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Aspetti Clinici e Terapeutici del Reflusso Vescico-ureterale. E. Merlini U.O. di Chirurgia Pediatrica A.O. Maggiore della Carità Novara. Anatomia della giunzione uretero-vescicale. Le caratteristiche anatomiche del normale meccanismo a valvola includono:
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Aspetti Clinici e Terapeutici del Reflusso Vescico-ureterale E. Merlini U.O. di Chirurgia Pediatrica A.O. Maggiore della Carità Novara
Anatomia della giunzione uretero-vescicale • Le caratteristiche anatomiche del normale meccanismo a valvola includono: • L’ingresso obliquo dell’uretere in vescica • La sufficiente lunghezza dell’uretere intramurale e sottomucoso • L’ adeguata fissazione dell’uretere al trigono
Teorie tradizionali sulla patogenesi del reflusso • Il Reflusso è provocato da una congenita brevità del tratto intravescicale e sottomucoso dell’uretere. • La lunghezza dell’uretere intravescicale dipende dal punto di origine dell’uretere dal dotto mesonefrico comune.
RVU primitivoAcquisizioni recenti • Definizione dei soggetti a rischio di reflusso • Aspetti genetici e di biologia molecolare • Riconoscimento dell’RVU neonatale come entità distinta dal reflusso diagnosticato in epoca successiva • Identificazione della minzione disfunzionale come fattore concausale del reflusso • Precisazione del ruolo del RVU nel determinismo delle infezioni urinarie • Ruolo della terapia chirurgica del reflusso
Soggetti a rischio di RVU • Fratelli di bambini affetti da RVU (25-35%) Connolly 1997 • Figli di genitori affetti da reflusso • Neonati con diagnosi prenatale o neonatale di idronefrosi ( 10-20%) Dhillon 1998 • Bambini affetti da infezione urinaria ( 30-50%) Kunin 1964
Aspetti genetici del RVU • L’incidenza di reflusso raggiunge il 50% nei fratelli e nei figli di soggetti affetti, dimostrando un pattern di trasmissione di tipo autosomico dominante. • Sperimentalmente la delezione mirata deigeni dei recettoridell’Angiotensina II e dell’Uroplakina IIIdetermina il fenotipo del reflusso vescico ureterale primitivo ( Mak RH . Curr Opin Pediatr 2003; 15(2) :181-185)
Incidenza del reflusso Nelle idronefrosi a diagnosi prenatale • Anderson (1991) : 11% • Elder (1992) : 10% • Zerin (1997) : 37% • Dhillon (1998) : 13% • Farhat (2000) : 12%
Idronefrosi e reflusso “Reflux grade correlated poorly with postnatal hydronephrosis and there was no postnatal hydronephrosis in 27% of the refluxing units (grades II to V). However, high grade (III and IV) hydronephrosis was mainly found in association with high grade reflux” Farhat W.,Mc Lorie G et al.: J.Urol 164,1057; 2000
Idronefrosi e reflusso • Le dimensioni della pelvi non sono predittive della presenza del reflusso (l’88% delle pelvi idronefrotiche associate a RVU avevano un D.A.P. < a 10 mm) • Nel 25% dei pazienti l’ecografia postnatale era normale Herndon A.,Mc Kenna ,Kolon T.:J.Urol 162;1203;1999
Idronefrosi e reflusso • Nella casistica pubblicata da Yerkes nel 1999, la cistografia ha dimostrato R.V.U. nel 15% di 44 neonati con un’idronefrosi di grado < al 2° secondo la S.F.U., • Di questi 3 erano di 3° grado o superiore ed uno ha richiesto un trattamento chirurgico . • Yerkes E. ,Adams M.Pope J,Brock J.; J.Urol 162,1218;1999
Quali pazienti sottoporre a cistografia? • Liveria nel 1989 ha dimostrato che utilizzando come valore di cut off per l’inclusione nel follow up neonatale un valore di diametro antero-posteriore della pelvi di 10 mm, un 56% di soggetti normali veniva sottoposto ad indagini inutili,mentre questa percentuale scendeva al 6% se venivano inclusi solo i neonati con diametro pielico > a 15 mm. (Grignon 1995)
Cistouretrografia • Anche se i pareri differiscono sui criteri di selezione dei neonati da sottoporre a CUM, vi è un accordo largamente condiviso sul fatto che questo esame debba essere eseguito in quei pazienti, soprattutto maschi che presentino: • Pielectasia bilaterale • Pielectasia unilaterale>15 mm • Dilatazione associata dei calici e degli infundiboli • Dilatazione ureterale anche transitoria • Anomalie vescicali
R.V.U. neonatale • E’più frequente nel maschio (70%) • E’prevalentemente di grado elevato (4° e 5°) e bilaterale (80%) • Si associa a danno renale congenito di tipo ipodisplasico nel 30% e di tipo focale nel 10% dei casi • Presenta un elevato tasso percentuale di guarigione spontanea
Sesso e grado del R.V.U. neonatale Sjostrom et al. 2003
RVU e danno renale • Il danno renale associato al R.V.U. può essere : • congenito, dovuto ad una displasia ed assume l’aspetto di un danno diffuso con rene uniformemente più piccolo. • Acquisito, dovuto al reflusso intrarenale di urina infetta ed in questo caso assume l’aspetto di danno focale, prevalentemente polare
R.V.U. e disfunzione vescicale • Nel 60% dei neonati affetti da RVU si osserva urodinamicamente: • Ipercontrattilità con instabilità del detrusore • Elevate pressioni minzionali • Incoordinazione detrusore-sfintere con incostante rilasciamento del pavimento pelvico con minzione interrotta ed incompleta Sillen U. J.Urol 1996; 155: 1711-15)
R.V.U. e disfunzione vescicale • Le caratteristiche funzionali del detrusore si normalizzano nell’80% dei casi nel corso del primo anno di vita, mentre in un’elevata percentuale di bambini che presentano reflusso persistente si osserva una disfunzione vescicale consistente in : • Ipocontrattilità vescicale • Aumento della capacità vescicale >200% • Elevato residuo postminzionale ( 25%)
Disfunzione vescicale e reflusso neonatale • Queste anomalie funzionali della vescica si associano a Infezioni Urinarie Ricorrenti che migliorano quando si instaurano provvedimenti per migliorare lo svuotamento vescicale: • Cateterismo intermittente pulito • Vescicostomia sec. Blocksom • Questi provvedimenti non influiscono sulla guarigione del reflusso • Sillen U. et al. Proceedings ESPU Course Cappadocia 2003
R.V.U. neonatale Storia naturale • Yeung C.K. E coll. ’97: Guarigione spontanea dopo 1.3 anni di follow up nel 44% dei R.V.U. neonatali di 4° e 5° grado. • Sillen U. e coll. ’98: Guarigione spontanea dopo 1.3 anni di follow up nel 27% dei R.V.U. neonatali di 5° bilaterali e dopo 2.5 anni nel 40% dei RVU di 4° e 5° unilaterali e 4° bilaterali.
Caratteristiche 1) RVU, reni normali, 2) RVU, danno renale unilaterale 3) RVU , danno renale bilaterale Da Godley M. Follow up a 16 mesi 1) Assenza di disfunzione vescicale, guarigione 100% 2) Disfunzione vescicale e guarigione nel 50% 3) Disfunzione vescicale e persistenza del reflusso 100% Rapporto tra RVU, reni e prognosi
R.V.U. identificato dopo I.V.U. • In 2309 bambini di entrambi i sessi e di ogni età, investigati dopo un episodio di infezione urinaria, il R.V.U. è stato diagnosticato in circa il 30% dei casi. • Si osserva una regolare distribuzione dei gradi ed una relativa prevalenza del sesso femminile nei gradi intermedi Hansson et al. ‘99
RVU identificato dopo IVU(n°=2309 casi) Distribuzione dei gradi nei reflussi identificati dopo l’età neonatale
Guarigione spontanea del reflusso diagnosticato dopo l’età neonatale Dati tratti da tre casistiche pubblicate in Letteratura
Rapporto tra R.V.U. e I.V.U. • Il reflusso occorre più frequentemente nei soggetti con IVU • La sua prevalenza è inversamente proporzionale all’età (70% <1 aa, 25% a 4 aa.; 15 % a 12 anni) • Il R.V.U. riduce le difese dell’apparato urinario all’infezione e promuove l’ a risalita dei batteri verso il rene.
R.V.U., I.V.U. e danno renale • Il reflusso da solo non è in grado di danneggiare il rene • il 30-40% delle nefropatie da reflusso sono congenite ed occorrono prima di qualunque episodio di infezione • Il R.V.U. e l’infezione combinati causano una perdita irreversibile di tessuto renale (scars)
Danno renale da infezione • Gli scars renali sono dovuti al reflusso pielo-renale di urina infetta e si sviluppano generalmente nei primi anni di vita e nuovi scars sono rari dopo i 4 anni • Gli scars si localizzano prevalentemente ai poli renali che sono drenati da papille di tipo composto, suscettibili al reflusso intrarenale • Maggiore il numero delle infezioni, maggiore la probabilità di formazione o di progressione degli scars • Shimada et al Int Urol Nephrol 21:153; 1999
R.V.U. e I.V.U. • Nei pazienti affetti da displasia renale congenita, l’I.V.U. causando un danno addizionale può significativamente accelerare l’evoluzione verso l’insufficienza renale terminale • Nei pazienti nati con rene normale e R.V.U., l’infezione è la sola causa di danno renale acquisito.
Reflusso vescico-ureterale edisfunzioni minzionali • Il periodo di maggior incidenza di RVU (3-5 anni) coincide con il periodo in cui più frequentemente si osservano IVU e disfunzione minzionale. • Homsy: 75% di instabilità detrusoriale in bambine con reflusso • Koff e Murtagh: RVU nel 50% dei bambini studiati per disfunzione minzionale.
Rapporto tra RVU,IVU e minzione disfunzionale MINZIONE DISFUNZIONALE R.V.U.I.V.U
R.V.U. opzioni terapeutiche TERAPIE COMPLEMENTARI!
Terapia del Reflusso Vescico-Ureterale nel 1° anno di vita • Profilassi antibiotica continuativa con monodose giornaliera. • Se la profilassi è insufficiente a mantenere la sterilità delle urine: • Profilassi con due antibiotici • Nel maschio circoncisione • Vescicostomia sec. Blocksom
Terapia del R.V.U. nel 1° anno di vita • Motivi che controindicano un trattamento chirurgico definitivo nel 1° anno: • Frequente risoluzione spontanea del R.V.U. • Possibilità di danno permanente alla vescica o all’innervazione vescicale • Risultati meno brillanti degli interventi di reimpianto ureterale nel primo anno di vita.
Terapia del reflusso vescico-ureterale dopo il primo anno di vita
R.V.U.: Terapia medica • Background: • Il R.V.U. senza infezione non danneggia il rene • Il R.V.U. ha una storia naturale che tende verso la guarigione spontanea, che è molto frequente nei gradi minori e raggiunge il 52% nei gradi maggiori dopo 10 anni di osservazione (Smellie J.et al.:J Pediatr 2001;139:656) • La profilassi continua con antibiotici in monodose può ridurre significativamente il tasso di reinfezione
Farmaci usati per la profilassi • Le caratteristiche degli antibiotici usati per la profilassi continua dovrebbero essere: • Raggiungere buoni livelli urinari • Essere efficaci sui patogeni urinari • Interferire minimamente con la flora intestinale • Essere gradevoli di gusto • Avere pochi effetti collaterali • Avere un costo ridotto
Efficacia della profilassi antibiotica continua • Goldraich 1992: 3% di nuovi scars, nessuno dopo i 4 anni. Px sospesa dopo i 5 anni ( J Urol 148:1688;1992) • Skoog 1987: nuovi scars in 3 su 545 pazienti (0.2%) , tasso di risoluzione del reflusso : I° 83%; II° 60%; III° 46%; IV° 9%;V° 0%. Intervento nel 13% ( J Urol 138:941;1987)
Risultati dell’I.R.S.C. a 10 anni • Significativo incremento del tasso di guarigione spontanea del RVU tra 5 e 10 anni di osservazione (15% Vs. 52%). • Il 3° grado guarisce più frequentemente del 4° e le forme unilaterali più delle bilaterali • La presenza di scars all’arruolamento ed il sesso non incidevano sulla guarigione
Sospensione della profilassi • Il razionale per la sospensione della profilassi è dato dal fatto che gli scars si formano prevalentemente nei bambini piccoli ( ma non esclusivamente!) • Belman e Skoog suggeriscono 7 anni • Smellie 8 anni • Cooper tra i 3 ed i 14 anni • NON VI E’ ALCUNO STUDIO CHE DIMOSTRI LA SICUREZZA DI QUESTA PRASSI IN TUTTI I PAZIENTI
Trattamento occasionale delle I.V.U. • Uno studio prospettico effettuato da O’Donnell ha riportato un’incidenza di nuovi scars nel 35% del gruppo di pazienti con RVU, senza profilassi, ma con trattamento delle infezioni e nel 9% dei bambini trattati con profilassi antibiotica continuativa ( O’Donnell et al. Br.J Urol 41:6;1969)
Trattamento occasionale delle I.V.U. • Pazienti con RVU, senza profilassi e con IVU trattate all’occorrenza sviluppavano scars nel 21% dei reni normali alla diagnosi e nel 66% mostravano progressione del danno (Lenaghan D. et al.:J Urol 115:728;1976). • Filly ha riportato (1981) un’incidenza del 12,5% di scars in reni normali ed una progressione degli scars nel 62% dei reni già affetti.
Terapie complementari • E’ necessario identificare e curare le disfunzioni minzionali associate al reflusso, in quanto: • La percentuale di risoluzione spontanea del RVU associato a instabilità detrusoriale trattata con anticolinergici è maggiore rispetto al tasso di risoluzione spontanea in vesciche normali • Interventi antireflusso in vesciche disfunzionali non trattate hanno una percentuale elevata di complicanze e di risultati negativi
Influenza delle terapie complementari “A significant decrease in the dysfunctional voiding symptoms score appears to confirm compliance with behavioural modification and predicts ultimate reflux resolution” ( Upadhyay J et al. J Urol 2003; 169: 1842-1846
Terapie complementari • Il trattamento del reflusso per essere efficace deve includere oltre alla profilassi antibiotica anche: • Controllo della stipsi • Trattamento delle disfunzioni minzionali ( anticolinergici, terapia comportamentale, biofeed-back, eventuale cateterismo intermittente) • Eliminazione del residuo postminzionale
Razionale del trattamento operativo del reflusso • Il trattamento chirurgico e la profilassi antibiotica hanno statisticamente la stessa percentuale di successo nel proteggere il rene dagli scars postinfettivi • La percentuale di reflussi guariti dopo profilassi antibiotica raggiunge globalmente il 70% circa, esiste quindi un 30% di R.V.U. che può necessitare di un trattamento operativo