Malign Plevral Effüzyonlarda Sistemik Tedavinin Yeri

1. MalignPlevralEffüzyonlardaSistemik Tedavinin Yeri Prof Dr Meltem TOR Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD TTD 14.YILIK KONGRE 13.4.2011

2. Çıkar çatışması • Son üç yıl içinde: sunumumla ilgili olarakBir ticari kuruluşta çalışma,mal ortaklığıDanışmanlık,danışma kurulu üyeliği,uzman tanıklığımı olmadığını,Yazarlık,editörlük, moderatörlük,konuşma ücretleri almadığımı ve kongre toplantı sponsorluğu almadığımı beyan ederim.

3. Malignplevral tutulum Visceral plevraya tumorembolisi Parietal plevraya hematojen metastaz Visceraldenparietal plevraya tümör “seeding” Komşu organlardan direkt yayılım

4. Plevral sıvıda malign hücre varlığı hastalığın yayıldığını ve ilerlediğini, sağkalımın azaldığını ifade eder. • Tanı sonrası medyan sağkalım evreye ve altta yatan maligniteye bağlı olarak 3-12 aydır

5. Malignplevraleffüzyonlu(MPE) hastada primer lezyonun dağılımı Erkeklerde en sık plevral metastaz yapan akciğer kanseri , kadınlarda ise meme kanseridir. Akciğer ca ve meme ca’ya ikincil gelişen MPE’lara tüm olguların %50-65’ını oluşturur.

6. Primerca vs sağkalım • En kısa sağkalım: akciğer kanserli MPE • En iyi sağkalımover kanserli MPE • Akcca< Primeri belli olmayan MPE’lar< overca • Meme kanserli MPE’larda ise 5-6 ay, yeni çalışmalarda ise 15 ay sağkalım bildirilmektedir.

7. MPE yapan diğer maligniteler • Primeri bilinmeyen bir maligniteye ikincil gelişen MPE’lar tüm MPE’ların %7-15’lik bir kısmı oluşturur. • Tüm MPE’lar içinde MPM olguların oranı yıllara bakıldıkça artan bir insidansla literatürde izlenmektedir. (1975 yılında 1/271, 1987 yılında ise 22/592) • Ülkemiz rakamları da bölgesel farklılık göstermektedir.

8. MalignPlevralEffüzyona(MPE) Yaklaşım • MPE tedavisi palyatiftir. • Tedavi sağkalımı arttırmamaktadır • Ana tedavi endikasyonu: plevra sıvının boşaltılarak dispnenin azaltılması ve plevral sıvının yeniden birikiminin önlenmesi • Sistemik tedavi??? • Algoritmalarda YOK!

9. Algoritmalarda sistemik tedavi ?

10. MPE Tedavi seçenekleri

11. Akciğer kanseri erkeklerde en sık MPE nedenidir. • T faktörüne göre MPE: T4 (6.TNM) M1a (7.TNM)

12. Akciğer adenokarsinom: en sık MPE • MPE varlığı oldukça semptomatik, ileri evre bir akciğer kanserini gösterir. • Progresifdispne, öksürük ve göğüs ağrısı hastaların yaşam kalitelerini ciddi şekilde bozar. • MPE sıklıkla adenokanserle ilişkilidir. • Adenokanserperiferik yerleşimli olup daha sıklıkla plevraya invaze olur.

13. Bu hastalar genellikle tedavi şansı düşük hastalardır. • KHDAK olgularının %70-80’ine lokal ileri evre (IIIB) veya metastatik evrede (M1a veya M1b) tanı konulmaktadır. • Sistemik tedaviler BSC ile karşılaştırıldığında medyan sağkalıma ek 2-4 ay katkıda bulunmaktadır. • Medyan sağkalım 6-12 ay • 1-yıllık sağkalım : %30-36

14. NCCN KHDAK Rehberi 3.2011 TNM uygun tedavisi Negatif Torasentez/ perikardiyosentez +/- sonuç (-) ise torakoskopi Evre IV M1a? Plevra/perikardeffüzyonu Lokal tedavi+ Evre 4 tedavisi Pozitif M1a

15. İleri evre akciğer kanserinde kemoterapi • Evre IV hastalarda (eski TNM Evre IIIB: MPE) palyatif sistemik kemoterapiden bahsedilebilir. • Palyatif sistemik terapi definitif tedavi sonrasında nüks eden hastalar için de kullanılır.

17. İleri evrede kemoterapi kime/ne verelim? • PS 0-1-(2) fit hastalarda platin bazlı ikili tedavi rejimleri başlanır • Bevacizumab (Avastin) (dışında hedefe yönelik diğer tedaviler önerilmez • Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitorlerineyanıtı tahmin eden bazı belirteçlerin geliştirilmesi ile bu ajanlar seçilmiş hastalarda denenebilir.

18. KHDAK Faz III Pem-bazlı tx

19. Carboplatin/paclitaxel kombinasyonuna Bevacizumab, 15 mg/kg q3w eklenmesi • Kontraendikasyonlar: • Skuamöz hücreli ca histolojik tipi • Beyin metastazı • Hemoptizi • Organ fonksiyon bozukluğu • ECOG PS >1 • Terapötikantikoagulasyon • Belirgin kardiyovasküler hastalık, • Tıbben kontrolsuz hipertansiyon • Bevacizumabhasta toleransına göre progresyona kadar devam edilebilir.

20. İleri evrede Bevacizumab Bevacizumab: Recombinant humanized monoclonal antibody directed against VEGF

21. Yaşlılarda ve PS 2 olanlarda tek ajan kemoterapi verilmesi desteklenmekle birlikte kesin bir konsensus yoktur, kombine iki ajan da verilebilir. • Yaş tek başına ilaç seçimini belirlemez. • Etki: Cisplatin >Carboplatin • Birinci hat kemoterapi progresyon halinde sonlanmalıdır; yanıt alınmayan olgularda 4 kürden fazla verilmemesi önerilir. • İki ilaç kombinasyonlarının 6 kürden fazla uygulanması önerilmez.

22. EGFR-TKI • Seçilmemiş evre IV KHDAK olgularında erlotinibveyagefitinibbirinci hat ilaç olarak başka sitotoksik ilaçlarla kullanılmamalıdır. • EGFR mutasyonu olan hastalarda bu ilaçlar birinci hat olarak kullanılabilir. • EGFR mutasyonu negatif ya da bilinmiyor ise sitotoksik kemoterapi tercih edilir.

23. Sağkalıma etki eden pre-tx faktörler Qi et al J ThoracOncol. 2009 4(9): 1075–1082.

24. Yaşam kalitesi skoru vs sağkalım Qi et al J ThoracOncol. 2009 4(9): 1075–1082.

25. Sağkalımı etkileyen faktörler • MPM de bir çalışmada artan pH ile sağkalım arasında pozitif bir ilişki saptanmıştır. • Gottehrer et al. Chest 1991 • MPE hastalarında başka bir çalışmada performans durumunun mortalite ile ilişkili olduğu üzerinde durulmuş ve Karnofskyskoru <30 olanlarda medyan sağkalım1.1ay KS>70 olgularda ise sağkalım 13.2 ay olarak bildirilmiştir. • Burrows et al. Chest 2000.

26. Wang et al. Cancer 2010

27. Yaş>70 • Asya ırkı • Histolojik alt tip belirsiz • Tümör boyutu>4.5cm • N durumu William et al. Chest 2009

28. Evre IV KHDAK ikinci hat KT • Docetaxel • Erlotinib • Gefitinib • Pemetrexed • PS durumuna göre progresyon halinde tek ajan verilebilir • İlaçlar arasında belirgin bir tercih yok • Yaşa bağlı tercih yok

29. Evre IV KHDAK üçüncü hat KT • Erlotinib • PS 0 - 3 • Daha önce erlotinibveyagefitinib almamış olmalı.

30. Erlotinib vs placebo (HR: 0.73)

31. Cisplatin/Vinorelbine + Cetuximab eklenmesi • EGFRpozitif tumorimmunohistochemistry (IHC). • Cetuximab toleransa göre hastalık progresyonuna kadar devam edilebilir.

32. Cisplatin/Vinorelbine + Cetuximab (HR: 0.87)

33. Jones et al. J ThorOnco 2010

34. Atrasentan (ERA) +paclitaxel / carboplatin • Kemoterapi almamış IIIB/ IV (MPE dahil) • N:44 • Cevap oranı%18.2 (MPE: %13.6) • PFS: 4.2 ay • Medyan sağkalım: 10.6 ay Chiappori et al. ClinCancerRes 2008

35. VEGFMPE

36. VEGF(=VPF) • MPE sistemik tedavisinde hedef alınabilecek sitokinlerden biri • Gelişimsel, fizyolojik ve patolojik neovaskülerizasyonu sağlayan multifonksiyonel bir sitokin • Birçok tümör hücresi ve aktive olmuş makrofajlar dahil birçok hücreden salınır

37. VEGF • Vaskülerhiperpermeabilite göstergesi • Bu özelliği özellikle deney modellerinde ve overca hücrelerinde ascites oluşumuna yolaçan bir özellik. • VEGF/VPF endotel hücrelerin proliferasyon ve migrasyonunustimule eder ve bu hücrelerle metalloproteinazların ekspresyonunu ve plasminojen aktivitesini indükler.

38. Plevral sıvı VEGF: bng vs mlg

40. Hedefe yönelik tx: VEGFRTKP Inhibisyonu

41. Immünoterapi • Hastalarda tümöre spesifik immun yanıt gelişse bile bir tümörün ileri evreye ulaşmış olması,hastada var olan immünitenin tümör eradikasyonu için yetersiz olduğu anlamına gelir. • Zayıf immunolojik yanıtın nedenleri; • tümörle ilişkili antijenlere karşı gelişen kazanılmış veya varolan konak toleransı • tümörün immunolojik olarak avantajlı bir alanda gelişmesi • sitotoksik lenfositlerin etkisini baskılayan tümör ile ilişkili proteinlerin ekspresyonu

42. Terapötikantikanser aşıları • Hastanın tümör hücelerindekiadaptifimmun yanıtı arttırmayı hedefler. • Başarılı bir antikanser aşı tx için: • Hastanın immun sistemi tarafından immunojenik olarak algılanacak spesifik antijenik uyaranın belirlenmesi • Bu antijenin hastaya veriliş şekli antijene büyük çaplı bir immun yanıt oluşmasına imkan vermeli ve anlamlı bir klinik yanıt elde edilebilmelidir

43. Aşılar • Evre III/IV KHDAK hastalarında kemoterapi veya kemoradyoterapiyi takiben verilen idame tedavilerde Faz III çalışmaları devam eden aşılar • belagenpumatucel-L (Evre III/IV) • liposomal vaccine L-BLP25 ( rezektabl olmayan Evre III) • Bu aşılar konak immun sistemine değişik antijenik uyaranları sunar.

44. Belagenpumatucel-L • Transforminggrowth factor (TGF)-2 antisense transgenini kodlayan bir plazmid ile transfekte olan dört allojenik KHDAK hücre ekstresinden elde edilen nonviral aşı • Antisense yapı, aşıyı oluşturan tümör hücrelerindeki TGF-2 ekspresyonunu baskılar ve bu şekilde bu kompleks preparatın immunojenitesini arttırır.

45. Belagenpumatucel-L • Faz II çalışma: Evre II/ III/ IV KHDAK • Intradermalimmunizasyon, üç farklı doz • Birinci hat tx ,Tolerans iyi • Doza bağlı sağkalım yararı (yüksek doz iyi yanıt p<0.007). • Yanıt oranı %15 (n: 61 Evre IIIB/IV hastalık) • Hücresel ve hümoralimmun yanıt artışı (+) ise sağkalım iyi (median 32.5 ay vs 11.6 ay, p <0.011) Fakhrai et al. J ClinOncol 2009

46. Faz III : Belagenpumatucel-L vs placebo • Faz III aşı çalışması (RCT): • Sağkalım (OS) Evre IIIA (T3,N2), IIIB, veya IV KHDAK • Birinci hat platin bazlı kemoterapi +/- RT sonrası stabil yanıt veya objektif yanıt • intradermalbelagenpumatucel-L vs placebo.

47. L-BLP25 aşısı • Kompleks antijenik uyarı olarak tümör hücrelerini kullanmak yerine,L-BLP25 aşısı normal dokularda da eksprese edilen spesifik bir protein olan mucin 1 (MUC1)aracılığı ile posttranslasyonel olarak tümör hücreleri içinde yeni bir antijenik alanda etki oluşturur. vonMensdorff-Pouilly et al. Int J BiolMarkers 2000;

48. MUC1 bir transmembranöz protein • Normal akciğer dokusunda kuvvetli bir şekilde eksprese edilir • Bronş dokusunun tümörlerinde ve nonneoplastik lezyonlarında da (hiperplazi, metaplazi) sıklıkla eksprese edilir.

49. MUC1 antikor düzeyini arttıracak bir aşı ??. • Tümörlerde MUC1 ekspresyon paterni ve düzeyi KHDAK hastalarında kötü prognozu da gösterir. • MUC1 Antikor düzeyi yüksek olanlarda 1 yıllık sağkalım daha iyi • Hirasawa Y et al. Am J RespirCritCareMed 2000 • Aşı uygulaması: Liposome-bazlı ilaç salınımı

50. L-BLP25 etki mekanizması L-BLP25 : Faz III çalışması inop Evre III KHDAK olgularında yapılan ilk akcca aşısı.