Prof.Dr. Tayfun Uzbay Eczacılık Akademisi Bilim Kurulu Üyesi

1. Madde Bağımlılığın Farmakoterapisi Prof.Dr.Tayfun Uzbay Eczacılık Akademisi Bilim Kurulu Üyesi 11 Mayıs 2013 TEB & Kastamonu Eczacı Odası, Meslek İçi Eğitim Programı, Kastamonu

2. İlaçla tedavi (farmakolojik tedavi= farmakoterapi) • Radikal (kökten) tedavi • Etkeni belli bakteriyel enfeksiyonların antibiyotik kullanımı ile tedavisi. Hastalık tamamen geçer. • Semptomatik (palyatif) tedavi • Parkinson, diyabet, hipertansiyon, şizofreni • İlaç sürekli olarak kullanılmak zorunda, kesildiğinde hastalık yeniden başlar.

3. Çok kompleks bir süreçtir Madde bağımlılığı Madde arayışı davranışı Maddelerin kendilerini ayırt ettirici etkileri Maddelerin koşullanmış uyarı oluşturucu etkileri Maddelerin pozitif pekiştirici etkileri Öfori Anksiyetenin giderilmesi Davranışsal mekanizmalar Modüle edici mekanizmalar Sosyal faktörler Fonksiyonların güçlenmesi Nöronal mekanizmalar Genetik faktörler Yoksunluktan korunma Adenozin Nitrik oksid (?) Agmatin (?) Dopamin Serotonin GABA Glutamat

4. Tedavi üç aşamalıdır: • Aşama: Hasta bağımlılığının tedavi edilebileceği özel bir kliniğe yatırılır. • Detoksifikasyon (temizlenme) dönemi: Kullanılan madde tamamen kesilir. Yerine koyma tedavisi ve yoksunluk sendromunun şiddetini hafifletmeye yönelik farmakoterapi uygulanır. • Rehabilitasyon dönemi:Madde kullanımına neden olan ve/veya zemin hazırlayan psikolojik ve sosyal problemlerin çözülmesine çalışılır. Bu dönem yıllarca sürebilir. Bu dönemde nüksleri önlemeye yönelik farmakoterapi eklenebilir.

5. Madde bağımlılığı tedavisinde iki kritik nokta vardır • Yoksunluk krizinin önlenmesi • Yoksunluk krizinin kontrolü madde bağımlılığının tam olarak tedavi edilmesi anlamına gelmez. Çünkü: • Yoksunluk krizini geçirmek veya kontrol etmekle kişinin madde arayışı davranışının tamamen ortadan kaldırılması sağlanamaz. • Yoksunluk krizinin kontrolünde kullanılan ilaçlar bağımlılık yapıcı maddelerle aralarında çapraz bağımlılık olan ajanlardır. Sonuçta yoksunluk krizinin kontrolü bir yerine koyma tedavisi gibidir. • Nüksün önlenmesi (madde özleminin giderilmesi ile doğrudan ilişkili)

6. Madde bağımlılığı tedavisinde güncel farmakoterapi • Doğrudan madde bağımlılığı tedavisinde kullanılan ilaçlar • Başka endikasyonlar için kullanılan ancak yoksunluk sendromunun şiddetinin hafifletilmesine yardımcı olabilecek ilaçlar • Antidepresanlar • Antipsikotik ilaçlar

7. Opioid bağımlılığı • Metadon ve buprenorfin en çok tercih edilen ilaçlardır. • Buprenorfin daha etkili olmakla beraber metadon kadar tercih edilmemektedir. • Morfin ve heroin gibi maddeler ile çapraz bağımlılık gösterirler ancak daha uzun etki sürelidirler ve daha düşük şiddette fiziksel bağımlılık oluştururlar. • Naltrekson gibi opioid antagonistleri de bu dönemde opioid özlemini gidermek için kullanılabilir. Ancak naltreksonun yoksunluk sendromunu hafifletici veya önleyici yardımcı ilaçlar ile birlikte verilmesi gereklidir. Tek başına verildiğinde yoksunluk sendromunu daha da şiddetlendirebilir. • L-alfa-asetil metadol (LAAM) metadonun daha uzun etkili bir formudur ve opioid bağımlılığında bazı çalışmalarda metadondan daha etkili olarak metadon yerine kullanılmıştır.

8. Opioid bağımlılığı • Buprenorfin ve naloksonun bir kombinasyonu da üretilerek opioid bağımlılarının tedavisine sunulmuştur. • İlaç ülkemizde de kullanım için izin almıştır. Sublingual olarak kullanılan buprenorfin/nalokson kombinasyonu opioid bağımlılarının tedavisinde etkili olmuştur (Orman ve Keating, 2009) • Buprenorfin mü opioid reseptörlerinin parsiyel agonisti ve kapa reseptörlerin zayıf antagonistidir. • Fransa’da 1996’dan buyana opioid bağımlılığının tedavisinde kullanılmaktadır. • Tek başına sublingual formu da tedavide kullanılmaktadır.

9. Alkol bağımlılığı • Aralarındaki çapraz bağımlılıktan yararlanılarak benzodiazepinler ile detoksifikasyon yapılabilir. • Disulfiram (antabus) gibi alkolün metabolizmasını inhibe ederek asetaldehidin tiksindirici ve istenmeyen etkilerinin presipite edilmesi, hekim kontrolü dışında kullanılması tehlikeli olabilecek bir yöntemdir. • Haloperidol, fenazepam ve lityum hidroksibutirat üçlü kombinasyonunun deney hayvanlarında alkol tercihi ve tüketimini büyük ölçüde azaltmasından hareketle bazı ülkelerde bu tip üçlü kombinasyonun tedavideki etkinliği araştırılmaktadır. • Αlfa 2-agonist klonidin yoksunluk sendromunun kontrolünde yardımcı olabilir.

10. Alkol bağımlılığı • Akamprosat (kalsiyum asetilhomotaurinat) 1990 yılından buyana özellikle Avrupa’da alkol bağımlılığının tedavisinde denenen ve kullanılan bir ilaçtır. • Yakın tarihlerde ülkemizde de kullanıma sunulmuştur. • Beyinde GABA benzeri etkiler oluşturduğu ve glutamaterjik sistemde özellikle NMDA aracılı stimülasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir. • Plasebo kontrollü çalışmaların sonuçları akomprosatın insan alkoliklerde özellikle alkolü şiddetle arzulamayı (crawing) ve alkol bırakma sonrası nüksleri (relaps) ciddi yan etkiler oluşturmaksızın azalttığına işaret etmektedir (Sass ve ark., Arch Gen Psychiatry, 1996; Whitworth ve ark., Lancet, 1996).

11. Psikostimülan bağımlılığı • Bu tip bağımlılarda izlenebilecek standart bir yol olmamakla beraber, bazı kaynaklarda bromokriptin ve amantadin gibi dopaminerjik agonistler önerilmektedir. Buradaki strateji dopaminerjik agonistlerin kokain veya amfetamine karşı şiddetli özlemi azaltıcı etkilerinden yararlanmaktır. • Desipramin ve bupropion gibi antidepresanlar da stimulan yoksunluğu esnasında gelişen depresyonun ve ilaç özleminin giderilmesinde etkili olabilmektedir. • Bromokriptinin alkol özlemini ve tüketimini azalttığı ve bazı alkol yoksunluk sendromu belirtilerine iyi geldiğine işaret eden yayınlar da yapılmıştır. • Kokain bağımlılığının tedavisinde metadon denenmiş, fakat etkili bulunmamıştır. • Aşı çalışmaları umut vericidir (Faz II)

12. Nikotin bağımlılığı • Nikotin bağımlılığının tedavisine yönelik olarak dopaminerjik bir agonist olan bupropion ve parsiyel bir nikotinik reseptör antagonisti olan vareniklinin gerek sigara içme özlemini azaltmada, gerekse yoksunluğun ve nükslerin önlenmesinde etkili olduğuna işaret eden klinik veriler mevcuttur. • Nikotin bağımlılığının önlenebilmesi veya kontrol edilebilmesi için aşı çalışmaları da yapılmış ve gerek deney hayvanlarında (Pentel ve ark., 2000), gerekse klinikte (Hatsukami ve ark., 2005) başarılı sonuçlar elde edilmiştir. • Aşı ile ilişkili olarak insanlarda Faz II çalışmalarına kadar gelinmiştir.

13. Nikotin yerine koyma tedavisi • Bunun için vücuda yapıştırılabilen bantlar, nikotin sakızı veya nazal spreyi gibi nikotin taşıyıcı sistemler kullanılır. • Ağır sigara içicilerinde sigaranın kesildiği erken dönemlerdeki şiddetli yoksunluk belirtilerinin kontrolünde oldukça etkilidir. • Nikotin yerine koyma tedavisinde sakız kullanıldığı durumlarda en önemli sorun kan nikotin seviyesinin yeterli düzeyde tutulamamasıdır. Bu nedenle nikotin taşıyıcı kontrollu salınım bantların tek başına veya sakızla birlikte kullanılması gerekir (Fagerström ve ark., 1993). • Sakız ve bandın yanı sıra nikotin nazal spreyi de geliştirilmiş ve onay alarak kullanıma sunulmuştur (Sutherland ve ark., 1992). • Nikotin yerine koyma tedavisinde en etkili taşıyıcı sistem nazal spreydir. Ondan sonra kontrollü salınım bantları ve sakız gelmektedir (Silagy ve ark., 1994).

14. Beyin endokanabinoid sistemi ve bağımlılık tedavisi • Endokanabionid sisteminin nikotin, opiyatlar, alkol ve kokainin öforizan ve pozitif pekiştirici etkilerinden sorumlu olduğu hipotezinden (Onaivi, 2008) yola çıkılarak kanabinoid antagonistlerinin bağımlılık tedavisinde kullanılabileceği düşünülmüştür. • Kanabinoid CB1 reseptör antagonisti rimonabant bu amaçla çeşitli bağımlılık türleri ile ilişki deneysel çalışmalarda denenmiş ve olumlu sonuçlar elde edilmiştir (Carai ve ark., 2005). • Rimonabant ‘ın klinik kullanımda intihar riskini artırdığı iddiaları bu ilacın daha ileri çalışmalarda denenmesinde önemli bir sorun oluşturmuştur. • Bugün için rimonabantın kullanım güvenliği halen tartışmalıdır. • İlaç endüstrisinin Sanofi-aventis, Merck, Pfizer ve Solvay gibi önemli firmaları özellikle rimonabant üzerindeki klinik çalışmaları durdurmuşlardır.

15. Yeni hedefler neler olabilir? NMDA-NO sistemi Uzbay ve Oglesby, Neurosci Biobehav Rev, 2001 • NOS inhibisyonu yoksunluk sendromunu hafifletir • NO madde bağımlılığının oluşumu ve sürdürülmesinde önemli bir nöromodülatör olabilir

16. Effects of 7-NI on total ethanol withdrawal score in Wistar rats Uzbay ve diğ., Life Sci., 1997

17. Figure: The extracellular levels of L-citrulline (mM) in the striatum of control and alcoholized rats during withdrawal of ethanol. Data are expressed as mean  s.e.m. Intraperitoneal saline or L-NAME (60 mg/kg) injections were given 30 min before the substitution of ethanol (n= 6 for each group; EW= ethanol withdrawal; * p<0.05, Kruskal-Wallis Analysis of Variance, Dunn’s Multiple Comparison test; ** p< 0.0001, compared with saline treated control rats by two way ANOVA; # p<0.0001, compared with L-NAME treated alcoholized rats by two way ANOVA). Gören ve diğ., Neurochem Res., 2001

18. Uzbay ve diğ., Drug Alcohol Depend, 2004 Fig. cGMP levels in cerebral cortex, striatum and hippocampus during chronic ethanol consumption and ethanol withdrawal (*p <0.05, significantly different from control, Dunnett's test; n=8 for each group; EtOH=ethanol).

19. Table 1 NOx and MDA levels of alcoholic subjects in several times of withdrawal period Taken time the blood samples NOx (μmol/L) MDA (μmol/L) after withdrawal Control 31.57 ± 5.78 (n=14) 0.6 ± 0.03 (n= 11) 9-23 hrs (n= 20) 60.69 ± 7.37* 1.73 ± 0.18* 24-36 hrs (n= 11) 71.23 ± 1.77* 1.63 ± 0.36* 37-60 hrs (n= 9) 58.65 ± 11.39* 1.85 ± 0.36* * p< 0.05 significantly different from control Yüksel ve diğ, , Pharmacopsychiatry, 2005

20. Yeni hedefler neler olabilir? Agmatin ve agmatinerjik sistem

21. Agmatinergic synapse Uzbay, Neurosci Biobehav Rev, 2012

22. Agmatin • Sıçanlarda alkol yoksunluk sendromunu da hafifletiyor, Uzbay ve ark., Behav Brain Res, 2001 • Farelerde morfinin analjezik etkisini potansiyelize ediyor, Yeşilyurt ve Uzbay, Neuropsychopharmacology, 2001 • Farelerde kafeinin stimülan etkilerini bloke ediyor, Uzbay ve ark., 2010 • Farelerde alkolün stimülan etkilerini bloke ediyor, Ozden ve ark., Eur J Pharmacol2011 • Sıçanlarda PPI’u bozarak psikozu taklit eden model oluşturuyor, Uzbay ve ark., 2010 • Agmatinin düşük dozlarında belirgin nöroprotektif etkileri vardır, Uzbay, Neurosci Biobehav Rev, 2011 • (Maddelerin beyinde yaptığı hasarı düzeltebilir mi? Kendisi bağımlılık yapar mı?) Arıcioglu-Kartal ve Uzbay, Life Sci, 1997

23. Alkol yoksunluğu semptomları üzerine antidepresanların etkileri 0= etkisiz; hafif etkili; orta etkili; yüksek etkili; -: değerlendirme yapılmadı fluoksetin = tianeptin > hiperikum ekstresi > essitalopram > venlafaksin Uzbay, Alcohol Alcohol, 2008

24. Alkol yoksunluğu semptomları üzerine atipik antipsikotiklerin etkileri* Table 8- Comparative effects of atypical antipsychotics on the signs of EWS in rats. ________________________________________________________________________________________________ DrugsEthanol Withdrawal Signs LH Agit. Ster. Trem. AP AG TS WDS AS ____________________________________________________________________________________ Clozapine ↓↓↓ 0 ↓↓ ↓↓ - - ↓↓↓ ↓↓↓ 0 Olanzapine 0 0 ↓ 0 ↑ ↑ 0 ↓ 0 Risperidone↓↓↓↓↓ ↓↓ - ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ -↓↓↓ Quetiapine ↓↓ ↓ ↓ - ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ - ↓↓↓ Ziprasidone ↓↓ ↓↓↓ ↓ - ↓ ↓ ↓↓↓ - ↓↓ ________________________________________________________________________________________________ LH: Locomotor hyperactivity; Agit.: Agitation; Trem.: Tremor; AP: Abnormal posture; AG: Abnormal gait; TS: Tail-stiffness; WDS: Wet dog shake; AS: Audiogenic seizure; - : Not evaluated; 0: Ineffective; ↓: Mild inhibitory effect; ↓↓: Moderate inhibitory effect; ↓↓↓: High inhibitory effect; ↑: Stimulatory effect risperidone = quetiapine > ziprasidone > klozapine > olanzapine Uzbay, Alcohol Alcohol, 2011

25. Dopaminerjik Yolaklar Nigrostriatal Yolak Mezokortikal Yolak Mezolimbik Yolak Tubero-hipofizyal Yolak

27. Bağımlılık farmakoterapisinde radikal çözüm için temel yaklaşımlar Madde bağımlılığı= Ters adaptasyon Nörodejenerasyonun inhibisyonu Nörodejenerasyon ve apoptozis Nöronal hasar Tedavi yaklaşımları Rejenerasyonun stimülasyonu

28. Çıkarımlar • Madde bağımlılığından, sürekli madde kullanımına bağlı sinaptik değişiklikler (yeniden modellenme/ ters adaptasyon) sorumlu olabilir. • Nörodejenerasyonu yavaşlatmaya veya önlemeye yönelik yaklaşımlar semptomatik destek sağlayabilir. • Bozulan nöroplastisiteye bağlı sinaptik iletim patolojisi sonucu ortaya çıkan yeniden modellenmenin (veya ters adaptasyonun) eski haline çevrilebilmesi veya önlenebilmesi hastalığın kökten tedavisini olanaklı kılabilir. • Antidepresanların ve atipik antipsikotiklerin yosunluk sendromu üzerine olumlu etkileri dikkate alınmalıdır. • Araştırma stratejileri kökten tedaviye yönelmelidir.

29. Daha fazla bilgi için…

30. Dinlediğiniz için teşekkürler