Diagnóstico e tratamento da Deficiência de Alfa -1 antitripsina no Brasil

1. Diagnóstico e tratamento da Deficiência de Alfa -1 antitripsina no Brasil Oliver Nascimento Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia Unifesp / LESF

2. A deficiência de -1 antititripsina • Redução do nível plasmático da -1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores • Doença genética autossômica codominante • Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi) no cromossomo 14 • Mais de 100 alelos já foram identificados Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36 DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

3. Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

4. Prevalência • Não se sabe a real prevalência no Brasil • Outros países: • Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321 Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25 • EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentos Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966 O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010 • Entre os portadores de DPOC: • PI*ZZ entre 1 e 4,5% • PI*MZ até 17,8%

5. A Deficiência de -1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA • Estudo em St. Louis (EUA) • 20.000 amostras em banco de sangue • Encontrados 7 indivíduos com fenótipo PI*ZZ • Extrapolando para a população local: 700 doentes PI*ZZ indivíduos • Foi encontrado apenas 28 (4%) com diagnóstico médico Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961

6. Tempo para o diagnóstico da Deficiência de -1 Antitripsina Pouco reconhecimento dos sintomas 1994: 7,2 anos 2003: 5,6 anos Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

7. Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

8. Deficiência de -1 Antitripsina e sobrevida Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336

9. Deficiência de -1 AntitripsinaDiagnóstico

10. Importância do diagnóstico precoce • Evitar exposições a agentes agressores (tabagismo, ocupacional) • Monitoramento da função pulmonar • Tratamento precoce • Reduz exacerbações • Melhora qualidade de vida • Aumentar sobrevida • Orientação genética

11. Suspeita clínica para deficiência de A1AT • Enfisema em jovens • Enfisema com maior distribuição em lobos inferiores • Presença de deficiência de A1AT em familiares • Doença hepática de causa desconhecida • Bronquiectasias sem etiologia evidente • Obstrução irreversível de vias aéreas • Paniculite necrotizante • Vasculite com Antiproteinase-3 positivo (C-ANCA) ATS/ERS Statement for the diagnosis and management of individuals with alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818–900

12. Candidatos para realização de dosagem de alfa-1 antitripsina • Todos os pacientes com DPOC • Adultos com bronquiectasias • Familiares de indivíduos com deficiência de alfa-1 antitripsina conhecida • Pacientes com asma parcialmente reversível ao broncodilatador • Dispnéia e tosse crônica em vários membros da mesma família • Doença hepática de causa desconhecida • Redução do pico de proteína alfa-1 no proteinograma Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

13. Indicações para realização de fenótipo e genótipo • Fenótipo • Pacientes com níveis de alfa-1 antitripsina abaixo do normal • Familiares de pacientes com deficiência de alfa-1 antitripsina • Cônjuges de indivíduos portadores de 1 ou 2 alelos Z, antes de terem filhos • Genótipo • Discrepância entre a presença de baixos níveis de alfa-1 antitripsina e fenótipo teoricamente normal Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

14. Suspeita clínica ou indicação para realização de dosagem AAT Realizar dosagem AAT Normal Abaixo do valor da normalidade Sem deficiência de AAT (Provavelmente fenótipo MM) Fenótipo Valores de AAT < 35% e fenótipo Valores de AAT > 35% e fenótipo MS SS MZ SZ ZZ Outros Genótipo Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

15. Registro Internacional Alfa-1 Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

16. A.I.RPaíses participantes Dinamarca, Holanda, Brasil, Reino Unido, Alemanha, Argentina,Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça, Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos, África do Sul, Canadá. www.separ.es/air.brasil

18. Quem deve ser registrado • Portadores de deficiência de A1AT: • PiZZ • PiSZ • Outras variações raras

19. Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaTratamento

20. Manejo da Deficiência de -1 antitripsina • Diagnóstico precoce • Cessação tabagismo • Imunizações • Broncodilatadores • Reconhecimento de exacerbações • Tratamento substitutivo com reposição de -1 antitripsina

21. Posologia proposta para reposição de A1AT • 120 mg/kg a cada 14 dias • 180 mg/kg a cada 21 dias • 60 mg/kg a cada 7 dias* • 50 mg/kg a cada 7 dias Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

22. Efeito do tratamento substitutivo semanal Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062

23. Efeito do tratamento substitutivoInfecções respiratórias Antes tratamento Durante tratamento N° indivíduos N° infecções/ano Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485

24. Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

25. Efeito do tratamento substitutivoMortalidade Mortalidade Meses AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59

26. Reposição de alfa-1 antitripsina • Cumprir todos os critérios: • Baixa dosagem de alfa-1 antitripsina • Fenótipo PiZZ ou variantes raras • Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80% • Ter parado de fumar há mais de 6 meses • Descartar deficiência de IgA (dosagem de Ig) Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

27. Conclusões • A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética mais comum e mais estudada • É pouco diagnosticada e há atraso no diagnóstico • Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento): não fumar

28. Conclusões • A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a: • Maior mortalidade • Maior taxa de declínio da função pulmonar • O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina: • Reduz taxa de declínio do VEF1 • Reduz exacerbações • Reduz mortalidade