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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina Bioquímica II

Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina Bioquímica II. Interacções medicamentosas, exemplo baseado no álcool. Bruno Fernandes; Bruno Valentim; Bruno Cabrita; Carlos Pereira; Carlos Diogo Lopes; Carla Pires; Carolina Lopes; Carolina Soares. Autores.

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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina Bioquímica II

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  1. Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina Bioquímica II Interacções medicamentosas, exemplo baseado no álcool Bruno Fernandes; Bruno Valentim; Bruno Cabrita; Carlos Pereira; Carlos Diogo Lopes; Carla Pires; Carolina Lopes; Carolina Soares Autores

  2. OBJECTIVOS • Explicar de que forma ocorrem as interacções medicamentosas, com base nos mecanismos bioquímicos subjacentes ao metabolismo de xenobióticos; • Analisar o exemplo concreto do álcool na interferência terapêutica.

  3. O QUE SÃO XENOBIÓTICOS? • São compostos químicos que se podem encontrar num organismo, mas não são produzidos por ele; • Medicamentos são xenobióticos para o ser humano; • O organismo possui mecanismos de degradação de xenobióticos. Porém, alguns não podem ser degradados.

  4. COMO SE REMOVEM OS XENOBIÓTICOS?

  5. COMO OCORRE A NEUTRALIZAÇÃO?

  6. CYP450 são as principais enzimas envolvidas no metabolismo ENZIMAS DO CYP450

  7. NEUTRALIZAÇÃO: FASE I • Oxidação • Sistema Citocromo P450 monooxigenase; • Sistema Flavinamonooxigenase; • Álcool desidrogenase e aldeidodesidrogenase; • MAOs; • Co-oxidação por peroxidase; • Redução • NADPH-citocromo P450 redutase; • Citocromo P450 reduzido(ferroso); • Hidrólise • Esterases e amidases • Epoxidehidrolase

  8. NEUTRALIZAÇÃO: FASE II

  9. NEUTRALIZAÇÃO: FASE II

  10. INTERACÇÃO MEDICAMENTOSA • É uma situação em que uma substância afecta a actividade de um fármaco. • Os efeitos são aumentados ou diminuídos, ou produzem um novo efeito que nenhum deles produz por si só.

  11. PRINCIPAIS TIPOS DE INTERACÇÕES • Farmacocinéticas • Farmacodinâmicas Estudo da acção do organismo sobre um fármaco. Estudo da acção de um fármaco no organismo.

  12. INTERACÇÕES FARMACOCINÉTICAS • São aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou a extensão de processos como absorção, distribuição, metabolismo e excreção de outro fármaco.

  13. INTERACÇÕES ENZIMÁTICAS • O sistema do citocromo P450 pode ser afectadoporinduçãoouinibiçãoenzimatica.

  14. INDUÇÃO ENZIMÁTICA • O fármaco A leva o corpo a produzirmaiorquantidade de enzimaresponsávelpelometabolismo de um fármaco B. O queprovocaumadiminuiçãonaconcetração de B perdendoeficácia, enquantoque a de A não é alterada. FÁRMACO A ENZIMA B FÁRMACO B

  15. INIBIÇÃO DA EXPRESSÃO ENZIMÁTICA • O fármaco A alteraofuncionamentodaenzimaresponsávelpelometabolismo B peloque o aumentodaconcentração do fármaco B podeconduzir a uma overdose. OVERDOSE FÁRMACO A ENZIMA B FÁRMACO B

  16. INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs) Exemplos:

  17. INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs) • Um exemplosãoosinibidores de acetilcolinesterasesdonepezil e galantaminequesãousados no tratamentodadoença de Alzheimer e são ambos metabolizadospelas CYP 2D6 e 3A4 logo competem entre sipelo local activodestasenzimas.

  18. INIBIÇÃO COMPETITIVA (MAOs) • As MAOs (monoaminaoxidase) catalisam a oxidação de monoaminas (Catecolaminas, Triptaminas). • Exemplos • Fármacos inibidores das MAOs inibem o catabolismo das aminas da dieta. • O consumo de alimentos com Tiramina, presente por exemplo no queijo e no vinho tinto, juntamente com inibidores da MAOs pode induzir uma crise hipertensiva. • Cocaína

  19. INIBIÇÃO NÃO COMPETITIVA Exemplo: Cetoconozol(anti-fúngico) que forma uma complexo firme com a forma Fe3+ do ferro hémico da CYP3A4 causando inibição não competitiva reversível.

  20. INIBIÇÃO INCOMPETITIVA • Exemplo: Meloxican (AINE) diminui o Km e o Vm do metabolismo da Quinidina (antiarrítmico do coração) pela CYP3A4

  21. Substratos …

  22. Inibidores … …

  23. Indutores

  24. INTERACÇÕES FARMACODINÂMICAS • Ocorrem nos sítios de acção dos fármacos e envolvem os mecanismos pelos quais os efeitos desejados são processados. O efeito resulta da acção dos fármacos(desejado e o não desejado)no mesmo receptor ou enzima. • Nota: • Interacções Farmacodinâmicas podem acontecer com consumo de álcool pois este é um agonista dos receptores GABA.

  25. Exemplo do álcool

  26. ÁLCOOL • É uma pequena molécula hidro e lipossolúvel; • É um xenobiótico; • 0-5% do etanol ingerido entra nas células da mucosa da porção superior do tracto gastrointestinal • o restante entra na corrente sanguínea 90 – 98% Metabolizado no fígado 2-10% é excretado pelos rins e sistema respiratório

  27. ABSORÇÃO DE ÁLCOOL • Factores que influenciam a absorção de álcool: • Concentração de etanol ingerida; • Tipo de bebida; • Fluxo sanguíneo no local de absorção (quanto mais eficiente o fluxo: ); • Taxa de absorção; • Presença de comida no estômago – retarda a absorção de etanol. Absorção

  28. METABOLISMO DO ÁLCOOL

  29. EFEITOS GERAIS DO ÁLCOOL

  30. EFEITOS DOS DIFERENTES CONSUMOS DO ÁLCOOL

  31. Exemplo do Metanol a nível clínico

  32. Administra-se etanol intravenoso Doente ingere metanol Então Actua como inibidor competitivo Actividade da álcool-desidrogenase ao nível da degradação do metanol Formaldeido prejudicial para muitos tecidos [Formaldeido] acetaldeido Eliminado na urina

  33. INTERACÇÃO PARACETAMOL/ÁLCOOL O Paracetamol degradado pela CYP2E1 (e possivelmente CYP3A) resulta na formação de um produto tóxico que pode causar danos potencialmente destrutivos ao fígado.

  34. Takehomemessages: • Fase I : • oxidação; • redução; • hidrólise • Neutralização • excreção Os xenobióticos substâncias exógenas • CYP450; • MAOs; • UGT; • NAT; • FMO lipossolúvel • Fase II: • glucoronidação; • Sulfoconjugação; • conjugação com a glutationa hidrossolúvel farmacocinética Interacções medicamentosas farmacodinâmica • Competitiva; • Não competitiva; • Incompetitiva enzimas Inibição Eliminado metabolizado Álcool Se consumo crónico a CYP2E1 é induzida e os xenóbioticos são metabolizados mais rapidamente.

  35. BIBLIOGRAFIA • NELSON, David L.; COX, Michael M.. Lehninger: Principles of Biochemistry. Nova Iorque: W. H. Freeman and Company. Fifth Edition • Luellmann, Heinz; Mohr, Klaus; Hein, Luzt; Bieger, Detlef. Color Atlas of pharmacology. New York: Thieme, 3rd edition, 2005 • Katzung, Bertram G.; Masters, Susan B.; Trevor, Anthony J.. Basic And Clinical Pharmacology. MCGRAW-HILL EDUCATION – EUROPE, 2009 • Murray, Robert K.; Granner Daryl K.; Mayes, Peter A.; Victor W. Rodwell • Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: The McGraw-Hill Companies, 26 edition, 2003. • Kumar, Vinay; Fausto, Nelson; Mitchell, RichardAbbas, Abul K.. Robbins Basic Pathology. Elsevier Health Sciences, 2007  • Furnes B, Schlenk D. (2005)Extrahepatic metabolism of carbamate and organophosphate thioether compounds by the flavin-containing monooxygenase and cytochrome P450 systems, Drug Metabolism and Disposition. 33:214-8 • Liska, Ann J. (1998) The Detoxification Enzyme Systems. Alternative Medicine Review • Anzenbacher P., Anzenbacherová E. (2001) Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics. Cell Mol Life Sci., 58:737-47 • Wilkinson GR. (2005) Drug metabolism and variability among patients in drug response, The New England Journal of Medicine 352:2211-21 • Weinshilboum, Richard. (2003) Inheritance and Drug, The New England Journal of Medicine

  36. BIBLIOGRAFIA • Baxter, Karen. Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2010. London: Pharmaceutical Press • (2008) Alcohol-related drug interactions, Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter • Weathermon, Ron; Crabb, David W. (1999) Alcohol and Medication Interactions, Alcohol Research & Health Vol. 23, No. 1 • Ogu, Chris C.; Maxa, Jan L. (2000) Drug interactions due to cytochrome P450, BUMC Proceedings 13:421–423 • http://medicine.iupui.edu/clinpharm/DDIs/table.asp • http://pt.wikipedia.org/w/wiki.phtml?search=enterocito&sourceid=Mozilla-search&offset=0&offset=0 • http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamic • http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetic • http://en.wikipedia.org/wiki/Cytochrome_P450 • http://en.wikipedia.org/wiki/Efflux_%28microbiology%29 • http://en.wikipedia.org/wiki/Xenobiotic_metabolism#Phase_I_-_modification • http://en.wikipedia.org/wiki/Drug_metabolism#Oxidation • http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aulasbiotox.htm • http://www.slideshare.net/noelmd/xenobiotic-metabolism-2825134 • http://en.wikipedia.org/wiki/Glutathione#Function_in_animals

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