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Sesión I TROMBOEMBOLISMO VENOSO Y CANCER

Sesión I TROMBOEMBOLISMO VENOSO Y CANCER. Vanessa Roldán Schilling Universidad de Murcia Sº de Hematología y Oncología Médica Hospital Universitario Morales Meseguer . PRIMERA PREGUNTA.

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Sesión I TROMBOEMBOLISMO VENOSO Y CANCER

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Presentation Transcript

  1. Sesión ITROMBOEMBOLISMO VENOSO Y CANCER Vanessa Roldán Schilling Universidad de Murcia Sº de Hematología y Oncología Médica Hospital Universitario Morales Meseguer

  2. PRIMERA PREGUNTA ¿Son informativos los marcadores como el dímero D o los complejos trombina-antitrombina para establecer el riesgo de trombosis en pacientes con cáncer? ¿Se debe iniciar la tromboprofilaxis por los datos biológicos?

  3. PAPEL DE LOS BIOMARCADORES EN LA ENFERMEDAD

  4. Asociación de Cáncer y Trombosis SINDROME DE TROUSSEAU Enfermedad tromboembólica arterial y/o venosa Endocarditis trombóticas no bacterianas Microangiopatíatrombótica Enfermedad veno-oclusiva Armand Trousseau (1801 – 1867) CliniqueMedicale de L´Hotel-Dieu de Paris 1865

  5. PREMISAS

  6. EVIDENCIAS BIOLÓGICAS • Activación de la coagulación • Estado hipercoagulable • Coagulación intravascular diseminada (“crónica”) • Determinación parámetros laboratorio • Dímero-D, alargamiento tiempos coagulación • Complejos trombina:antitrombina, framento F1+2 de la protrombina, fibrinopéptido A, complejos plasmina:antiplasmina • Correlación entre alteraciones de laboratorio y crecimiento tumoral

  7. EVIDENCIAS CLÍNICAS TROMBOSIS CÁNCER

  8. FACTORES DE RIESGO Edad Obesidad Inmovilización Comorbilidades Historia trombosis Tipo Localización Estadio TROMBOSIS Cirugía Quimioterapia, hormonoterapia, antiangiogénicos Factores estimulantes, transfusiones Catéter CANCER

  9. ESCALAS DE RIESGO TROMBÓTICO

  10. MP TUMORALES BIOMARCADORES GENERACIÓN DE TROMBINA ACTIVACIÓN COAGULACIÓN CP C C C C C C C C C C C • Dímero-D • F1+2 protrombina • P-selectina • FVIII • FACTOR TISULAR/MP FT ACTIVACIÓN PLAQUETAS , ENDOTELIO , LEUCOCITOS MOLÉCULAS ADHESIÓN FACTORES PROANGIOGÉNICOS CITOQUINAS INFLAMATORIAS DD y F1+2 RIESGO DE ETV F1+2 DD VIENNA CATS STUDY, 2009

  11. INTERACCIÓN TROMBOSIS Y CÁNCER Activación plaquetaria Trombina Activación coagulación MP huésped Actividad procoagulante Activación células endoteliales MP tumorales Células tumorales Citoquinas inflamatorias Factores proangiogénicos Moléculas adhesión Adhesión células huésped Actividad procoagulante - Factor Tisular (TF) - Sustancia procoagulante Micropartículas Tumorales (MP) - MP con TF - Fosfolípidosaniónicos Moléculas de adhesión - AnexinaII Citocinasinflamatorias y factores proangiogénicos - TNF-a, IL-1B - VEGF, bFGF

  12. COMPARATIVA VALIDACIÓN ESCALA KHORANA (Thaler, T&H 2012)

  13. KHORANA DATOS VIENNA CATS REGISTRY 35% ESCALA KHORANA AMPLIADA P<0.001 P<0.001 20.3% 17.7% 9.6% 10.3% KHORANA AMPLIADA 3.8% 4.4% 1.5% 3.5% 1% RR (score≥3 vs 0): 9.5 (3.9-23.1) RR (score≥5 vs 0): 25.9(8.0-84.6)

  14. PACIENTES CON CÁNCER EN TRATAMIENTO AMBULATORIO En pacientes con cáncer en terapia ambulatoria, sin factores de riesgo adicionales de ETV no se recomienda el uso profiláctico rutinario antitrombótico, salvo aquellos con antiangiogénicos - En caso de tener factores de riesgo adicionales ofrecer profilaxis farmacológica (HBPM o HNF), (ACCP, Grado 2B) Antithrombotic Therapy and prevention of Thrombosis, 9thed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Guyatt GH et al, Chest 2012;141:174

  15. PRIMERA PREGUNTA • ¿Son informativos los marcadores como el dímero D o los complejos trombina-antitrombina para establecer el riesgo de trombosis en pacientes con cáncer? • Los marcadores son un reflejo de la interrelación que existe entre cáncer y hemostasia • Podrían aportar información pronóstica en combinación con factores de riesgo clínicos (falta aún más evidencia) • ¿Se debe iniciar la tromboprofilaxis por los datos biológicos? • Actualmente no hay ensayos clínicos aleatorizados prospectivos que lo demuestre

  16. SEGUNDA PREGUNTA 2. ¿Se debe realizar el seguimiento de parámetros biológicos de hipercoagulabilidad en pacientes con cáncer que han desarrollado una trombosis? ¿Ayudan a decidir el tiempo de terapia antitrombótica?

  17. Goldhaber, Circulation 2011

  18. ESTUDIO PROLONG • 627 pacientes • ETV idiopática • DD al mes de suspender el tratamiento (NEJM 2006) 2008 Metanálisis 1888 pacientes. Tras un primer episodio de ETV idiopático y tras 3 meses de anticoagulación, un dímero-D negativo se asocia con una tasa de recurrencia anual del 3.5% vs 8.9% en caso de dímero-d positivo

  19. ESTUDIO PROLONG II Medida repetida de DD en pacientes cuyo DD a los 30 días de suspender la anticoagulación era normal (n=243). Se establecen 3 grupos en base al valor del DD a los 90 días Grupo 1: DD normal durante todo el periodo de seguimiento Grupo 2: DD anormal durante todo el periodo Grupo 3: DD inicialmente normal pero en los meses siguientes es anormal

  20. N=929 pacientes ETV idiopática Media seguimiento 43.3 m 160 recurrencias En el momento de suspender tratamiento Eichinger, Circulation 2010

  21. (Tosetto, JTH 2012)

  22. RECURRENCIA ETV SANGRADO 20.7% 4.9% 6.8% 2.2%

  23. FACTORES DE RIESGO Edad Obesidad Inmovilización Comorbilidades Historia trombosis Tipo Localización Estadio TROMBOSIS Cirugía Quimioterapia, hormonoterapia, antiangiogénicos Factores estimulantes, transfusiones Catéter CANCER

  24. 3.1.5. In patients with DVT of the leg and active cancer, if the risk of bleeding is not high, we recommend extended anticoagulant therapy over 3 months of therapy (Grade 1B), and if there is a high bleeding risk, we suggest extended anticoagulant therapy (Grade 2B) . The duration of anticoagulation is addressed by the ASCO guidelines, which recommend continuing LMWH treatment for at least 6 months. After 6 months, indefinite anticoagulant therapy should be considered for selected patients with active cancer such as those with metastatic disease and those receiving chemotherapy. This recommendation is based on panel consensus reflecting the lack of data in this area.

  25. DIMERO-D CUARTILES 78% 66% 50% 30% Por cada valor que se duplica el DD, el RR para mortalidad es 1.5 (1.4-1.6), p<0.001, ajustado por sexo, edad y ETV

  26. SEGUNDA PREGUNTA • ¿Se debe realizar el seguimiento de parámetros biológicos de hipercoagulabilidad en pacientes con cáncer que han desarrollado una trombosis? • La elevación de distintos marcadores puede ser reflejo de la enfermedad y no de la trombosis propiamente dicha. Como marcador de riesgo no se deben hacer. • ¿Ayudan a decidir el tiempo de terapia antitrombótica? • Las guías recomiendan tratar a los pacientes un mínimo de 3-6 meses y mantener el tratamiento en función de la enfermedad. Los marcadores biológicos, por tanto, no determinan el tiempo de terapia.

  27. TERCERA PREGUNTA 3. ¿Se debe realizar la búsqueda de un cáncer en un paciente con trombosisespontánea?

  28. PREMISAS • La enfermedad tromboembólica venosa es una complicación frecuente en pacientes con cáncer • Aproximadamente un 10% de los pacientes con un episodio de ETV idiopático se diagnostican de cáncer entre 1 y 2 años después • Por tanto es planteable si en todos los pacientes con un episodio de ETV idiopático habría que buscar una neoplasia oculta

  29. 2008 • 36 estudios y 9516 pacientes • La prevalencia de un cáncer oculto en pacientes con ETV idiopático es del 6.1% al momento del diagnóstico de la ETV y del 10% a los 12 meses • El uso de estrategia diagnóstica extensiva (TC abdomino-pélvico) mejora el porcentaje de pacientes diagnosticados de cáncer de un 49 a 69%

  30. Los pacientes con un episodio de ETV idiopático tienen un riesgo mayor de tener un cáncer oculto que los pacientes con un episodio secundario • Una exploración física, analítica de rutina y una exploración radiológica simple detecta la mayoría de los cánceres • El estudio de extensión sólo debe hacerse en determinadas poblaciones cuyas características clínicas sugieran la presencia de cáncer 2010

  31. ¿Es beneficiosa una búsqueda más exhaustiva? • Ningún estudio ha demostrado que el diagnóstico precoz de un cáncer oculto en un paciente con un episodio de ETV idiopático, cambie el pronóstico del mismo • Incovenientes: • coste económico, • daño psicológico • posible yatrogenia

  32. NUEVAS PREGUNTAS • Los estudios han demostrado que: • El diagnóstico de cáncer es más frecuente en ETV idiopática • La variabilidad de los resultados depende de la clasificación del episodio (idiopático vs secundario) y la intensidad de la búsqueda del cáncer • El cáncer que se diagnostica suele hacerse en estadios más tempranos • Que nos queda por resolver: • ¿Hay un grupo específico de pacientes con ETV idiopático que se benefician más de una búsqueda exhaustiva? • ¿Cual es el estudio más coste-efectivo? • La búsqueda diagnóstica del cáncer en estos pacientes ¿mejora el pronóstico?

  33. El diagnóstico de cáncer es más frecuente en pacientes con ETV recurrente Prandoni, NEJM 1991 • Estudio observacional • 809 pacientes con ETV sin cáncer, 7.9% TVP bilateral • El diagnóstico de cáncer es más frecuente en pacientes con TVP bilateral (15.6 vs 2.1%) • En 343 (11% TVP miembros superiores) pacientes consecutivos con TVP se investigó la presencia de un cáncer • El diagnóstico de cáncer en TVP miembros superiores fue de un 24% vs 11%. Frecuentemente al diagnóstico Girolami, BloodCoagulFibrinolysis 1999 Ramce, Lancet 1997

  34. El dímero D al diagnóstico predice el diagnóstico de cáncer • Estudio no diseñado para tal objetivo • N total 218 pacientes: 50 pacientes con cáncer (28 conocidos al diagnóstico, 8 diagnosticados en el momento de la trombosis y 14 durante el seguimiento (34 meses) Todos los casos de cáncer Cáncer diagnosticado en la evolución Schutgens, Haematologica 2005

  35. Variables asociadas al diagnóstico de un cáncer oculto en ETV Monreal, JTH 2004 • 864 pacientes con ETV (40% idiopático). • 167 clínica sugerente de cáncer: se confirma en 34. Prevalencia diagnóstico de cáncer con métodos rutinarios: 3.9%. • 830 sin clínica de cáncer, el estudio de extensión (eco + marcadores tumorales) sugiere el diagnóstico en 54, se confirma en 13. Prevalencia diagnóstico con estudio de extensión, 1.6% • Durante la evolución se diagnostican 14 casos de cáncer. Prevalencia es del 1.7% • Sensibilidad métodos rutinarios: 55.7%. • Sensibilidad métodos extensión: 48.1%.

  36. SOMIT: randomizan ETV idiopática sin sospecha de malignidad a estudio básico vs un estudio extensivo (protocolos diagnósticos con marcadores, eco, TC, endoscopias, mamografía, citologías) • Paró prematuramente por bajo reclutamiento (n=201) • 99 pacientes aleatorizados al grupo de estudio de extensión: • En 13 pacientes se identificó un cáncer oculto • Sólo un caso de cáncer se diagnosticó en la evolución (frente a 10 casos en el grupo control, RR 9.7, p<0.001) • El diagnóstico fue en estadios tempranos, y el retraso en el diagnostico se redujo de 11.6 a 1 mes (p<0.001) • Mortalidad relacionada con el cáncer fue de 2 casos vs 4 casos en el grupo control. 2004 • Las estrategias extensivas parecen ser coste-efectivas aunque no todas lo son • La estrategia más coste efectiva incluye TC • Eco + marcadores tumorales tiene muchos falsos positivos Di Nisio, JTH 2005

  37. Van Doormal, JTH 2011 ESTUDIO TROUSSEAU DIAGNOSTICO DE MALIGNIDAD TC torácico y mamografía MORTALIDAD COSTE Screening Estudio de extensión El estudio de extensión no es coste efectivo por el alto nº de falsos positivos y no diferencias en la mortalidad Seguimiento Kleinjan, Neth J Med 2012

  38. TERCERA PREGUNTA • ¿Se debe realizar la búsqueda de un cáncer en un paciente con trombosisespontánea? • No se ha demostrado diferencias en el pronóstico • No se ha demostrado ser coste-efectivo • No se ha establecido el protocolo ideal diagnóstico de extensión • Hoy por hoy, la historia clínica junto con una analítica de rutina más una Rx simple y el seguimiento posterior del paciente, para muchos es la opción más prometedora

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