DIABETUL ZAHARAT AL COPILULUI SI ADOLESCENTULUI

1. Diabetul zaharat (DZ) este un sindrom heterogen din punct de vedere genetic, etiopatogenic şi clinic determinat de un deficit absolut sau relativ de insulină. Deficitul insulinic are ca şi consecinţă : *incapacitatea celulei de a utiliza glucoza ca sursă energetică *hiperglicemie cu glicozurie, *utilizarea altor substraturi energetice (proteine, lipide), *perturbarea metabolismului hidroelectrolitic secundar diurezei osmotice. DIABETUL ZAHARAT AL COPILULUI SI ADOLESCENTULUI Definitie:

2. Etiopatogenie (I) DZ - rezultatul unor mecanisme multifactoriale complexe ce implică : - predispoziţia genetică, - factorii de mediu - autoimunitatea.

3. Etiopatogenie (II) A)Factorii genetici: - agregarea familială a cazurilor de DZ, - apariţia bolii în fratrie şi - asocierea cu anomalii ereditare Prin tehnici de medicină moleculară s-au identificat antigenele majore de histocompatibilitate care relevă predispoziţia pentru această patologie (HLA DR3, DR4).

4. Etiopatogenie (III) B) Factorii de mediu: factori exogeni declanşatori • factori virali (Coxsackie B1,B2,B5, reovirus, citomegalovirus,varicelo-zosterian, urlian, rujeolic), • factori nutriţionali (alimentaţia artificială precoce sub vârsta de 3 luni, conţinutul în nitrozamine a alimentelor conservate).

5. Etiopatogenie (IV) C) Autoimunitatea: Distrucţia celulelor beta pancreatice - mecanism autoimun declanşat de intervenţia factorilor de mediu, pe fondul unei predispoziţii genetice. Procesul autoimun este susţinut de argumente: • clinice(incidenţa crescută a patologiei autoimune la rudele pacienţilor cu DZ tip 1) , • biologice (evidenţierea anticorpilor anticelule insulare ICA, antiinsulinici IAA, antidecarboxilaza acidului glutamic anti GAD), • histologice (infiltrat limfoplasmocitar pancreatic ce conferă aspectul de pancreatită autoimună - "insulinită"). Mecanismul autoimun odată declanşat poate dura ani de zile, boala devenind manifestă doar când 80% din celulele beta pancreatice au fost distruse.

6. Istoria naturală a DZ tip 1(Sperling)

7. Epidemiologie • Incidenţa DZ prezintă variaţii teritoriale, geografice, de vârstă şi sex. • În Europa s-a constatat existenţa unei distribuţii diferenţiate "nord-sud" în sensul creşterii incidenţei în zonele nordice comparativ cu cele sudice ( ex. Finlanda 39,9/100.000, Italia 9/100.000) • În America de Nord, incidenţa este diferită în cele două ţări Canada şi SUA şi în cadrul acestora diferă în funcţie de structura populaţională. • În România este de 5,5/100.000 . Distribuţia pe regiuni geografice evidenţiază o incidenţă mai mare în Transilvania şi Moldova comparativ cu Muntenia. • Se constată o incidenţă crescută în anotimpul rece printr-o corelaţie cu frecvenţa crescută a episoadelor infecţioase.

8. Fiziopatologie Distrucţia celulelor beta pancreatice →scăderea progresivă a secreţiei de insulină. Rolul insulinei în organism: • permite intrarea glucozei în celulă, • stimulează transportul intracelular al aminoacizilor oferind substratul pentru sinteza proteică, • stimulează enzimele ce intervin în sinteza glicogenului , a trigliceridelor şi a proteinelor, • reglează intrarea în celulă a principalilor ioni (Na, K Ca). Datorită deficitului insulinic endogen, apare hiperglicemia, hipercetonemia ce antrenează tulburări hidroelectrolitice (prin poliurie şi vărsături) şi acidobazice.

9. Anatomie patologică La nivelul insulelor Langerhans se remarcă un infiltrat limfoplasmocitar abundent. Cuantificarea leziunilor morfologice s-a efectuat prin metode imunohistochimice descriindu-se mai multe stadii evolutive ale pancreatitei autoimune.

10. Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (I) • Diabet zaharat tip 1 (distrucţie beta celulară, deficit absolut de insulină) - autoimun - idiopatic • Diabet zaharat tip 2 (deficit relativ de insulină produs prin scăderea capacităţii secretorii beta insulare sau insulinorezistenţă) • Diabet zaharat gestaţional (debut sau toleranţă scăzută la glucoză în timpul sarcinii)

11. Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (II) Alte tipuri specifice: Defecte genetice ale funcţiei beta celulare • cromozom 12,Mody 3 • cromozom 7 , Mody 2 • cromozom 20, Mody 1 Defecte genetice ale acţiunii insulinei • tipul A de insulinorezistenţă • leprechaunism • sindromul Rabson-Mendenhall • diabetul lipoatrofic • Altele Boli ale pancreasului endocrin • pancreatita neimună • traumatism pancreatic • fibroza chistică • talasemia • hemocromatoza • neoplazia • altele

12. Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (III) Endocrinopatii • acromegalia • sindromul Cushing • feocromocitom • hipertiroidia • altele Infecţii • rubeola congenitală • citomegaloviroza • altele DZ indus de droguri • vacor • pentamidina • acid nicotinic • glucocorticoizii • hormonul tiroidian • diazoxidul • agoniştii beta adrenergici • tiazidele • alfa interferon

13. Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (IV) Alte sindroame genetice ce pot asocia DZ • boala Langdon Down • Sindromul Klinefelter • sindromul Turner • Sindromul Wolfram • Sindromul Laurence Moon Biedl • Sindromul Prader Willi • Altele Forme neobişnuite ale DZ mediat imun • Stiff man sindrom • Anticorpi antireceptor insulinic

14. CLASIFICARE 2006 – PROPUNERE ISPAD (I)

15. CLASIFICARE 2006 – PROPUNERE ISPAD (II)

16. CLASIFICARE 2006 – PROPUNERE ISPAD (III)

17. CLASIFICARE 2006 – PROPUNERE ISPAD (IV)

18. CLASIFICARE 2006 – PROPUNERE ISPAD (V)

19. Tablou clinic (I) - variază în funcţie de intervalul dintre momentul apariţiei simptomelor (poliurie, polidipsie) şi momentul diagnosticului. - in funcţie de gravitate pot fi individualizate trei forme clinice de debut: 1.Forma usoara 2. Forma medie 3. Forma severa

20. Tablou clinic (II) • Forma uşoară caracterizată prin poliurie, sete, polidipsie, scădere ponderală, astenie. Datorită poliuriei poate apărea deshidratarea. Biologic se constată hiperglicemie şi glicozurie. • Forma medie în care la simptomele descrise anterior (majoritatea secundare hiperglicemiei) apar semnele unei deshidratări hipertone cu tegumente şi mucoase uscate, limbă saburală, hipotonia globilor oculari, persistenţa pliului cutanat.Biologic: hiperglicemie, glicozurie, cetonurie, hipernatremie, hipopotasemie.

21. Tablou clinic (III) • Forma severa: asociază simptomelor anterioare semnele determinate de instalarea cetoacidozei (halena acetonemică, greţuri, vărsături, cefalee, dureri abdominale). În evoluţie, în absenţa diagnosticului (şi a tratamentului) apare respiraţia acidotică (Kussmaul), tulburări ale stării de conştienţă (în grade variabile până la comă). Biologic , alături de modificările glicemice şi hidroelectrolitice se evidenţiază acidoza metabolică prin acumulare de corpi cetonici şi acid lactic.

22. O particularitate a debutului DZ la vârsta copilăriei : - intervalul de timp dintre instalarea primelor semne de boală şi evoluţia posibilă spre comă cetoacidotică este proporţională cu vârsta copilului (copilul mic va intra mai repede în comă cetoacidotică decât adolescentul). Debutul DZ la copil a fost clasificat în : • Debut acut, rapid (1-2 zile) caracteristic copilului mic, • Debut intermediar (4 - 8 săptămâni), la copilul şcolar. • Debut lent (luni) la copilul mare şi adolescent.

23. Explorări paraclinice (I) 1) Investigaţii ce permit stabilirea diagnosticului: • glicemia a jeun (bazală) ≥ 126 mg%, • glicemia postprandială peste 200 mg%, • glicozuria, • cetonuria (nu este obligatorie), • hemoglobina glicozilată (HbA1c) , (V.N. 4 - 6 %), • testul de toleranţă orală la glucoză (TTGO) este rareori necesar. * Hemoglobina glicozilată se corelează cu valoarea medie a glicemiilor din ultimile 3 luni. Astfel o valoare de HbA1 > 7% şi HbA1c > 6% este urmarea unei hiperglicemii persistente.

24. Explorări paraclinice (II) 2) Investigaţii neobligatorii pentru începerea tratamentului: • insulinemia, • peptidul C, • markeri imunologici, • markeri genetici.

25. Explorări paraclinice (III) Dacă valoarea glicemiei este neconcludentă se efectuează TTGO (1,75 g glucoză/Kgc), max 75 g indiferent de greutate. Se determină glicemia a jeun, la 30, 60, 90, 120 minute după administrarea glucozei; interpretările se fac după criteriile din tabelul urmator.

26. Explorări paraclinice (IV)Interpretarea TTGO (I)

27. Explorări paraclinice (V)Interpretarea TTGO (II)

28. Diagnostic pozitiv (I) Diagnosticul nu ridică probleme deosebite în faţa unui tablou clinic sugestiv cu poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală. Dificultatea diagnosticului este legată de trei factori : pacient, familie, medic. Diagnosticul precoce se bazează pe criterii anamnestice, clinice,biologice. 1. Anamnezatrebuie să fieminuţioasă în faţa oricărui copil cu : • simptomatologie nespecifică într-o perioadă epidemică virală (ce poate constitui factor precipitant al debutului DZ), • semne de deshidratare fără vărsături şi diaree (mai ales la sugar şi copilul mic), • enurezis, • scădere ponderală cu polifagie sau inapetenţă (mai frecvente la copil), • fatigabilitate, • polipnee, fără modificări fizice pulmonare, • infecţii cutanate (piogene, micotice) rebele la tratament.

29. Diagnostic pozitiv (II) 2. Clinic:simptomatologia este secundară hiperglicemiei (poliurie,polidipsie) şi carenţei insulinice (astenie, scădere ponderală), semne /simptome ale cetoacidozei (halenă acetonemică, respiraţie Kussmaul, grade variate de deteriorare a conştienţei). 3. Biologic: se remarcă hiperglicemie, glicozurie/cetonurie, modificări ale echilibrului hidroelectrolitic şi acidobazic.

30. Diagnosticul diferenţial (I) Din punct de vedere clinic şi biologic, unele semne şi simptome caracteristice DZ pot fi regăsite şi în alte afecţiuni. Diagnosticul diferenţial urmăreşte elucidarea următoarelor sindroame: • 1. poliuro-polidipsic • 2. hiperglicemie-glicozurie • 3. cetonemie-cetonurie.

31. Diagnosticul diferenţial (II) 1.Poliuria - polidipsia • Se întâlneşte şi în diabetul insipid de origine neurohormonală (pitresinosensibil) sau de origine renală (pitresinorezistent). Diferenţierea este uşoară deoarece în diabetul insipid glicemia este normală, densitatea urinară scăzută (1010) spre deosebire de diabetul zaharat unde există hiperglicemie, glicozurie, densitate şi osmolaritate urinară mare (prin conţinutul crescut în glucoză).

32. Diagnosticul diferenţial (III) 2 .Hiperglicemie – glicozurie: • Hiperglicemia poate însoţi stres-ul infecţios, traumatic, emoţional. Pacienţii trebuie reevaluaţi după câteva săptămâni prin TTGO pentru a depista o eventuală toleranţă scăzută la glucoză sau DZ. • În mod normal, în urina persoanelor sănătoase se găseşte o cantitate mică de glucoză, până la 30 mg% care se numeşte glicozuria fiziologică şi care nu determină reacţie colorimetrică la testele pentru glicozurie, glicemia rămânând normală.

33. Diagnosticul diferenţial (IV) • Diabetul renal glicozuric (glicozuria renală familială) asociază glicozurie cu normoglicemie şi se transmite autosomal dominant. Glicozuria apare prin scăderea resorbţiei tubulare ca urmare a diminuării transportului maximal al glucozei din urina primară. Nu necesită tratament. • Sindromul Toni-Debre Fanconi (diabet renal glucofosfoaminat) este o tubulopatie ereditară; simptomatologia clinică asociază nanism şi rahitism cu debut tardiv. • Melituriaconstă în eliminarea renală de mono/dizaharide chiar dacă nivelul lor sanguin este normal. Fructoza şi galactoza pozitivează reacţiile biochimice pentru determinarea corpilor reductori urinari (reactiv Benedict, Nylander) dar nu dau reacţie pozitivă la testele cu glucozoxidază utilizate pentru determinarea glucozei urinare.

34. Diagnosticul diferenţial (V) 3.Cetonemie – cetonurie: • Cetonuria fiziologică urmează unor perioade de înfometare când se utilizează lipidele ca sursă energetică. • Cetonuria din infecţiile severe este mai frecventă între 2-7ani. • Vărsăturile acetonemice, ciclice sunt precedate de cetoză, care este de fapt cauza acestora.

35. Forme clinice particulare (I) • 1.Diabetul instabil (Brittle Diabetes)se caracterizează prin oscilaţii mari şi inexplicabile ale glicemiei. Pentru încadrare diagnostică trebuie excluse alte cauze obiective ce determină instabilitate metabolică : greşeli terapeutice, infecţii acute sau cronice, medicamente hiperglicemiante, stress, efect Somogy recurent, fenomen "dawn", gastropareză diabetică, manipularea incorectă a terapiei şi a dietei de către pacient, tulburări psihice. • 2.Diabetul tranzitor al nou-născutului: Incidenţa este apreciată la 1:500 000 nou-născuţi. Marii dismaturi pot prezenta poliurie, deshidratare prin hiperglicemie dar fără cetoză. Insulinoterapia trebuie instituită imediat. Durata tratamentului este în medie de 2 -3 luni. Factorul de creştere IGF1 (insulin-like growth factor) este redus înainte de tratament şi se normalizează după insulinoterapie.

36. Forme clinice particulare (II) • 3.Diabetul neonatal congenital; este rar şi are ca etiologie agenezia sau hipoplazia pancreasului. • 4.Diabetul zaharat al sugarului şi al copilului micSimptomele de debut sunt frecvent confundate cu pneumopatiile acute dispneizante (datorită polipneei), cu sindroamele acute de deshidratare prin vărsături şi lipsă de aport. • 5.Diabetul zaharat în perioada pubertăţii: Pubertatea se instalează normal la un pacient diabetic echilibrat metabolic . Creşterea şi sexualizarea se desfăşoară fiziologic. Necesarul insulinic creşte în această perioadă la 1,3 - 1,5 UI/kg corp datorită "furtunii hormonale" care declanşează şi finalizează pubertatea. Majoritatea hormonilor cu secreţie crescută la pubertate sunt hiperglicemianţi (hormon de creştere, cortizol, estrogeni).

37. Evoluţie (I) În DZ tip 1 la copil pot fi diferenţiate 3 faze evolutive: • Faza de debut • Faza de remisiune • Faza de stare

38. Evoluţie (II) 1.Faza de.debut (faza iniţială) în care necesarul de insulină este mare 0,6 - 1,2 UI/Kg corp, cu atât mai mare cu cât diagnosticul a fost mai tardiv. După 1 -2 săptămâni de la debut, când echilibrul metabolic se restabileşte se intră în perioada următoare, 2. Faza de remisiune ("honey moon" - luna de miere) în care necesarul de insulină scade progresiv datorită unei secreţii reziduale de insulină endogenă. Această perioadă are două etape: • a. stabilă , ce durează de la câteva luni la 1 - 2 ani şi • b. labilă , de 3 - 4 ani, în care necesarul de insulină creşte progresiv oână la 0,8 - 1 UI/kg corp. Etapa stabilă se caracterizează prin absenţa semnelor clinice, necesar insulinic sub 0,5 UI/kg, glicozurie absentă (sau ocazională), durata mai mare de 4 săptămâni.

39. Evoluţie (III) Factorii care influenţează în mod favorabil instalarea şi durata remisiunii sunt: • Vârsta la debut peste 7 ani, • Interval scurt între debut şi diagnostic, • Absenţa cetoacidozei la diagnostic, • Valorile HbA1c (la debut) sub 9%, • Insulinoterapia cu injecţii multiple, • Absenţa infecţiilor intercurente

40. Evoluţie (IV) 3. Faza de stare (postremisiune)durează toată viaţa. Necesarul insulinic este de 0,8 - 1 UI/Kg corp iar în perioada pubertară creşte până la 1,3 - 1,5 UI/kg corp.

41. Etapele evolutive ale DZ clinic manifest la copil şi adolescent

42. Prognostic şi complicaţii • Prognosticul imediat -după debut- este bun. Acesta este influenţat de receptivitatea copilului şi a familiei sale la programul terapeutic, la educaţia medicală şi la adaptarea terapiei insulinice, a dietei precum şi de încercarea de a menţine programul de activitate anterior diabetului. • Prognosticul la distanţă al DZ depinde de respectarea protocolului terapeutic (insulinoterapie, dietă, exerciţiu fizic, autocontrol pluricotidian cu adaptarea dozelor de insulină şi educaţie medicală).

43. Clasificarea complicaţiilor: 1. Acute -hipoglicemia -hiperglicemia 2. Cronice a. nutriţionale -Sindromul Mauriac -Sindromul Nobecourt b. ale insulinoterapiei -lipodistrofia atrofică, hipertrofică c. metabolice -dislipidemii d. degenerative -vasculare -microangiopatia (renală, retiniană) -macroangiopatia -aterosclerotică -cardiopatia -neurologice -limitarea mişcărilor articulare -necrobioza lipoidică

44. 1.Complicaţii acute (I)1a.Hipoglicemia (I) Definiţie: O valoare a glicemiei sub 20 mg% la nou-născut, sub 40 mg% la sugar şi sub 65 mg% la copil şi adolescent se consideră hipoglicemie. Principalele cauzeale hipoglicemiei sunt: • Insulina în exces (în perioada de remisiune, autocontrol deficitar), • Aportul glucidic insuficient, • Consum crescut de glucoză (în timpul efortului fizic intens) Factorii favorizanţi în producerea hipoglicemiilor sunt: • Autocontrolul absent sau deficitar, • Educaţie medicală deficitară (în special în adaptare profilactică a dozelor de insulină), • Dorinţa de a avea o glicemie preprandială cât mai mică, • Nerespectarea orelor de masă şi a gustărilor.

45. 1.Complicaţii acute (II)1a.Hipoglicemia (II) Tabloul clinic al hipoglicemiilor cuprinde o serie de semne şi simptome care se clasifică în:neurogene şi neuroglicopenice. • Simptomele neurogene sunt urmarea hipersecreţiei adrenergice (tremurături, tahicardie, paloare, palpitaţii, anxietate) şi colinergice (transpiraţii,foame, greţuri,parestezii). • Simptomele neuroglicopenice sunt urmarea privării creierului de glucoză (cefalee, diplopie,tulburări de vedere, performanţe cognitive scăzute, ameţeli, somnolenţă).

46. 1.Complicaţii acute (III)1a.Hipoglicemia (III) Clasificare: Din punct de vedere clinico-terapeutic, hipoglicemiile sunt: • asimptomatice • simptomatice : uşoare, medii, severe Hipoglicemiile asimptomatice nu sunt sesizate de pacient deşi, glicemia scade sub 65 mg%. Hipoglicemiile uşoare sunt sesizate de pacient şi acesta poate lua singur măsuri terapeutice adecvate (ingestie de alimente cu conţinut în glucide rapide). Hipoglicemiile medii necesită intervenţia persoanelor din anturaj pentru a fi corectate. La copilul mic şi preşcolar toate hipoglicemiile sunt considerate medii el având nevoie în permanenţă de ajutorul altei persoane. Hipoglicemiile severe (convulsii, comă) necesită administrare de glucagon (s.c. sau i.m.) la domiciliu sau de glucoză hipertonă i.v. (în spital).

47. 1.Complicaţii acute (IV)1a.Hipoglicemia (IV) Tratament • În hipoglicemiile uşoare şi medii se întrerupe orice activitate fizică (joc, exerciţiu fizic) şi se administrează glucide rapide (glucoză, zahăr, sucuri dulci) urmate de glucide lente (pâine, biscuit, paste făinoase). • În hipoglicemiile severe se injectează s.c sau i.m glucagon (în afara spitalului), se solicită salvarea şi în condiţii de spitalizare se injectează glucoză hipertonă (până la redresarea stării de conştienţă).

48. 1.Complicaţii acute (V)1b. Cetoacidoza (I) • Definiţie: Este o perturbare a mecanismelor homeostatice normale cu privarea organismului de principalul substrat energetic - glucoza. Reuneşte triada hiperglicemie, cetoză,acidoză metabolică. • Etiopatogenic există un deficit absolut/ relativ de insulină asociat cu hipersecreţia de hormoni contrareglatori.

49. 1.Complicaţii acute (VI)1b. Cetoacidoza (II) Fiziopatologic, principalele tulburări în cetoacidoză (CAD) sunt reprezentate de hiperglicemie şi acidoză metabolică. Hiperglicemia este consecinţa deficitului relativ sau total de insulină şi a hipersecreţiei hormonilor de contrareglare. Aceasta conduce la diureză osmotică cu deshidratare, pierderi hidroelectrolitice şi la hiperosmolaritate. Acidoza metabolică este rezultatul sumării mai multor factori: • activarea cetogenezei la nivel celular, predominent hepatic, prin deficitul de insulină şi hipersecreţie de glucagon, • acidoza lactică, o consecinţă a hipoperfuziei tisulare, • scăderea eliminărilor renale de acizi organici ca urmare a alterării filtrării glomerulare. Acidoza metabolică poate fi compensată parţial prin hiperventilaţie cu hipocapnee secundară.

50. 1.Complicaţii acute (VII)1b. Cetoacidoza (III) Tabloul clinic relevă: • astenie, poliurie,polidipsie, • anorexie, greţuri, vărsături, dureri abdominale, • polipnee, respiraţie Kussmaul, halenă acetonemică, • tahicardie • hipotermie,diminuarea turgorului până la deshidratare, • hiporeflexie (corelată cu hipopotasemia), • alterarea stării de conştienţă (în grade variabile).