Les nouveaux antibiotiques anti-BGN

1. Les nouveaux antibiotiques anti-BGN Julie Traclet DESC de Réanimation médicale Juin 2009 - module infectieux

2. Introduction • Etat du problème : • Augmentation du nombre de résistances aux antibiotiques (SARM, entérocoques résistants à la vancomycine, pseudomonas multirésistants…), • Diminution du nombre de nouveaux antibiotiques développés -> une dizaine de molécules depuis 10 ans, • Diminution de la recherche des laboratoires pharmaceutiques dans ce domaine, • Bacilles Gram négatif (BGN) : • Développement de ß-lactamases dont ß-lactamases à spectre élargi, • Développement de carbapénémases. Song JH, Int J Antimicrob Agents, 2008. Kattan JN, Clin Microbiol Infect, 2008.

3. Les carbapénèmes • ß-lactamines de large spectre, grande stabilité vis-à-vis des ß-lactamases, action bactéricide, • Intérêt dans le traitement initial probabiliste des infections nosocomiales en réanimation, • Molécule la plus utilisée en France = imipénème, • Dernières molécules = ertapénème et doripénème, • Spectre : • Bactéries Gram positif sauf SARM et entérocoques, • Entérobactéries y compris BLSE, • Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter sauf pour l’ertapénème, • Bactéries anaérobies Gram positif et négatif. Wolff M, Réanimation, 2008.

4. Ertapénème (Invanz®) • Indications : • Infections compliquées intra-abdominales et gynécologiques, • Pneumopathies communautaires, • Infections compliquées de la peau et des tissus mous, • Pied diabétique, • Posologie : 1g/jour en IV en 1 seule injection, • Spectre : • Celui des carbapénèmes, • Mais « trous » à connaître : • Pseudomonas aeruginosa, • Acinetobacter. May T, Rev Med Interne, 2008.

5. Ertapénème 1 g/jr vs pipéracilline/tazobactam 3,375 g/6h, • Evaluation de l’efficacité, de la sécurité et de la tolérance de l’ertapénème, étude de non infériorité, • Effets indésirables : diarrhées, thrombophlébites, • ertapénème aussi efficace que pipéracilline/tazobactam, tolérance équivalente, • Mais : • patients peu graves (exclusion si APACHE II > 30, 6/393 APACHE II 20-29), • moins bonne réponse si Pseudomonas aeruginosa (73,1% vs 88,5%). Solomkin JS, Ann Surg, 2003.

6. Ertapénème 1 g/j vs pipéracilline/tazobactam 3,375 g/6h, • Objectif principal : guérison à 21 jours, • Etude de non infériorité : ertapénème aussi efficace que pipéracilline/tazobactam, avec une tolérance identique, • Efficacité identique sur BGN avec surtout Escherichia coli (Pseudomonas chez 15/359 patients, infections poly-microbiennes). Graham DR, Clin Infec Dis, 2002.

7. Ertapénème (Invanz®) • Intérêt potentiel : • Infections abdomino-pelviennes, • Infections de la peau et des tissus mous notamment pied diabétique • Mais uniquement des études de non infériorité dans des populations peu graves, • Pas d’intérêt : • Pneumopathies communautaires, • Infections nosocomiales notamment du fait de la résistance de Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter.

8. Doripénème (Doribax®) • Plus récent des carbapénèmes, approuvé par la FDA en 2007, AMM européenne en juillet 2008, • Indications : • Pneumopathies nosocomiales dont les PAVM, • Infections intra-abdominales compliquées, • Infections des voies urinaires compliquées dont les pyélonéphrites, • Posologie : 500 mg en perfusion lente de 4 heures, toutes les 8 heures, • Spectre : • Celui des carbapénèmes, • Intérêt particulier : entérobactéries BLSE, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae. Kattan JN, Clin Microbiol Infect, 2008. Song JH, Int J Antimicrobial Agents, 2008.

9. PAVM documentées, doripénème 500 mg/8h en IV sur 4h vs imipénème 500 mg/6h sur 30 min ou 1 g/8h sur 60 min, dosages adaptés à la fonction rénale ± vancomycine si SARM / amiklin si Pseudomonas aeruginosa, • Etude de non infériorité : doripénème aussi efficace que l’imipénème pour le traitement des PAVM, tolérance équivalente, • Mais • Patients modérément graves (APACHE II < 30, pas de choc septique, pas de SDRA, pas d’insuffisance rénale aiguë), • Etude en ouvert.

10. BGN : • 224 groupe doripénème / 236 groupe imipénème, • Pseudomonas aeruginosa : 30 / 26, • CMI Pseudomonas aeruginosa : • Doripénème < 8 mg/mL, • Imipénème > 8 mg/mL dans 13,2% des cas, • Meilleur taux de guérison clinique et microbiologique avec doripénème mais non significatif. Chastre J, Crit Care Med, 2008.

11. Doripénème 500 mg en 1 h/8h vs méropénème 1 g en 5 min/8h, • Objectif principal : réponse clinique 21 à 60 jours après le traitement, • Etude de non infériorité : doripénème équivalent au méropénème quant-à l’amélioration clinique et microbiologique et la tolérance, • Alternative au traitement des infections intra-abdominales compliquées, y compris sévères. Lucasti C, Clin Ther, 2008.

12. Doripénème (Doribax®) • Intérêt : • Activité aussi bonne que l’imipénème sur les gram +, • Activité aussi bonne que le méropénème sur les gram -, • CMI plus basse que les autres carbapénèmes sur la plupart des Pseudomonas aeruginosa, • AMM dans PAVM • Mais : • Utilisation large -> pression de sélection de souches résistantes. Livermore DM, Diag Microbiol Infect Dis, 2009.

13. Tigécycline (Tigacyl®) • Indications : • Infections compliquées de la peau et des tissus mous, • Infections intra-abdominales compliquées, • Spectre large : • Activité anti Gram + y compris sur SARM et VRE, • Activité anti Gram - y compris BLSE • Activité mauvaise sur Pseudomonas aeruginosa, • Bactériostatique, • Posologie : 100 mg en dose de charge puis 50 mg/12 h en 30 à 60 min IV, • Elimination essentiellement biliaire. Peterson LR, Int J Antimicrob Agents, 2008.

14. Peterson LR, Antimicrobial Agents, 2008.

15. Tigécycline (Tigacyl®) • Données disponibles surtout dans populations sans pathologie sous-jacente, • Pas d’étude chez patients avec bactériémie concomitante, • Pas d’étude chez les patients sévères : monothérapie utilisable ? • Adaptation si insuffisance hépatique +++, • Pas un traitement de 1ère intention, • À réserver si pas d’autre alternative.

16. Ceftobiprole • Céphalosporine de large spectre : • Activité anti Gram + : SARM, Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline et à la ceftriaxone, • Activité anti Gram - y compris BLSE et Pseudomonas aeruginosa, • Pas d’AMM en France, • Indications possibles : infections compliquées de la peau et des tissus mous y compris du pied diabétique sans ostéite, • Posologie : 500 mg/8h en IV sur 2h, • Excrétion urinaire. Song JH, Int J Antimicrob Agents, 2008.

17. Infections de la peau et des tissus mous compliquées, • Randomisation 2:1 -> ceftobiprole 500 mg/8h en IV sur 2h vs vancomycine 1 g/12h + ceftazidime 1 g/8h, • Objectif principal : guérison 7 à 14 jours après la fin du traitement, • Etude de non infériorité : ceftobiprole aussi efficace que vancomycine + ceftazidime, tolérance équivalente, • Mais : • Seule étude sur BGN, • Etude du laboratoire, • Pas d’information sur gravité. Noel GJ, Clin Infect Dis, 2008.

18. Conclusion • Peu de nouvelles molécules antibiotiques développées durant les 10 dernières années, • Intérêt du fait de l’émergence de bactéries résistantes : • BLSE, • Pseudomonas aeruginosa multi-résistants, • Nouvelles molécules anti-BGN : • Ertapénème : intérêt limité, • Doripénème : seule avec indication dans PAVM, • Tigécycline : alternative possible mais manque de données, • Ceftobiprole : AMM ?

19. Merci de votre attention