INTOXICACION POR ANTICOAGULANTES

1. INTOXICACION POR ANTICOAGULANTES PATRICIO SILVA OYANADEL JEAN CARLOS MARTINEZ Toxicología Clínica Pontificia Universidad Católica de Chile

2. Clasificación Anticoagulantes HNF Heparinas HBPM Uso terapéutico (Warfarina, Acenocumarol) 5-OH-Cumarinicos ACO`s ANTICOAGULANTES (Anisindiona, Fenindiona) 1,3-Indandionas Warfarina Coumatetrail Cumaclor Hidroxicumarínicos (1º generación) Rodenticidas (Veneno) Brodifacoum Difacinona Clorofacinona Difenacoum Superwarfarínicos (2º generación)

3. EFECTOS TÓXICOS DE ANTICOAGULANTES HEMORRAGIAS Trombocitopenia (Heparinas) Osteoporosis (riesgo de fracturas) Necrosis cutáneas Leucopenia Agranulocitosis Miocarditis Hipoplasia nasal Retraso mental

4. RODENTICIDAS ANTICOAGULANTESCUADRO CLINICO DE INTOXICACION Hipotensión Petequias Palidez Hematemesis Melena Hematuria Hemorragia intracraneal Epistaxis Hemorragia gingival Hematomas periarticulares Parálisis Shock hemorrágico Muerte

5. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES Los productos de “segunda generación” (superwarfarínicos) producen un efecto anticoagulante profundo y prolongado (semanas a meses después de una simple ingestión)

6. RODENTICIDAS ANTICOAGULANTESTOXICOCINETICA • Absorción rápida luego de ingesta oral . • Distribución : se distribuye rápidamente en los tejidos con un volumen de distribución 0.12 -0.9 l/kg • Metabolismo : hidroxilación microsomal hepática y conjugación a metabolitos inactivos . • Eliminación : orina y heces.

7. RODENTICIDAS ANTICOAGULANTESMECANISMO DE ACCION Depresión de la síntesis hepática de sustancias esenciales para la coagulación de la sangre • Protrombina (factor II) • Los factores II, VII, IX y X Aumento de la permeabilidad capilar

8. DIAGNOSTICO DE INTOXICACION POR RODENTICIDAS • Fuentes de exposición. • Cuadro clínico • Pruebas de laboratorio

9. PRUEBAS DE LABORATORIO • Tiempo de Protrombina (TP) • Índice Internacional Normalizado (INR) • Determinación del anticoagulante por cromatografía en capa fina.

11. PROTOCOLO FRENTE A UN INTOXICADO POR RODENTICIDAS • Prevención de absorción : lavado gástrico con carbón activado e inducir emesis. • Tratamiento : si la dosis ha sido masiva , medir tiempo de protrombina a partir de las 24 a 48 hr post - ingestión . Si la protrombina esta alterada ver antídoto y controlar.

12. RODENTICIDAS : TERAPIA • Vitamina K1 ( fitomenadiona ) Dosis oral Adultos y niños mayores de 12 años : 15 a 25 mg. Niños menores de 12 años : 5-10 mg Dosis IM Adultos y niños mayores de 12 años : 5-10 mg Niños menores de 12 años : 1-5 mg • Si hay hemorragia grave , realizar transfusiones de sangre completa ó plasma fresco. • Determinación periódica de TP e INR

13. CASO CLINICO 1 : COAGULOPATIA INDUCIDA POR RODENTICIDAS EN PACIENTE PEDIATRICO • Paciente pediátrico de 24 meses que presenta múltiples hematomas, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcialmente activado prolongados, y reducción marcada de factores de coagulación dependientes de Vitamina K. Los niños con ingestiones accidentales usualmente no presentan síntomas; las complicaciones hemorrágicas son más marcadas luego de largas y repetidas exposiciones al tóxico. • Tratamiento: la coagulopatía se trato con altas dosis de vitamina K1 parenteral y oral. Se administro plasma fresco congelado como medida precautoria en dos ocasiones. Vitamina K oral fue continuada por 9 meses usando el tiempo de protrombina como guía para la terapia. • Diez días después de la primera hospitalización se identifica a la madre como fuente de administración del veneno, determinándose envenenamiento intencional por rodenticidas. Reed, Walter “ Rodenticide-Induced Coagulopathy in a Young Child : A case of Munchausen Syndrome by Proxy “ Govt Reports Announcements & Amp ; Issue 14 , 1993.

14. CASO CLINICO 2 : INTOXICACION POR RODENTICIDAS EN EMBARAZADA • Han sido reportados varios casos de intoxicación en humanos, pero ninguno en embarazadas. • Mujer de 25 años, con 22 semanas de gestación, se presenta a urgencias con cuadro de diatesis hemorrágica, atribuido a ingestion de rodenticida que contenía en su formulación brodifacum varios días antes. • Se realiza una agresiva terapia con vitamina K1 , la cual controlo la coagulopatía materna . Por sonografia, no se observo hemorragia fetal. • Se realiza seguimiento de la paciente durante el tiempo que queda de embarazo y el niño es monitoreado hasta 1 año después de nacer. • Conclusión: en esta paciente, la ingestión de brodifacum durante el embarazo causo hemorragias en la madre, pero no se observo hemorragia fetal o cuadro teratogénico en el niño. Zurawski Jill M.D., Kelly Elizabeth M.D. “Pregnancy outcome after maternal poisoning with brodifacum, a long acting warfarin-like rodenticide “Department of Obstetrics and Gynecology Cincinnati, USA April 1999.

15. CASO CLINICO 3 : SUICIDIO • Hombre de 25 años, con diagnostico de intento de suicidio por consumo de 4 cajas de d-CON Mouse Prufe II ( brodifacum ) . Cada caja contiene 42 gr. de pellet que corresponde a 0.005 % de brodifacum. • Paciente presenta melena, hematuria grave, epistaxis, anemia y coagulopatía severa. Radiografía muestra hemorragia pleural, pericardial y mediastinal. • Tratamiento con Vitamina K1 y plasma fresco congelado, mas Vitamina K1 oral. • Paciente tuvo coagulopatía recurrente, necesito múltiples transfusiones de sangre y se prolonga tratamiento con Vitamina K 1.

16. CASO CLINICO 3 : SUICIDIO • Quince semanas después de salir del hospital presenta un nuevo cuadro de intoxicación por el mismo agente tóxico. El estado neurológico fue inicialmente normal, pero en urgencia, de un momento a otro entra en estado de coma luego de la emesis inducida con jarabe de ipecacuana. • La tomografía computarizada de cerebro revela hemorragia sub - aracnoidea con muerte cerebral en menos de 24 horas. • Brodifacum posee una potencia tóxica 200 veces más que la warfarina y un tiempo de vida media 60 veces mas alto. Kruse James, Carlson Richard “Fatal rodenticide poisoning with brodifacum”, Division of Critical Care Medicine, Detroit, Michigan, USA, July 1992.

17. CASO CLINICO 4 • Varón 12 años ingiere Sintrom (acenocumarol). • Su abuela le da el sintrom para una gripe (4 comp.) de 4 mg a intervalos de 8 h, según ella era un antifebril. • Padre de víctima se da cuenta del error. • Exploración física: Normal • Peso: 45 Kg • Exploraciones complementarias: • Hematimetría Normal

18. CASO CLINICO 4 • Pruebas de coagulación se describen en la sgte tabla: • Evolución: • Tto. con Vit. K IV y oral. • Reposo. • Epistaxis que se controla con taponamiento http://db.doyma.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.fulltext?pident=13070193

19. CASO CLINICO 5 • Paciente 22 años ingresa a Hosp. Naval de V. del Mar, el 31/01/98 por dolor lumbar izquierdo, hematuria, gingivorragia y epistaxis. • Antecedentes: 1 año dolor lumbar izq. Hematurias de desaparición espontánea. Herida por arma blanca. • Examen de ingreso se le veía en condiciones regulares, con fascies de dolor, sin petequias ni equímosis.

20. CASO CLINICO 5 • Exámenes de laboratorio: Hemograma: Normal Orina con hematuria (40 – 50 eritrocitos/campo) Protrombina: 37%, 42% TTPA: 56 s , 51 s • 3 días después del ingreso: • Protrombina: 8% (oscilando entre 5 – 11% por más de 1 mes.) • SGOT normal, SGPT 29 U/I (2-23), GGTP 86U/I (4-28), FA 86 U/I (18-48)

21. CASO CLINICO 5 • Ecotomografía renal: Calculo renal derecho, diminuto y dudoso en el izquierdo. • Factores de coagulación: II: 16%, VII: 3%, IX: 3%, X: 17% • Muy bajos, por lo que se le dosificaron vía plasma fresco congelado, pero el paciente seguía manteniendo niveles de protrombina muy bajos (5-11%). • Al reinterrogar al paciente relató haber usado Rodillon (Difethialone) desde 12/97 hasta 01/98 y lo esparció en el techo sin protección, aplicando 3 cajas.

22. CASO CLINICO 5 • Sabiendo la causa, se le administra Vit. K1 que es el antídoto para el raticida y cuya dosis debió ser alta (150 – 200 mg/d). Además, por el riesgo que significa usar dosis altas IV, se encarga Vit. K oral, manteniendo al paciente con transfusiones, requiriendo 17 unidades. • Evolución complicada, presentó un absceso, el cual al ser drenado se confirmó que era un hematoma. Una vez que se adm. Vit. K oral se normalizaron los TP y TTPA a los 8 días de tratamiento. Rev. Méd. Chile v. 128 nº 6 Santiago Junio 2000

23. Conclusiones • Las intoxicaciones por acción de los rodenticidas presenta una mayor severidad que las que cursan por anticoagulantes orales, debido a que los primeros presentan un t1/2 considerablemente mayor (meses). • Todas las intoxicaciones por anticoagulantes independiente de su origen se tratan con vitamina K1, ya sea en forma oral o parenteral. • Al sufrir una intoxicación por rodenticidas, volver a las condiciones normales de coagulación pueden tardar varios meses, dependiendo del tipo de rodenticidas (superwarfarínicos). • Dado que los factores de coagulación se forman en el hígado, para estabilizar a un paciente siempre es necesario la administración de plasma fresco, el cual contiene a dichos factores.