Farmakologie bolesti (2011)

1. Farmakologie bolesti(2011) Ing. Zuzana Havlínová

2. Bolest • nepříjemný smyslový vjem provázený negativní emoční a psychickou složkou • zprostředkována aferentním nervovým systémem a mozkovou kůrou • souvisí se skutečným nebo potencionálním poškozením tkáně • způsobena – fyzikálně nebo chemicky • vnímání značně individuální • pohlaví • věk • denní doba • předchozí zkušenost, strach • onemocnění

3. Dráha bolesti • dráha bolesti je 3 neuronová aferentní • 1 neuron vede bolest z nociceptorů do zadních rohů míšních (nociceptor = volné nervové zakončení →podráždění nociceptorů vede k uvolnění chemických mediátorů, neurotransmiterů a stresových hormonů (bradykinin, leukotrieny, substance P, prostaglandin, serotonin…) • 2 neuron- Spinothalamický (vede z míchy do thalamu) • 3 neuron- Thalamokortikální (vede z thalamu do mozkové kůry) • tam dochází k vyhodnocování a charakterizaci bolesti

4. Diagnostika bolesti • hodnocení bolestivého stavu dle • doby trvání • charakteru bolesti a jejího časového průběhu • intenzity • anamnézy • faktorů ovlivňujících její průběh

5. Diagnostika bolesti • standardem hodnocení intenzity bolesti je vizuálně analogová škála (VAS 0-10) • slabá – vliv na org. nepatrný, při odpoutání pozornosti na ni lze zapomenout • střední – patrný vliv na org., ruší spánek i běžnou činnost • silná – snášena jako krajní nepříjemnost, změna TK, pocení • nesnesitelná – křik, pláč bez ohledu na okolí, může přejít až v šok není-li tlumena může nastat i smrt

6. Hodnocení bolesti • dle trvání • akutní • vzniká při úrazu, operačních výkonech, chorobě • většinou ostrá, pálivá, bodavá • trvá sekundy až týdny max. do 3-6 m • velká zátěž pro org. • dochází k vyplavení katecholaminů, stresových hormonů.. • katabolismu • tachykardie, tachypnoe, mydriáza, pocení… • chronická • stálá bolest která přetrvává i po odstranění příčiny • ˃ 3 - 6 m • celková frustrace, deprese, nespavost → zhoršení kvality života • léčba – farmakoterapie – rehabilitace – psychoterapeutické metody

8. Hodnocení bolesti • dle původu • nociceptivní – podrážděním nociceptorů –b. které se nacházejí ve všech částech NS • neuroptaická – bolest která vzniká v průběhu vedení bolesti • psychogenní– nesouvisí se zjevným morfologickým poškozením – porucha zpracování nebolestivých informací – převažuje u ní psychická komponenta – vzniká na základě různých podmětů (stres, psych. poruchy…) – obtížně léčitelná hlavní roli hraje psychoterapie – farmakologická léčba - antidepresiva, ev.placebo

9. Nociceptivní bolest • normální funkce nervového systému • vzniká v důsledkuaktivacenociceptorůpřiměřenýmipodněty • zmizípoodstraněníbolestivéhopodnětu • stimulace nociceptorů – chemicky – ionty draslíku – mechanicky – edém (např. při zánětu) – senzitizace – vliv prostaglandinu E2 ↓ práh aktivace Typ bolesti původ charakteristika léčba somatická nadměrná stimulace periferních receptorů snadno lokalizovaná mírná až střední intenzita analgetika-antipyretika, NSAID viscerální receptory vnitřních orgánů špatně lokalizovaná středně intenzivní až nesnesitelné analgetika-anodyna

10. Neuropatická bolest • vzniká bez zjevného bolestivého podmětu • je důsledkem strukturální nebo funkční adaptace nervového systému na prodělané poškození (jakýkoliv mechanismus, RS, herpes, syndrom karpálního tunelu…) • lokalizováno periferně i centrálně • není symptomem jde o patologický stav • typicky se vyskytuje v noci a v klidu • neomezenědlouho, postupemčasu se stupňuje • intenzivní až nesnesitelná bolest • léčba farmakologická + nefarmakologická • analgetika – nesteroidní antirevmatika • antidepresiva –tricyklická • Antikovulziva – carbamazepin, benzodiazepiny • lokální anestetika, myorelaxancia, kortikosteroidy…

11. Fantomová bolest bolest vztažená k odstraněné části lidského těla nejčastěji se jedná o bolest končetin někdy i o bolest amputovaného jazyka, prsu, nosu… není znám patofyziologický mechanismus vzniku bolesti po určité době může sama zcela ustoupit Léčeba řada léčebných postupů – přednost neinvazivní. postupy antidepresiva I. generace (nejefektivnější), II a III. generace v případě KI I genereace antikonvulziva – carbamazepin, clonazepam analgetika (dle žebříčku WHO) lokální anestetika, kalcitonin…. (nejde o léky první volby) lokálně aplikovaná farmaka (masti, oleje…) titrace dávky – začínáme od nižší dávky přednost monoterapie

12. Léčba bolesti • cílem léčby • úleva od bolesti • zlepšení kvality života nemocného • Nefarmakologická • fyzikální léčba – ultrazvuk, aplikace tepla a chladu, rehabilitace • akupunktura • psychologická péče • chirurgické řešení • Farmakologická • Analgetika - tlumí bolest • opioidní (anodyna) • neopioidní (nesteroidní protizánětlivé látky) • adjuvantní léčba (koanalgetika, tricyklická antidepresiva (TCA))

13. Obecné zásady farmakoterapie bolesti • volba a vedení analgetické léčby na základě: • intenzity a charakteru bolesti • konkrétního klinického stavu • menší vliv - biologický původ bolesti (nádorová vs. nenádorová) • intenzivní akutní bolesti (u IM, kolik)- parenterální podání analgetik (jinak se upřednostňuje neinvazivní podání – p.o., transdermální, rektální ...) • od počátku nutné monitorování účinnosti léčby a NÚ • prospěšnost analgetické léčby by měla zřetelně převyšovat její vedlejší projevy • kombinace neopioidních a opioidních analgetik má synergický účinek (i kombinace adjuvantníchléčiv s analgetikyči paracetamolem s NSAID). • zásadně se nekombinují jednotlivá NSAID (zvýšení riziko NÚ)!!! tzv. stropový efekt • řídíme se podle třístupňové strategie doporučené WHO dávka vede  NÚ, nikoliv k analgetického účinku

14. NSAID nejsou KI ibuprofen 200 mg diklofenak 25 mg ASA 650 – 1000 mg NSAID jsou KI paracetamol 650 – 1000 mg tramadol 75 – 100 mg Algoritmus léčby tzv. běžných krátkodobých bolestí1. stupeň – při mírné (až střední) bolesti (VAS 1-3)

15. NSAID nejsou KI ibuprofen 400 – 800mg diklofenak 50 – 100 mg jiné klasické NSAID nimesulid 100 mg vhodná analgetická kombinace metamizol 500 – 1000 mg NSAID jsou KI paracetamol 650 – 1000 mg + kodein 60 mg paracetamol 650 mg + tramadol 75 mg vhodná GIT šetrná analgetická kombinace metamizol 500 – 1000mg Algoritmus léčby tzv. běžných krátkodobých bolestí2. stupeň – při střední až silné bolesti (VAS 4-7)

16. Algoritmus léčby tzv. běžných krátkodobých bolestí3. stupeň – při velmi silné bolesti (VAS 8-10) • silný opioid ( případně + paracetamol nebo NSAID) • injekčně : morfin, pethidin • per os : oxykodon 10 – 20 mg : morfin 10 – 30 mg (i více)

17. Farmakologická léčba bolesti • opioidní analgetika (receptory v CNS i periferiích) (přednost mají m agonisté s pozvolným uvolňováním) • opium • opioidy • opiáty • endogenní opioidy • neopioidní analgetika • adjuvantní léčba (TCA, lokální anestetika…)

18. Analgetika narkotického typu – opioidy (anodyna) • přírodní→ opium (šťáva z makovic Papaver somniverum) • morfin • kodein • (thebain) • (papaverin) • syntetické • morfinová analoga • heroin (diamorfin, léčba kašle), nalorfin, naloxon, naltrexon • syntetické deriváty (struktura odlišná od morfinu) • pethidin, fentynyl (přibližně 80x silnější než morfin) • methadon, dextropropoxyfen • pentazocin, cyklazocin • buprenorfin, etorfin nemají analgetický účinek

19. Účinky zprostředkované hlavními typy opioidních receptorů m d k • s - receptory se již k opioidním receptorům neřadí

20. Atypické opioidy – tramadol (opioidní + neopioidní účinek) nízká afinita k m-receptorům + neopiodní mechanismy = blokáda zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu do nervových zakončení

21. Farmakokinetické vlastnosti - opioidy • Biologická dostupnost • vyznamný efekt prvního průchodu játry • (BAV)p.o. = 10 -50 % - morfin • (BAV)p.o. <<< (BAV)parenter. - buprenorfin • (BAV)p.o. ~ (BAV)parenter. - methadon, oxykodon • Distribuce • rychlá distribuce do tkání (parenchymatózní tkáň, svaly) • přestup přes HEB - • snadný a rychlý - fentanyl, sufentanil, heroin (vysoce lipofilní, redistribuují i do tukové tkáně  nová fáze útlumu CNS) • omezeně - morfin • přestup přes placentární bariéru ( abstinenční příznaky u novorozence !!!, podání matce během porodu  útlum dýchání u novorozence) • přestup do mléka: morfin - omezeně

22. Farmakokinetické vlastnosti - opioidy • Metabolismus • intenzivní biotransformace v játrech na polární metabolity  exkrece primárně močí • aktivní metabolity • morfin  morfin-3-glukuronid + morfin-6-glukuronid • kodein  morfin • heroin  morfin • pethidin norpethidin(dlouhý t1/2) • tramadol O-demethyltramadol vliv na analgetické, ale i nežádoucí účinky

23. Účinky opioidních analgetikúčinky na CNS • Analgetický účinek • útlum vnímání bolesti (těžká, stálá vs. ostrá, přerušovaná, krutá) • emoční zklidnění, odstranění napětí a strachu • při opakovaném podávání: pocit blaženosti, dobré nálady, euforie (m), dysforie (k), halucinace (d) • sedace  ospalost, obluzení  hypnotické působení  narkotické působení • Útlum dechového centra (m, d) • ↓ citlivost pneumotaktického a dechového centra na tenzi CO2 • při předávkování – smrt = paralýzou dechového centra (s edémem mozku a plic) • terapeutické využití: dušnost u plicního edému a asthma cardiale • Nauzea a zvracení • stimulace chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema mozkového kmene

24. Účinky opioidních analgetikúčinky na CNS • Antitusický účinek • útlum centra pro kašel v terapeutických dávkách (kodein již v subanalgetických dávkách) • Mioza • stimulace parasympatické části jádra nervusoculamotorius • při komatu a resp. Depresi – midriáza

25. Účinky opioidních analgetikperiferní účinky • Trávící ústrojí a urogenitální systém •  tonus hladké svaloviny, motilitu,  tonus svěračů → zácpa, retence moči (při intoxikaci morfiem nutná katetrizace) • spasmogenní účinky – nevhodný při žlučové a renální kolice • tonus dělohy a děložní motility → prodloužení porodu • Bronchy • tlumí pohyb řasinkových epitelů (vykašlávání) → bronchopneumonie • bronchokonstrikce (vyplavení histaminu) → astmatici • Kardiovaskulární systém • při vyšších dávkách – vazodilatace (selhávání), ortostatická hypotenze – fentanylminimálně • respirační deprese a retence CO2 → dilatace mozkových cév,  tlaku cerebrospinální tekutiny a nitrolebního tlaku

26. Terapeutické užitíopioidních analgetik • Analgesie: nutné znát původ bolesti!!! Možno využít i pro navození spánku u těžké bolesti • Léčba akutního plicního edému: při levostranném srdečním selhávání: i.v. morfin odstraňuje dyspneu a pocit tísně ( možná díky vasodilatačním účinkům???) • Léčba průjmů: snížení motility a zvýšení tonu hladkého svalu • Antitusický účinek: kodein či dextrmethofran

27. Opioidy - kontraindikace • útlum dechového centra • hypotenze • děti do 1 roku • koliky • zvýšený intrakraniální tlak • poškození exkreční funkce ledvin • retence moči

28. NÚ opioidních analgetik • celkový útlum • ospalost • nauzea, zvracení • úporná zácpa • retence moči • vyplavení histaminu (bronchokonstrikce, hypotense, svědění, pokles minut. objemu) – zhoršení respirace u nemocných s emfyzémem či corpulmonale –pozor u nemocných s astmatem nebo jaterním selháváním • zvýšení nitroočního tlaku (závažné zejména při úrazech hlavy, prohloubení mozkové a míšní ischémie) • útlum dechového centra (závažné u předávkování) • tolerance • závislost

29. Předávkování opioidy • mioza • nevolnost • zpomalené reflexy • zčervenání, pocit tepla v obličeji • ospalost • hučení v uších • apatie • povrchové dýchání • studená cyanotická kůže • hluboký spánek → prohlubuje se → kóma triáda = mióza, útlum dýchání, kóma

30. Předávkování opioidy - terapie antagonisté opioidních receptorů • naloxon, naltrexon • indikace • akutní intoxikace opioidy • útlum dýchání navozený opioidy ( dávky u parciálních antagonistů a smíšených agonistů a antagonistů) • ukončení neuroleptanalgezie • odtsranění dechové deprese a obnova vigility u novorezenců při podání opioidů matce před porodem POZOR : u pacientů závislých na opioidech může jejich podání vyvolat akutní abstinenční syndrom • udržení ventilace • udržení krevního oběhu

31. Závislost na opioidech • psychická a fyzická závislost – metadon, klonidin • tolerance (nauzeu, respirační depresi, analgezii, euforii, sedativní a dysforické účinky) • odnětí opioidů → abstinenční příznaky (vegetativní, motorické a psychické odpovědi) • příznaky podobné chřipce (slzení, zvýšená sekrece z nosu, bolest svalů, husí kůže) • deprese, nervozita • neklidný přerušovaný spánek • úzkost • celková slabost • rozšířené zornice • u člověka závislého na opioidech vyvolává AS i po podání antagonistů, parciálních agonistů i smíšených agonistů a antagonistů opioidních receptorů

32. Morfin, Hydromorfon • Morfin • metabolisován v játrech→ morfin-3-glukuronid + morfin-6-glukuronid • nástup účinku do 10 -15 min po podání, doba účinku 4-6 hod • rozvoj tolerance • po p.o. podání je BAV je max. 50 % • M6G je silnější než morfin (snadno proniká HEB) • Hydromorfon • velmi silný µ agonista, léčba středně silné a silné bolesti • semisintetický derivát morfinu • přibližně 5x silnější než morfin • metabolisován v játrech→ neaktivní metabolit hyfromorfon-3-glukuronid metabolit je vylučován močí • ↑ dávky nevedou k rozvoji tolerance • po p.o. podání je BAV ~ 50 %

33. Naloxon, Naltrexon • kompetitivní antagonista především na µ receptorech • antagonistický účinek m  k  d • Naloxon - podávání je i.v. (i.m.,s.c., po p.o. je BAV ~2% vysoký first-pass efektu) • působí rychle po podání cca do 2 min (po i.v. podání) • účinek trvá 2-4 hodiny • působí na NÚ (depresi dechové centra, miozu, křeče, koma, …) • používá se při akutním předávkování • Naltrexon lze i p.o • pomalejší nástup oproti naloxonu • delší doba trvání účinku někdy až 48 hodin • používá se při dlouhodobé léčbě závislosti (kombinace s klonidinem nebo buprenorfinem) • podání může vyvolat abstinenční příznaky

34. Tramadol • jedno z nejpoužívanějších analgetik v Evropě • slabé syntetické analgetikum • analgeticý efekt → agonista µ opioidních receptorů + blokátor zpětného vychytávání NA a serotoninu v neuronech CNS čímž výrazně potencuje analgetický účinek • pro léčbu středně silné a silné dlouhotrvající bolesti • nástup účinku do 30 minut a přetrvává až 6 hod • metabolit vylučován ledvinami

35. Farmakologická léčba bolesti • opioidní analgetika • neopioidní analgetika (hl. účinek blokace tvorby eikosainoidů- • analgetika – antipyretika • nesteroidní protizánětlivé látky • adjuvantní léčba (TCA blokace zpět. Příjmu NT) • lokalní anestetika (přerušení vedení vzruchu senz. nervi) prostaglandiny a deriváty odvozené od kys.arachidonové)

36. Mechanismus účinku NSAID • inhibice cyklooxygenázy (COX) → katalyzuje vznik zánětlivých mediátorůz kyseliny arachidonové – prostaglandinů (PGs) • COX – 1 (konstituční) • COX – 2 (indukovatelná)

37. COX-1 COX-2 trvalá syntéza indukovatelná syntéza žaludeční protekce agregace destiček vaskulární homeostáza bolest zánět horečka Protizánětlivý a analgetický účinek Poškození sliznice Antitrombotické působení kyselina arachidonová NSAID KOXIBY prostanoidy prostanoidy renální účinky ↑ retence Na+

38. Rozdělení NSAID(podle selektivity k COX a klinického účinku) • neselektivní inhibitory • vetšina NSAID (ovlivňují COX-1 i COX-2) • preferenční inhibitory ( selektivity k COX-2) • meloxicam, nimesulid, nabumeton, eodolak • 100x vyšší seketivita ke COX-2 • menší NÚ • selektivní (neovlivňuji COX-1) • celekoxib, valdekoxib, etorikoxib, parekoxib • 300 - 900x  selektivita ke COX-2

39. Účinky NSAID • účinek analgetický (periferním mechanismem, částečně CNS) • účinek antipyretický (horečky, ne normální teploty) • protizánětlivý účinek (akutní fáze zánětu) • antiagregační účinek

40. Vlastnosti NSAID • stropový efekt

41. NSAIDfarmakokinetické vlastnosti • biologická dostupnost • dobrá absorbce z GIT • enterohepatální oběh • distribuce • vysoká vazba na plazmatické bílkoviny (POZOR: warfarin, sulfonamidy, p.o. antidiabetika) • dobrý průnik do tkání a tělesných tekutin (synoviální tekutiny) • přestup přes HEB • přestup přes placentární bariéru

42. Nežádoucí účinky a toxicity NSAID • Trávicí ústrojí (50% ze všech NÚ) • syntéza PGE2 a PGI (prokrvení sliznic, tvorba hlenu a inhibuje sekreci HCl) • dyspepsie, gastroezofageálníreflux • eroze, mikro a makro krvácení, astroduodenální vředy • Zvýšená krvácivost (ASA!!!) • blokáda syntézy TXA2→ ireverzibilní inhibice agregace destiček (účinek trvá 7-10 dní) • Bronchokonstrikce, astmatický záchvat (ASA), alergie • zvýšená syntéza leukotrienů při blokádě cyklooxygenázové cesty • Ledviny • retence tekutin a Na+, učinku antihypertenziv • chronické podávání vede ke vzniku nefropatií

43. Nežádoucí účinky a toxicita NSAID • CNS • zmatenost, závratě, bolesti hlavy, halucinace (indometacin) • Krvetvorba • aplastická anemie (pyrazolony, indometacin) • neutropenie (indometacin) • trombocytopenie • Játra • zvýšené transminázy – ASA Reyův synd.

44. Nežádoucí účinky a toxicita NSAID • KOXIBY(celekoxib, parekoxib,etoricoxib) • riziko u pacientů s kardiovaskulárním a GIT onemocněním • relativního rizika kardiovaskulárních příhod (IM a cévních mozkových příhod) – studie APPROVE •  počet kardiovaskulárních trombotických příhod – studie VIGOR → stažen z trhu rofekoxib • PŘÍČINA: selektivní inhibice tvorby endoteliálního prostacyklinu s antiagregačním a vazodilatačními účinky bez snížení proagregačníhotromboxanu v krevních destičkách??? • neg. učinekna GIT stoupá s dávkou a při podání ASA

45. Prevence vzniku NSAID gastropatie • Rizikové populace • ženy, starší nemocní, kuřáci, alkoholici, současné podání více NSAID nebo se steroidy, SSRI... • Přijmutí preventivních opatření u rizikových osob • jiná aplikační cesta (supp.), změn LP, preferenční a selektivní inhibitory COX-2, současná aplikace omeprazolu nebo H2-blokátorů (event. analogů prostaglandinů - misoprostol)

46. Rozdělení NSAID (z chemického hlediska) • salicyláty (ASA, salicylát sodný) • skupina kyseliny octové (indometacin, diklofenak, sulindak) • skupina kyseliny propionové (ibuprofen, ketoprofen, naproxen) • fenamáty (kys. mefenamová, kys. tolfenamová) • oxikamy (piroxikam, tenoxikam, meloxikam) • pyrazolony (kebuzon, klofezol, propyfenazon) • skupina p-aminofenolu • ostatní (celekoxib, nimesulid, nabumton)

47. neselektivní inhibitor COX výjimečnost: ireverzibilní blokáda COX-1 účinek antiagregační⇨ 60-100 mg/den – Anopyrin Irevezibilní inhibice vzniku TXA2 v destičkách + zachovalá tvorba vazodilatačněpusobící PGI2 analgetický⇨ 0,5 g po 4-6 hod. antipyretický(není vhodný u dětí a mladistvých do 16 let – Reyův syn. a těhotných žen) antiflogistický, antirevmatický⇨ 3,6-4 g/den antiuratický v nízkých dávkách snižuje eliminaci kyseliny močové KI: analgetikum u akutní dny vyšší dávky po delší dobu – salicylismus (závratě, hučení a pískání v uších) Kyselina acetylsalicylová(ASA)

48. ASA – nežádoucí účinky • GIT:epigastritis, nausea, zvracení, okultní krvácení. • Aspirin je kyselina - v žaludku se rychle vstřebává do mukosních buněk - ionizace a zde potom zachycen - možnost přímého poškození buněk - užívat s velkým objemem tekutin. • Krev: ireversibilní acetylace destičkové COX --- pokles destičk. TXA2, inhibice agregace a prodloužení krvácivosti »»» aspirin neužívat aspoň 1 týden před operací. • Respirace: toxické dávky -- respirační deprese a kombinace nekompenzované respirační a metabolické acidosy. • Aspirinove astma: astmatici • Metabolické procesy: vysoké dávky - rozpojení oxidativní fosforylace. Možnost pyretické reakce (energie místo na tvorbu ATP jako teplo). • Hypersensitivita: cca 15% - hypersensitivní reakce (kopřivka, bronchokonstrikce, angioneurotický edém. Anafylaktický šok vzácně. • Reyův syndrom: akutní onemocnění char. nezánětlivou encefalopatíí s rozvojem edému mozku a tukovou degenarací jater. Často letální. (hlavně u dětí do 12 let – nahrazení paracetamol, ibuprofen)

49. ASA - toxicita Salicylismus: Mírná forma: - nausea, zvracení, hyperventilace, bolest hlavy, závratě, tinnitus - léčba symptomatická, možnost zvýšit pH moče - eliminace. Těžká intoxikace: neklid, delirium, halucinace, křeče, koma, respirační a metabolická acidosa, smrt z respiračního selhání. Léčba - i.v. tekutiny, dialysa, korekce acidobasické a elektrolytové rovnováhy, zvýšení pH moče. Léčba – tekutiny, dialysa,korekce acidobazické rovnováhy, zvýšení pH moče Diflunisal nepůsobí salicylismus.

50. Ibuprofen • neselektivní reverzibilní inhibitor COX • anti-inflamatorní, analgetické a antipyretiké účinky • silnější než ASA • dobrá BAV i po p.o. • doba účinku 4 – 8 hod • metabolizován játry, vylučován ledvinami • NÚ: hypersenzitivita, GIT (méně než aspirin), tinitus… • ne Reyův syndrom • při předávkování je léčba symptomatická obdobně jako u ASA