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Farmaci antifungini

Farmaci antifungini. Le specie note di funghi sono circa 200.000, ma alcuni ritengono che nel mondo le specie fungine possano essere più di 1 milione. Le specie patogene per l’uomo sarebbero meno di 400 , tuttavia le infezioni fungine costituiscono un grave problema medico per i seguenti motivi:

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Farmaci antifungini

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Presentation Transcript

  1. Farmaci antifungini • Le specie note di funghi sono circa 200.000, ma alcuni ritengono che nel mondo le specie fungine possano essere più di 1 milione. Le specie patogene per l’uomo sarebbero meno di 400, tuttavia le infezioni fungine costituiscono un grave problema medico per i seguenti motivi: • si tratta di infezioni in chiaro aumento a causa del ricorso sempre maggiore a terapie immunosoppressive; • i funghi sono organismi “superiori” rispetto a virus e batteri, quindi i farmaci che li danneggiano sono spesso tossici anche per l’ospite; • il problema delle micosi è particolarmente grave se si tratta di infezioni sistemiche, le infezioni locali possono essere trattate con approccio topico.

  2. Aspergillosi Blastomicosi Candidosi Coccidioidomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Paracoccidioidomicosi Dermatofitosi

  3. Classificazione dei principali antifungini • 1. Antibiotici polienici (cioè con numero vario di doppi legami non saturi coniugati). I farmaci più importanti di questo gruppo sono l’amfotericina B e la nistatina, a causa della notevole tossicità spesso si usano dopo che c’è stato fallimento con gli azolici; • 2. Derivati azolici (caratterizzati da un anello azolico a 5 atomi), questi sono divisi in: • imidazoli (contenenti 2 atomi di azoto nell’anello azolico) meno efficaci, meno sicuri dei triazoli e spesso usati in infezioni locali; • triazoli (contenenti 3 atomi di azoto nell’anello azolico), gli antifungini di prima scelta nell’infezione sistemica. Si dividono in 2 generazioni. • 3. Echinocandine, nuova classe di antifungini recenti caratterizzata da un nucleo esapeptidico al quale sono legate catene lipidiche.

  4. Membrana fungina squalene epoxidase SQUALENE squalene epossido LANOSTEROLO 14-alpha-demethyl lanosterol zymosterolo fecosterolo ERGOSTEROLO AZOLICI: Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo lanosterol 14-alpha demethylase POLIENICI: Amfotericina B Nistatina

  5. Fuoriuscita costituenti cellulari e morte del fungo

  6. ANTIMICOTICI POLIENICI NISTATINA per os(Mycostatin)AMFOTERICINA B per os, e.v. (Abelcest, Ambisome, Fungizone) Meccanismo d’azione: legame a gruppi sterolici della membrana cellulare (ergosterolo (colesterolo nell’uomo)) formazione di pori e canali sulla membrana alterazioni permeabilità e funzionali. Azione batteriostatica o battericida in base alla dose La formazione dei pori sulla membrana è sfruttata nei trattamenti combinati con la flucitosina attiva solo contro pochi funghi, ma capace di raggiungere il SNC e somministrabile per bocca. La terapia combinata consente di controllare le meningiti da criptococco dei pazienti con AIDS. Spettro: Lieviti (Candida, Cryptococcus neoformans), Funghi dimorfi (Blastomyces, Histoplasma, Sporothrix schenckii), Muffe e miceti filamentosi (Aspergillus, Phialophora), Zigomiceti Usi: Nistatina candidosi digestive, in associazione con antimicotici sistemici in caso di infezione generalizzate a partenza digestiva Amfotericina B p. os come Nistatina; e.v. (sol. glucosata al 5% pH>4 in infusione lenta NO fisiologica) infezioni sistemiche

  7. AMB DOC Amfotericina B desossicolato L-AMB Amfotericina B liposomiale ABLC Amfotericina B in complessi lipidici Fungizone si accumula in milza, fegato, rene polmone Abelcest si accumula fegato, milza meno rene e polmone Ambisome milza, fegato, rene, polmone Fungizone in destrosio al 5%(NO FISIOLOGICA)infusione in 2-6 h; [C] 0,1 mg/ml Abelcest in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA);concentrazione finale 2 mg/ml Ambisonein destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); [C] 0,5 mg/ml in 30 min.

  8. Effetti collaterali: Nistatatina anoressia, nausea, vomito, diarrea Amfotericina B os stessi di Nistatina e.v. Effetti immediati: Reazioni febbrili (75%), dolore muscolare, ipotensione (5-10%), aritmie, tromboflebiti, disturbi gastro-intestinali Effetti tardivi: danno renale (tubulare dose-dipendente x ridurre il danno somm. fisiologica sia prima che dopo l’infusione), ipopotassiemia, (26%), ipomagnesiemia, anemia, ototossicità, diplopia, neuropatia periferica Interazioni: - L’uso sequenziale di un azolico e Amfotericina B va evitato per riduzione dell’attività della Amfotericina • Nefrotossicità con aminoglicosidi, aciclovir, ganciclovir, cisplatino - Ipopotassiemia con corticosteroidi, diuretici

  9. DERIVATIAZOLICI Imidazoli:KETOCONAZOLO (Nizoral os) Triazoli: I° generazioneFLUCONAZOLO (Diflucan os, e.v.) ITRACONAZOLO (Sporanox os; E.V. diluire solo in fisiologica infusione1 h) II° generazioneVORICONAZOLO (Vfend os 1 h prima o 2 h dopo i pasti; E.V. infusione [C] 0,5-5 mg/ml), POSACONAZOLO (Noxafi os) Meccanismo d’azione: inibizione sintesi ergosterolo alterazione struttura membrana – Inibizione enzimi citocromo P-450 dipendenti della catena respiratoria Spettro: ceppi di Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides, Histoplama capsulatum, Blastomices. Aspergillus (Itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), Fusarium (voriconazolo), Sporotrix (itraconazolo), Scedosporium (voriconazolo, posaconazolo) Hanno anche una certa azione antibatterica soprattutto sui batteri Gram+ e un’azione antiprotozoaria su Trichomonas vaginalis, tripanosomi e plasmidi

  10. Interazioni: Fluconazolo (inibitore enzimatico CYP3A4) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, teofillina, antidiabetici orali, nifedipina, ecc. Itraconazolo (inibitore enzimatico) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, claritromicina, antidiabetici orali, nifedipina. Omeprazolo, antiacidi, pompelmo ne diminuiscono l’assorbimento. Voriconazolo (inibitore enzimatico) stessi farmaci itraconazolo Posaconazolo fenitoina ne diminuisce l’assornìbimento

  11. ECHINOCANDINE CASPOFUNGINA (Cancidas e.v.) ANIDULAFANGINA(Ecaltae.v.) MICAFUNGINA(Mycamine e.v.) Meccanismo d’azione: inibizione non competitiva del glucano sintetasi che sintetizza il 1,3-b-glucano polisaccaride della parete dei miceti alterazione osmotica della parete Spettro: ceppi di Candida, Aspergillus, Coccidioides e Histoplama capsulatum (Micafungina), Blastomices. (Micafungina) Usi: candidosi invasiva ed esofagea; la micafungina anche nel neonato e nella profilassi delle infezioni da Candida nel paziente sottoposto a trapianto di midollo

  12. Farmacocinetica: hanno un altissimo legame alle proteine plasmatiche (80-99%), tranne l’anidulafungina direttamente escreta con le feci, le altre echinocandine vengono metabolizzate a livello epatico ed escrete per via urinaria e fecale. Emivita lunga 10-15 h (26 h per anidulafungina) Effetti collaterali: generalmente abbastanza ben tollerate. Sito di iniezione flebite, eritema, dolore e prurito. Effetti indesiderati più comuni: sono nausea, vomito, alterazioni della funzionalità epatica e possibili alterazioni elettrolitiche (es. ipopotassemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), cefalea, iperglicemia, dispnea Effetti più rari: anemia, disgeusia, colestasi, epatotossicità, sonnolenza, insufficienza renale, artralgia (Cancidas) Modalità di somm. CancidasNOdiluita in glucosata ma solo in fisiologica o Ringer lattato – infusione in circa 1h Ecalta velocità infusione 1,4 ml/min (1,1 mg/min) (90-180 min secondo dose) Mycamine infusione in 1h

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