocomponenti Prelievi ematici multipli Quando le vene periferiche sono impraticabili Quando le vene periferiche devono essere preservate

14. Accesso venoso centrale

15. CVC

16. FARMACI CHEMIOTERAPICI classificazione vie di somministrazione meccanismo d’azione impiego clinico tossicità sistemica

20. MOSTARDE AZOTATE Alchilanti più utilizzati MECLORETAMINA Il primo ad essere utilizzato. Forma legami covalenti fra i due filamenti di DNA Attivo in molte neoplasie e linfomi, ma l’utilizzo è limitato alla malattia di Hodgkin (MOPP) Somministrazione endovenosa Tossicità midollare, nausea, vomito

21. CICLOFOSFAMIDE Alchilante più usato per l’ampio spettro di attività e la maneggevolezza Estere della mecloretamina, agisce tramite metaboliti Somministrazione sia endovenosa sia orale Impiegato in molte neoplasie: linfomi, mieloma, leucemie, carcinoma mammario ed ovarico, microcitoma, tumori pediatrici. Utilizzato anche come immunosoppressore Tossicità ematologica, nausea, vomito, alopecia, mucosite, atrofia gonadica, cistite emorragica (a dosi superiori a 1,5 g/m2 è indicata uroprotezione con mesna) ritenzione idrica, cardiotossicità.

22. IFOSFAMIDE Analogo della ciclofosfamide Somministrazione endovenosa spesso in più giorni Impiegato specialmente nei sarcomi delle parti molli, nei tumori polmonari e carcinomi del testicolo. Tossicità limitante è la cistite e la nefrotossicità, pertanto si associano sempre idratazione e mesna. Può dare nausea, vomito e alopecia. La tossicità ematologica è minore. Tossicità neurologica per dosi elevate (convulsioni, coma)

23. MELFALAN Deriva dall’unione di mecloretamina con fenilalanina Somministrazione orale, anche endovenosa Impiegato nel mieloma, in terapie mieloablative Tossicità midollare prevalente, potenziale leucemogeno 2-3 volte superiore alla ciclofosfamide

24. CLORAMBUCIL Analogo del Melfalan Somministrazione orale (a stomaco vuoto) Utilizzato nella leucemia cronica, in mieloma e linfomi follicolari Tossicità midollare, modulabile

25. ESTRA MUSTINA Polialchilante legato all’estradiolo Somministrazione orale a stomaco vuoto Impiegato per il carcinoma prostatico ormono-resistente Principale tossicità è un aumento del rischio di malattia tromboembolica E’ controindicata nei diabetici, ipertesi e coronaropatici. Può dare inoltre nausea, vomito, diarrea, e ginecomastia

26. ALCANSOLFONATIBUSULFANO Alchilazione di proteine Ben assorbito per via orale Impiegato nella leucemia mieloide cronica e nel condizionamento mieloablativo Tossicità midollare fino ad aplasia per azione sulle cellule staminali.

27. NITROSUREE Caratterizzate da lipofilia: attive nel SNC Determinano alchilazione del DNA CARMUSTINA Somministrazione endovenosa Impiego: neoplasie cerebrali (terapia ad alte dosi) Tossicità: mielodepressione ritardata e cumulativa, nausea e vomito, epatotossicità, fibrosi polmonare (stabilizzabile finchè asintimatica), insufficienza renale

28. LOMUSTINA Analogo del BCNU Formulazione orale (assumere a stomaco vuoto) Terapia dei tumori cerebrali Tossicità: vomito precoce STREPTOZOTOCINA di origine batterica somministrazione endovenosa terapia dei carcinomi endocrini del pancreas e dei carcinoidi tossicità: gastroenterica, renale, ipoglicemia

29. AZIRIDINE TIO-TEPA Somministrazione endovenosa o intratecale, endovescicale Utilizzato nel carcinoma mammario e ovarico, specie in schemi con alte dosi, carcinosi meningea, carcinoma vescicale superficiale. Tossicità : leucopenia, confusione mentale e sonnolenza con dosi elevate

30. PROCARBAZINA Inibisce la sintesi di DNA ed RNA, ma è anche un potente inibitore delle MAO somministrazione orale terapia della malattia di Hodgkin (MOPP) tossicità sul sistema nervoso: depressione, psicosi, parestesie, mialgie. Tossicità midollare, nausea, vomito, diarrea.

31. DIALCHILTRIAZENI Dacarbazine Somministrazione endovenosa (fotosensibilità) Utilizzo: malattia di Hodgkin (ABVD), melanoma, sarcomi Tossicità: nausea e vomito, rash cutaneo Temozolamide Somministrazione orale Passa la barriera emato-encefalica Utilizzo: glioblastoma multiforme Tossicità: nausea, vomito, piastrinopenia

32. METILMELAMINE Esametilmelamina Formulazione orale Liposolubile Utilizzata nel carcinoma ovarico Tossicità: anoressia, nausea, vomito, diarrea, mielodepressione, neurotossicità centrale e periferica.

33. PLATINO DERIVATICisplatino Legame stabile col DNA, come gli alchilanti Sommistrazione endovenosa ed endoperitoneale Utilizzato in molte neoplasie: carcinoma ovarico, testicolo, vescica, utero, testa-collo, polmone, osteosarcoma, linfomi,carcinoma gastrico ed esofageo. Radiosensibilizzante Tossicità: nausea e vomito (acuti e tardivi), anoressia, mielotossicità, nefrotossicità (solo parzialmente reversibile), neurotossicità periferica, ototossicità.

34. CARBOPLATINO Somministrazione endovenosa o endocavitaria Eliminazione renale legata alla clearance della creatinina. Attività sovrapponibile al cisplatino specie nel carcinoma ovarico. Tossicità: midollare, nausea e vomito minori, assenza di nefrotossicità; neurotossicità ed ototossicità ad alte dosi.

35. OXALIPLATINO Determina alterazioni conformazionali del DNA Somministrazione endovenosa Utilizzo: carcinoma colorettale, linfomi, carcinomi mammella. Tossicità: neurotossicità sensitiva periferica scatenata dalle basse temperature; nausea, vomito e neutropenia moderati.

36. ANTIMETABOLITI Analoghi dei metaboliti normali, con cui antagonizzano. Bloccano sistemi enzimatici o portano a sintesi di composti inattivi. 1.Antagonisti dell’acido folico. 2.Analoghi delle purine. 3.Analoghi delle pirimidine

37. ANTAGONISTI DELL’ACIDO FOLICO Methotrexate 1/2 Blocco della diidrofolato-reduttasi, conseguente inibizione della sintesi degli acidi nucleici. Somministrazione orale, endovenosa e intramuscolare, intratecale. Utilizzato in: leucemia acuta linfoblastica, carcinoma della mammella, osteosarcoma, infiltrazione meningea carcinomatosa e leucemica.

38. Tossicità: stomatite con ulcerazioni gastroenteriche, epatotossicità, modica mielotossicità, nefrotossicità fino a necrosi tubulare (per formazione di cristalli)Con alte dosi tossicità limitata somministrando Leucovorin.

39. ANALOGHI DELLE PURINE6 mercaptopurina6 tioguanina Analoghi di ipoxantina e guanina Somministrazione orale ed endovenosa Utilizzo nelle leucemie acute e nei linfomi Tossicità: leucopenia, danno epatico per 6 mp

40. FLUDARABINA Analogo dell’adenosina arabinoside Somministrazione endovenosa Correlazione alla clearance renale Impiego: leucemia linfatica cronica, linfomi a basso grado Tossicità: mielo e immunosoppressione, diarrea, tossicità neurologica centrale.

41. ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE5-fluorouracile Analogo dell’uracile. Blocca la timidilato sintetasi. Somministrazione endovenosa e in arteria epatica inattivato dalla diidropirimidina-deidrogenasi(DPD) utilizzo: mammella, tratto gastroenterico, distretto cervico-facciale. Radiosensibilizzante. Tossicità: midollare, gastroenterica, stomatite, dermatite, congiuntivite, dolore precordiale, sindrome mani piedi.

42. UFT Associazione di Ftorafur e Uracile nel rapporto 1:4 somministrazione orale continua associato a leucovorin utilizzo: ca colorettale avanzato tossicità: diarrea, nausea e vomito modesti.

43. CAPECITABINA Somministrazione orale in due frazioni giornaliere. Agisce per trasformazione in 5FU nella cellula tumorale. Utilizzo in: carcinoma della mammella e del colon-retto in fase avanzata. Tossicità: sindrome mani-piedi molto frequente, tossicità gastrointestinale.

44. CITOSINA ARABINOSIDE (ARA-C) Analogo della desossicitidina inibisce la DNA polimerasi. Varie vie di somministrazione (orale, endovenosa, intramuscolare, intratecale ecc). Utilizzo in: leucemie acute, linfomi, interessamento meningeo. Tossicità: pancitopenia, anoressia, nausea e vomito, tossicità neurologica centrale.

45. GEMCITABINA E’ un substrato per la DNA polimerasi Somministrazione endovenosa Utilizzo:carcinoma polmonare,della mammella, del pancreas, vescica, testacollo Tossicità: ematologica modesta, aumento delle transaminasi, nausea e vomito, iperpiressia.

46. ALCALOIDI DI ORIGINE VEGETALE (o derivati sintetici) Si legano alla tubulina e interferiscono col fuso mitotico. Sono fase specifici. Alcaloidi della vinca Epipodofillo tossine. Vinorelbina Taxani camptotecine

47. VINCRISTINA Somministrazione endovenosa rapida o in i.c. utilizzo: malattia di hodgkin (mopp), linfomi, leucemie, mieloma, neoplasie pediatriche. Tossicità: neurologica (degenerazione assonale) prima sensitiva e poi motoria. Anche sul sistema autonomo (ritenzione urinaria, stipsi, alterazioni pressorie).

48. VINBLASTINA Somministrazione endovenosa Utilizzo: malattia di Hodgkin (ABVD), linfomi, carcinoma mammella e testicolo, istiocitosi X. Tossicità: neurologica minore, mielotossicità.

49. VINORELBINA Somministrazione endovenosa ed orale Utilizzo: carcinoma della mammella, polmone, ovaio, testa-collo, prostata, cervice uterina. Tossicità: neutropenia, neurotossicità ridotta, tossicità gastroenterica.

50. ETOPOSIDE E TENIPOSIDE Agiscono sulla topoisomerasi II (blocco della duplicazione del DNA, non si richiude la doppia elica) Somministrazione endovenosa e orale Utilizzo: leucemie e linfomi, carcinoma polmonare e del testicolo Tossicità: gastroenterica, midollare e alopecia

51. PACLITAXEL Estratto da Taxus brevifolia Inibisce la formazione dei microtubuli Somministrazione endovenosa Impiego: carcinoma dell’ovaio, mammella, polmone, testa-collo. Tossicità: reazioni di ipersensibilità acute (premedicazione!), neutropenia, neurotossicità periferica centrale, miopatia, aritmie, alopecia.

52. DOCETAXEL Estratto da Taxus baccata Somministrazione endovenosa Utilizzo: carcinoma mamella, polmone, testa-collo. Tossicità:neutropenia, ipersensibilità (premedicazione!), onicopatia, desquamazione di mani e piedi, ritenzione idrica per dosi cumulative.

53. CAMPTOTECINETopotecan Agisce legandosi alla topoisomerasi I, con frammentazione del DNA. Somministrazione endovenosa Utilizzo: carcinoma ovarico, microcitoma polmonare. Tossicità: neutropenia

54. IRINOTECAN (CPT11) Somministrazione endovenosa Blocca la topoisomerasi I Utilizzo: carcinoma colo-rettale Tossicità: neutropenia, sindrome colinergica acuta (premedicazione con atropina), diarrea tardiva.

55. ANTIBIOTICIAntracicline: prodotte da Streptomiceti ANTRACICLINA Agisce intercalandosi nel DNA come una base, oppure legando la Topoisomerasi II, inoltre altera la permeabilità cellulare. Somministrazione endovenosa, anche in i.c. Utilizzo: leucemie, linfomi, microcitoma, sarcomi, carcinoma dell’ovaio, mammella, neoplasie pediatriche, ma anche carcinoma gastrico, polmonare, vescicale, uterino. Tossicità: midollare, alopecia, gastroenterologia, mucosite, cardiotossicità acuta e cronica (dose massima cumulativa-cardioprotezione)

56. DAUNOMICINA Prima introdotta in clinica Somministrazione endovenosa Utilizzo: leucemie acute Tossicità: leucopenia (altre come adriamicina)

57. EPIRUBICINA Somministrazione endovenosa Utilizzo: carcinoma della mammella, microcitoma, linfoma. Tossicità:come l’adriamicina ma di entità minore (dose comulativa soglia doppia).

58. IDARUBICINA Somministrazione orale ed endovenosa Utilizzo: leucemie acute, linfomi, carcinoma mammella. Tossicità: simile all’epirubicina.

59. MITOXANTRONE Analogo delle antracicline, ma non è un antibiotico. Blocca la topoisomerasi II Somministrazione endovenosa endoperitoneale endopleurica. Utilizzo: carcinoma mammario, prostatico, linfomi e leucemie non linfoblastiche. Tossicità: neutropenia, stomatite, cardiotossicità minore rispetto alle antracicline, ma può comparire anche a dosi basse

60. ANTRACICLINE LIPOSOMIALI Inclusione in liposomi lunga permanenza in circolo e accumulo in tessuti con aumentata permeabilità dell’endotelio. Esposizione limitata dei tessuti sani. Myocet utilizzato nel carcinoma mammario, con ridotta cardiotossicità. Caelyx utilizzato nel sarcoma di Kaposi HIV correlato, carcinoma ovarico e mammario. Tossicità:eritrodisestesia palmo-plantare associata a desquamazione e ulcerazione per accumulo nei tessuti cutanei.

61. ACTINOMICINA D Antibiotico non antraciclinico Agisce intercalandosi nel DNA Somministrazione endovenosa Utilizzo: tumore di Wilms, sarcomi, carcinomi testicolari e ovarici. Tossicità: gastroenterica, stomatite, mielodepressione, alopecia, follicolite, desquamazione cutanea

62. BLEOMICINA Antibiotico Si lega al DNA Somministrazione intramuscolare, endovenosa, endopleurica, sottocutanea. Utilizzo: carcinoma della cervice uterina, testa-collo, tumori germinali, linfomi, versamenti pleurici. Tossicità: stomatite, iperpigmentazione cutanea, fibrosi polmonare (dose soglia).

63. MITOMICINA C Antibiotico Determina alchilazione del DNA Somministrazione endovenosa Utilizzo: carcinoma mammella, colon-retto, polmone. Tossicità: pancitopenia ritardata, gastroenterica moderata, fibrosi polmonare, nefrotossicità

64. MISCELLANEAL-asparaginasi Enzima oncolitico isolato da ceppi batterici Inibisce la sintesi proteica Somministrazione endovenosa Utilizzo: leucemia acuta linfoblastica Tossicità: gastroenterica, epatica, allergia, neurologica centrale.

65. Chemioterapia principali effetti collaterali Nausea/vomito Alopecia Parestesie Neutropenia Alterazione della funzionalità epatica Tossicità renale SNC Tossicità tissutale/locale Etc.

66. Neutropenia

67. Neutropeniaclassificazione WHO

68. Neutropenianadir

69. I neutrofili rappresentano la prima linea di difesa contro le infezioni e la loro mancanza è correlata ad un aumentato rischio infettivo. L’entità della neutropenia e la durata sono i fattori predittivi del rischio infettivo. L’incidenza di infezioni: - 14% per N <1000-500/mm3 - 25-60% per N <100/mm3. Se la durata è di 7-10 giorni il rischio è basso ma arriva al 100% se valori di circa 100/mm3 persistono per settimane. Neutropenia