Experts scientifiques : Pr Christian RECHER Dr Cécile PAUTAS

1. Experts scientifiques : Pr Christian RECHER Dr Cécile PAUTAS

2. Biologie des LAM Chapitre I

3. Facteurs pronostiques dans les LAM 1 Mutations acquises des gènes IDH1 et IDH2 dans les LAM : prévalence et pronostic (1) Résumé d’une session consacrée aux mutations de IDH (abstracts 1105 à 1109) • Les isocitrates déshydrogénases (IDH) sont des enzymes du cycle de Krebs qui catalysent la carboxylation de l’isocitrate en α-kétoglutarate • Elles contrôlent le stress oxydatif • Les mutations de IDH1/2 sont fréquentes dans le glioblastome (R132, R172), et viennent d’être récemment décrites dans les LAM • Les mutants convertissent α-kétoglutarate en hydroxyglutarate qui est un onco-métabolite • Les mutations de IDH1/2 sont retrouvées dans 8,6 à 33 % des LAM EHA 2010 - D’après Metzeler K et al., abstr. 1105 ; Nibourel O et al., abstr. 1106 ; Marcucci G et al., abstr. 1107 ; Paschka P et al., abstr. 1108 ; Schnittger S et al., abstr. 1109 actualisés

4. Facteurs pronostiques dans les LAM 2 Mutations acquises des gènes IDH1 et IDH2 dans les LAM : prévalence et pronostic (2) • Conclusions • Association IDH1m avec caryotype normal et NPM1m. L’impact de IDH1m reste controversé mais semble défavorable dans le groupe NPM1m/FLT3wt • Pronostic défavorable indépendant pour l’EFS et l’échec d’induction EHA 2010 - D’après Metzeler K et al., abstr. 1105 ; Nibourel O et al., abstr. 1106 ; Marcucci G et al., abstr. 1107 ; Paschka P et al., abstr. 1108 ; Schnittger S et al., abstr. 1109 actualisés

5. Facteurs pronostiques dans les LAM 3 Les mutations de TET2 dans LAM à caryotype normal sont fréquentes • Étude de 339 LAM de novo à caryotype normal • Mutation TET2, NPM1, WT1, CEBPA, IDH1/IDH2, FLT3-ITD, MLL-TD • 101 mutations de TET2 décrites chez 75 patients (22 %) • 38 mutations dans le cadre de lecture, 29 mutations faux sens, 26 mutations non sens, 2 insertions/délétions • Plus fréquente chez > 60 ans (p = 0,048), l’incidence augmente avec l’âge • Pas de corrélation avec : leucocytes, nombre de blastes, FAB • Chez patients > 60 ans, TET2m et IDH1/IDH2m sont mutuellement exclusives • Pas de corrélation avec les autres marqueurs • Pas d’impact clinique sur les taux de RC, EFS et SG • Conclusion : les mutations de TET2 ne sont pas associées aux autres marqueurs moléculaires. Elles sont mutuellement exclusives avec les mutations IDH1/IDH2. L’impact pronostique de ces mutations reste contradictoire (cf. O. Nibourel et al., ASH 2009) EHA 2010 - D’après Metzeler K et al., abstr. 1105 ; Nibourel O et al., abstr. 1106 ; Marcucci G., abstract 1107 ; Paschka P., abstract 1108 ; Schnittger S., abstract 1109 actualisés

6. Facteurs pronostiques dans les LAM 4 Impact clinique de la méthylation de certains gènes spécifiquesdans les LAM SG DFS • Conclusion : les méthylations concomitantes de p15INK4 et BLU semblent avoir un impact négatif sur la survie. Toutefois, une autre étude montre que les statuts de méthylation p15 pris isolément ne prédisent pas la réponse à l’azacitidine dans les SMD (cf. abstract 309) 1,0 1,0 70 Groupe A Groupe B 0,8 0,8 60 50 0,6 0,6 40 Patients (%) Probabilité Probabilité 30 0,4 20 0,4 10 0,2 0 0,2 p73 BLU SHP1 CDH1 RARB APAF1 0,0 p15INK4B 0,0 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 Mois Mois Groupe A : avec méthylation concomitante de p15INK4 et BLU Groupe B : p15INK4/BLU +/- méthylé, quelle que soit la méthylation des autres gènes EHA 2010 - D’après Ana A et al., abstr. 0038 actualisé

7. Facteurs pronostiques dans les LAM 5 Impact pronostique des doubles mutations de C/EBPA 1 • C/EBPA : facteurs de transcription impliqués dans la différentiation myéloïde • Objectifs : comparer l’impact clinique des doubles mutations de C/EBPA versus les simples mutations dans LAM à caryotype normal dans une large cohorte • Résultats • 1 182 LAM caryotype normal < 60 ans • 151 mutations retrouvées • 60 simple mutation (sm) • 91 double mutation (dm) • C/EBPAdm est significativement moins associé aux autres mutations (FLT3, NPM1, Ras) • C/EBPAdm est facteur de pronostic indépendant • C/EBPAdm a un impact favorable sur la survie, contrairement au C/EBPAsm qui se comporte comme C/EBPAwt • C/EBPAdm est sous-type de LAM avec un profil génomique spécifique 0,8 C/EBPAdm (n = 91) 0,6 Proportion de survie cumulative C/EBPAsm (n = 60) 0,4 C/EBPAwt (n = 1 031) 0,2 C/EBPAdm versus C/EBPAwt : p < 0,0001 C/EBPAsm versus C/EBPAwt : p = 0,05 C/EBPAsm versus C/EBPAdm : p = 0,06 0 0 20 40 60 80 100 Mois • Conclusion : seules les mutations bialléliques de C/EBPA sont un facteur de bon pronostic dans les LAM à caryotype normal et identifient un groupe biologique homogène. Le pronostic des mutations monoalléliques est dépendant des mutations associées EHA 2010 - D’après Taskesen E et al., abstr. 1165 actualisé

8. Facteurs pronostiques dans les LAM Objectif : décrire l’ensemble des anomalies chromosomiques en 3q dans une large série de 6 819 LAM (AMLSG et HOVON SAKK Résultats 288 cas soit 4,2 % 4,5 % (< 60 ans) et 3,2 % (> 60 ans) Distribution : cf. figure Inv(3)/t(3;3) et 3q21 associésà la leucocytose et à un taux de plaquettes élevé Monosomie 7 plus souvent observée dans le groupe A(66 %), B (31 %) et D (37 %) Mutations de NRAS dans les inv(3)/t(3;3) Inv(3)/t(3;3) facteur péjoratif indépendant pour la RC, l’EFS et la SG 6 Rôle pronostique des anomalies du chromosome 3q (1) del(3)(q) 5% Monosomie 3 7 % inv(3)(p;q) 3% add(3)(q) 9 % dup(3)(q)2 % t(3;v)(q;v) 12 % inv(3)(q21q26.2) 23 % Autres3q26 abn 2 % 3q21 abn 3 % t(3q21)7 % t(3;3)(q21;q26.2) 9 % t(3;v)(q26;v)18 % Inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) [groupe A] Équilibrée t(3q26) [groupe B] Équilibrée t(3q21) [groupe C] Autres anomalies 3q [groupe D] EHA 2010 - D’après Lugthart S et al., abstr. 1168 actualisé

9. Facteurs pronostiques dans les LAM 7 Rôle pronostique des anomalies du chromosome 3q (2) Survie globale Survie sans événement 1,0 1,0 n = 79 ; p < 0,001 n = 47 ; p = 0,72 n = 14 ; p = 0,29 n = 91 ; p < 0,0001 n = 1 572 n = 79 ; p < 0,001 n = 47 ; p = 0,002 n = 14 ; p = 0,47 n = 91 ; p < 0,0001 n = 1 572 0,8 0,8 0,6 0,6 Survie cumulative Survie cumulative 0,4 0,4 0,2 0,2 p < 0,0001 p < 0,0001 0,0 0,0 4 4 0 2 6 8 10 0 2 6 8 10 SSE (ans) SG (ans) Équilibrée t(3q21) [groupe C] Autres anomalies 3q [groupe D] Anomalies chromosomiques non 3q (contrôle) Inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) [groupe A] Équilibrée t(3q26) [groupe B] EHA 2010 - D’après Lugthart S et al., abstr. 1168 actualisé

10. Facteurs pronostiques dans les LAM 8 Impact de la nouvelle classification cytogénétique ELN(Blood 2010;115:453-74) SG < 60 ans 1,0 • Étude rétrospective • 1 557 patients, 46 % > 60 ans • Suivi médian : 8,3 ans • Inclus dans protocole AML96 • Âge médian : 46 ans (22 % > 60 ans) • Haut risque : 70 % 0,8 0,6 0,4 0,2 ELN MRC 0 0 12 24 36 48 60 10 % 23 % 23 % Favorable 1,0 27 % SG > 60 ans Intermédiaire I 0,8 Intermédiaire II 20 % 67 % Défavorable 30 % 0,6 0,4 • Conclusions : classification ELN discriminante pour les patients < 60 ans. Pas de différence entre les groupes intermédiaires I et II pour les patients > 60 ans. Besoin d’évaluation sur de nouvelles cohortes prospectives 0,2 0 0 12 24 36 48 60 EHA 2010 - D’après Röllig C et al., abstr. 0546 actualisé

11. Étude suivie de la MRD dans les LAM NPM1+ 214 LAM, 18-60 ans inclus dans essais AMLSG 07-04 et MAL HD98A Suivi en RT-PCRquantitative Analyse de 1 100 échantillons 1 083 échantillons médullaires 17 échantillons sanguins Suivi en post-induction (2 cycles) et fin de traitement Facteurs pronostiques dans les LAM 9 Impact pronostique du suivi de NPM1 en RQ-PCR SG Rechute 100 100 PCR-, n = 27 80 80 PCR+, n = 98 60 60 PCR+, n = 98 Incidence rechute (%) Survie (%) 40 40 p < 0,00001 20 20 PCR-, n = 27 P = 0,005 0 0 Années Années 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 100 PCR-, n = 53 PCR+, n = 55 80 80 60 60 p < 0,00001 PCR+, n = 55 Survie (%) Incidence rechute (%) 40 40 PCR-, n = 53 20 20 p < 0,00001 0 0 Années Années 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 • Conclusions : une maladie résiduelle négative après une double inductionet en fin de traitement est prédictive d’un faible taux de rechute à 5 ans EHA 2010 - D’après Krönke J et al., abstr. 0208 actualisé

12. Réponse immune et LAM 10 Les traitements épigénétiques peuvent être aussi des immunomodulateurs • CTAg (Cancer-Testis Antigen) normalement exprimés dans les cellules germinales, ont déjà été décrits dans différents cancers dont les LAM • Les inhibiteurs de DNMT induisent l’expression de certains CTAg dans les tumeurs solides et LNH • O. Goodyear (abstract 0033) • Étudie le rôle de l’association AZA+VPA sur l’expression de MAGE (CTAg) et l’apparition d’une réponse immune spécifique (Ly T CD8+ spécifique) • 11/15 patients recevant au moins 3 cycles AZA + VPA présentent des TCD8+ anti-MAGE spécifiques, non présents avant le traitement • 8 de ces 11 patients sont en réponse clinique majeure (4CR et 7RP) • N. Blatitko-Dorf (abstract 0735) • Étudie l’expression de CTAg (NY-ESO-1, MAGE A1, A3 et B2) dans les lignées leucémiques • 4 lignées (KASUMI-1, U937, THP-1, HL60) traitées avec de la décitabine • Expression de NY-ESO1 • Cette expression est liée à la déméthylation de son promoteur sous décitabine • Conclusion : démonstration d’une réponse immune spécifique anti-MAGE dans la leucémie. Les thérapies épigénétiques entraînent l’expression des CTAg et semblent capables d’induire des CTL EHA 2010 - D’après Goodyear O et al., abstr. 0033 ; Blagitko -Dorfs N et al., abstr. 0735 actualisés

13. Facteurs de transcription 11 C/EBPG est impliqué dans la différentiation myéloïde Hématopoïèse normale OFF C/EBPA C/EBPG C/EBPG ON TF Différenciation myéloïde Gènes de différenciation LAM (groupe 4) + C/EBPA souris KO C/EBPA ON C/EBPG OFF Arrêt différenciation C/EBPG TF Gènes de différenciation EHA 2010 - D’après Alberich Jorda M et al., abstr. 0565 actualisé

14. Traitementdes LAM Chapitre II

15. Traitement des LAM 12 Intérêt du gemtuzumab ozogamycine (Mylotarg®, GO) à faible dose en association avec la chimiothérapie d’induction : analyse intérimaire MYFLAI07 • Étude multicentrique, LAM < 65 ans, CD33+ (> 20 %) • Objectifs primaires : faisabilité, efficacité (CR, PR), toxicité, SG et DFS • Objectifs secondaires : évaluation maladie résiduelle WT1 (RQ-PCR), faisabilité d’une greffe de CSH • Traitement • GO-FLAI : fludarabine 30 mg/m2 J1-J5, Ara-C 2 g/m2 J1-J5, Idarubicine 10 mg/m2 J1, J3, J5 et GO 3 mg/m2 J6 • 1re consolidation par Ida/Ara-C, 2e consolidation par HD-Ara-C (18 g) • Les patients à haut risque (âgé > 60 ans, LAM secondaire, PgP+, caryotype défavorable) sont dirigés vers allogreffe ou autogreffe en l’absence de donneurs • 124 patients, âge moyen 51 ans, haut risque (69 %) • Suivi médian : 17 mois (1-50) • RC : 81 %, RP : 3 %, taux global de réponse : 83 % • TRM : 8,5 % • Toxicité • 55 % réaction perfusion de GO • pas de MVO • délai médian PNN > 1 000/mm3 : 25 j, délai médian Plaq > 50 000/mm3 : 26 j • Probabilité de survie à 1 an : 74 %, DFS 70 % • Une autogreffe ou une allogreffe a pu être réalisée chez 65/124 patients (52 %) • Conclusion : l’association GO à faible dose et chimiothérapie donne un taux élevé de RC, est peu toxique et permet une intensification thérapeutique par greffe de CSH EHA 2010 - D’après Candoni A et al., abstr. 0548 actualisé

16. Traitement des LAM 13 Arsenic + ATRA +/- gemtuzumab ozogamycine pourrait remplacer une chimiothérapie conventionnelle dans les LAM3 • 92 patients, LAM3 de novo • Âge médian : 46 ans (22 % > 60 ans) • Haut risque : 70 % • Traitement • ATRA 45 mg/m2 jusqu’à la RC • ATO 0,15 mg/kg de J1 à la RC • GO 9 mg/m2 si GB > 10 000/mm3 à J1 • Consolidation : 4 cycles ATO (5 j/sem. x 4 sem.) + ATRA 15 j/4 sem. pour un total de 28 sem. • Résultats • RC : 98 %, 2 décès par induction • Temps médian pour la RC : 29 j • Temps médian pour la RC mol : 125 j • 30 % des pts ont reçu GO • 6 ATRA syndrome • 2 décès tardifs par cancer cutané • OS estimée a 5 ans : 90 % 1 0,8 0,6 Survie globale Survie Total Événements 0,4 Globale 92 9 0,2 Durée de rémission 90 5 Sans événement 92 12 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Mois • Conclusion : l’association ATO + ATRA au diagnostic permet 98 % de RC et 90 % de survie à 5 ans EHA 2010 - D’après Ravandi F et al., abstr. 0545 actualisé

17. Impact de l’autogreffe dans les LAM FLT3wt/NPM1c 14 • La non-réalisation d’une allogreffe de moelle est acceptée dans le sous-groupe FLT3wt/NPM1c des LAM à caryotype normal (CN). Cependant, le meilleur traitement reste encore à définir dans cette catégorie de LAM (Ara-C haute dose ? Autogreffe ?). Cette étude analyse le devenir de 132 LAM à CN traitées dans l’essai GOELAMS LAM-2001 (Chevallier P, Leukemia, 2010) • Conclusion : les résultats de l’autogreffe sont satisfaisants dans le sous-groupe NPM1m/FLT3wt ( 62 % de SG à 4 ans). L’allogreffe bénéficie aux autres génotypes EHA 2010 - D’après Guièze R et al., abstr. 0032 actualisé

18. Traitement des LAM 15 La cytarabine à dose standard en perfusion continue (SDAC) donne des rémissions de meilleure qualité que la cytarabine à fortes doses Post-induction (%) • Étude de 123 LAM de novo, < 60 ans inclus dans AML10 (n = 40) et AML12 (n = 83) • Induction AML10 (SDAC) • Ara-C 100 mg/m2 x 10 j IVSE, VP16 50 mg/m2 J1-J5, DNR 50 mg/m2 J1, J3 et J5 • Induction AML 12 : randomisation SDAC et HDAC • Ara-C 100 mg/m2 x 10 j IVSE, VP16 50 mg/m2 J1-J5, DNR 50 mg/m2 J1, J3 et J5 • Ara-C 3 g/m2/12 h J1, J3, J5 et J7, VP16 50 mg/m2 J1-J5, DNR 50 mg/m2 J1, J3 et J5 • Consolidation identique AML 10 et 12 • Ara-C 500 mg/m2/12 h J1-J6, DNR 50 mg/m2J4-6 • Suivie maladie résiduelle par cytométrie de flux négatif si < 3,4 104C • Résultats : en faveur du bras SDAC • Négativité de MRD post-induction : 78 % versus 22 % • Négativité de MRD post-consolidation : 78 % versus 21 % MRD+ MRD- p = 0,01 100 83 (40/48) 80 62 (46/75) 60 38 (29/75) 40 17 (8/48) 20 0 SDAC HDAC Post-consolidation (%) 100 81 (38/47) p = 0,005 80 55 41/74) 45 (33/74) 60 40 19 (9/47) 20 0 SDAC HDAC EHA 2010 - D’après Maurillo L et al., abstr. 0063 actualisé

19. Leucémies aiguës myéloïdes 16 Mieux prévenir la rechute après les traitements intensifs : place à l’immunothérapie (1) • Objectif : évaluer dans un essai de phase I/II l’activité d’une vaccination anti-WT1 à partir de cellules dendritiques autologues chez des patients en rémission après chimiothérapie • Méthode : transfection de l’ARNm WT1 par électroporation dans des cellules dendritiques autologues après différenciation ex vivo (GM-CSF, IL-4, TNFa, PGE2 +/-KLH), par la suite réinjectés par voie s.c. 4 vaccins délivrés tous les 15 jours, puis 2 autres à 1 mois d’intervalle. Évaluation de la réponse moléculaire (qPCR WT1) • Résultats • 17 patients évaluables sur 20. Une diminution de la MRD-WT1 (sang) est observée chez 9 patients (répondeurs) • Réaction d’hypersensibilité retardée observée • Augmentation du taux d’IL-2 et génération d’une population TCD4+ activée en post-vaccination • Génération de TCD8+ activée, IFNg+, spécifique de WT1 • Augmentation du taux de NK chez les répondeurs EHA 2010 - D’après Berneman N et al., abstr. 1118 actualisé

20. Leucémies aiguës myéloïdes 17 Mieux prévenir la rechute après les traitements intensifs :place à l’immunothérapie (2) Exemple de conversion d’une réponse partielle (RP) en réponse complète (RC) après la vaccination anti-WT1 100 000 CTx CTx CTx Pre-vaccination6,0 % de blastes Diagnostic80 % de blastes 10 000 1 000 Expression de WT1 dans le sang périphérique(WT1 copies/1000 abl copies) Post-vaccination1,0 % de blastes 100 DTH 10 Post-CTx4,6 % de blastes 1 CRi 0 2 4 6 8 10 12 14 Mois EHA 2010 - D’après Berneman N et al., abstr. 1118 actualisé

21. Leucémies aiguës myéloïdes 18 Mieux prévenir la rechute après les traitements intensifs : place à l’immunothérapie (3) La survie des patients répondeurs (9/17) à la vaccination est améliorée 100 80 Répondeurs (↓ WT1 RNA PB/BM) 60 Non-répondeurs (↑WT1 RNA PB) Survie (%) p = 0,001 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Mois EHA 2010 - D’après Berneman N et al., abstr. 1118 actualisé

22. Traitement des LAM 19 DLI prophylactiques tardives pour les leucémies à haut risque • Objectif de l’étude • Impact des DLI prophylactiques tardives (> 120 j) sur GVH, rechute et survie pour des patients à haut risque • Définition du haut risque • Cytogénétique défavorable, rechute ou maladie réfractaire, LAM extramédullaire, SMD avec excès de blastes, t-LAM • DLI prophylactique : 0,5 x 105 CD3/kg jusqu’à 1 x 107 CD3/kg • Résultats • De 2004 à 2009, 279 patients à haut risque allogreffés • 43 patients (14 LAM, 25 SMD/LAM, 4 LAL) n’ont pas présenté de GVH, même à l’arrêt des immunosuppresseurs • Suivi médian : 29 mois • 23 patients ont reçu 3 doses, 15 patients 2 doses et 5 patients 1 seule dose • 9/43 développent une GVH (GVH aiguë grade > II et /ou chronique) • 9/43 ont rechuté • Conclusions : pour les patients à haut risque de rechute et n’ayant pas fait de GVH, les DLI prophylactiques tardives sont faisables et s’accompagnent d’une diminution des rechutes et d’une amélioration de la survie EHA 2010 - D’après Stadler M et al., abstr. 1129 actualisé

23. Nouvelles thérapeutiques Chapitre III

24. Nouveaux agents thérapeutiques 20 Sorafénib dans les LAM réfractaires et SMD (MDACC) • Inhibiteur multikinase Raf (MAPK), FLT3-ITD • Objectifs : définir la dose maximum tolérée • Schéma A : 200 mg à 1 200 mg/j x 5 j/sem. toutes les semaines jusqu’à progression • Schéma B : 200 mg à 1 200 mg/j x 14 j tous les 21 j • Patients • 50 patients (48 LAM) • Âge médian : 61 ans • Trois traitements antérieurs en médiane • 40 patients FLT3-ITD/TKD • Toxicité 3-4 • HTA • Hyperbilirubinémie/élévation amylase • Conclusion : efficacité relative en monothérapie surtout chez les patients FLT3-ITD. La dose recommandée pour une phase II serait 400 mg X 2/j EHA 2010 - D’après Al-Kali A et al., abstr. 0062 actualisé

25. Leucémies aiguës myéloïdes 21 AC220 : un inhibiteur de FLT3 très prometteur dès la phase I ! (1) • Objectif : phase I (1re administration à l’homme) pour déterminer la dose maximale tolérée de l’AC220, inhibiteur de 2e génération de FLT3, ayant également une activité sur d’autres cibles comme KIT, PDGFR, RET, CSFR1 • Méthode : plusieurs schémas d’escalade de dose (12 à 450 mg en continu ou 14 j/28), per os, patients avec LAM en rechute ou réfractaire quel que soit le statut de mutation de FLT3 • Résultats • 76 patients, 60 ans (23-86 ans), 4 lignes de traitement en médiane • 24 % avec FLT3-ITD ; 59 % FLT3-WT ; 17 % indéterminé • L’activité inhibitrice du plasma sur la phosphorylation de FLT3-ITD est obtenue dès la dose de 12 mg • Effets indésirables : gastro-intestinaux ; œdèmes périphériques ; dysgueusie • Dose limitante : 200 mg en continu : prolongation de l’espace QTc EHA 2010 - D’après Trikha M et al., abstr. 1117 actualisé

26. Leucémies aiguës myéloïdes 22 AC220 : un inhibiteur de FLT3 très prometteur dès la phase I ! (2) • Conclusions : l’AC220 est le premier inhibiteur de FLT3 induisant une réponse complète en monothérapie. La tolérance est bonne, le principal effet indésirable étant un allongement de l’espace QTc. Cet inhibiteur pourrait changer le pronostic des LAM avec FLT3-ITD (30 % des LAM) qui gardent un très mauvais pronostic EHA 2010 - D’après Trikha M et al., abstr. 1117 actualisé

27. Nouveaux agents thérapeutiques 23 Voreloxin® (SNS-595) O 5 4 • Molécule dérivée des quinolones, agents intercalants et inhibiteurs des Topo II • Induit dommage ADN, arrêt en phase G2, apoptose rapide • N’est pas un substrat de la PgP • Active en cas de résistance aux anthracyclines • Non cardiotoxique COOH 3 6 7 2 N N N 3’ 1 O 8 3’’ 1’’ 4’ S N HN EHA 2010 - D’après Stuart RK et al., abstr. 0070 actualisé

28. Nouveaux agents thérapeutiques 24 Voreloxin® dans les LAM chez les sujets âgés • Phase II, trois schémas • 113 patients inéligibles à la chimiothérapie intensive (âge  70 ans, LAM secondaire, caryotype intermédiaire ou défavorable ou PS > 2) • Traitement : IVL (10 mn) • Schéma A : 72 mg/m2 J1, J8, J15 jusqu’à 4 cycles • Schéma B : 72 mg/m2 J1, J8 • Schéma C : 72 mg/m2 ou 90 mg/m2 à J1 et J4 • Résultats • Âge médian : 74 ans • Cytogénétique défavorable 42 % • RC + RCp : 34 % • 74 % des RC sont obtenues après un seul cycle • Durée médiane de RC : 10 mois • Toxicité • Neutropénie fébrile 49 %, bactériémie 28 %, pneumonie 28 % • Conclusion : Voreloxin® a une activité antileucémique prometteuse, qui semble durable mais non dénuée de toxicité EHA 2010 - D’après Stuart RK et al., abstr. 0070 actualisé

29. Elacytarabine® Aracytine modifiée par un acide gras estérifié Pénétration cellulaire indépendante des transporteurs nucléosidiques Cytotoxicité améliorée par : l’augmentation de la concentration intracellulaire la diminution de la désactivation l’exposition prolongée à l’Ara-CTP 25 Acide élaïdique Cytarabine EHA 2010 -

30. Nouveaux agents thérapeutiques 26 Elacytarabine® dans les phases avancées de LAM • 61 patients, âge médian : 58 ans, 2e ligne de rattrapage • Elacytarabine® : 2 000 mg/m2 IV/SE X 5 j • Conclusion : une certaine efficacité pour des LAM très avancées et une toxicité acceptable EHA 2010 - D’après O’Brien S et al., abstr. 0549 actualisé

31. Chapitre IV Syndromes myélodysplasiques Cytogénétique Actualités azacitidine Impact de l’anémie et des transfusions Lénalidomide et syndrome 5q-

32. Gène suppresseur de tumeur candidat sur le chromosome 7 27 Les mutations de EZH2 (histone méthyltransférase) sont associées aux anomalies du chromosome 7 dans les SMD et SMP (1) • Objectif : mettre en évidence un gène candidat sur la région 7q, siège de remaniements chromosomiques récurrents et de disomie uniparentale acquise (aUPD) dans les SMD et les SMD/SMP • Méthodes • Affymetrix® SNP 6.0 pour détecter la région minimale avec 7q aUDP • Agilent® CGH array pour identifier des microdélétions dans la région 7q aUDP • Séquençage des gènes candidats • Résultats • 12/148 (8 %) des SMD/SMP ont une aUPD • Région minimale de 52 Mb (7q22.3-7qter) • La CGH a détecté des microdélétions avec 3 gènes candidats, parmi lesquels EZH2, qui est le seul présentant des mutations perte de fonction Rôle d’EZH2 • Enzyme catalytique du complexe PRC2 impliqué dans l’expression génique par méthylation. EZH2 est responsable de la méthylation de H3K27 • Sa mutation dans les SMD/SMP serait un événement précoce et aboutit à l’abrogation de son activité méthyltransférase C7orf33 CUL1 7q 36.1 q 23.1 EZH2 q 3.7 7q aUPD EHA 2010 - D’après Ernst T et al., abstr. 0563 actualisé

33. Gène suppresseur de tumeur candidat sur le chromosome 7 28 Les mutations de EZH2 (histone méthyltransférase) sont associées aux anomalies du chromosome 7 dans les SMD et SMP (2) Mutation EZH2 Mutation EZH2 dans les SMD EHA 2010 - D’après Ernst T et al., abstr. 0563 actualisé

34. Gène suppresseur de tumeur candidat sur le chromosome 7 29 Les mutations de EZH2 sont associées à un mauvais pronostic Patients SMD/SMP Population globale SMD/SMP non mutés (n = 115) SMD/SMP mutés (n = 19) 100 100 Pas de mutation (n = 182) Mutations hétérozygotes (n = 22) Mutations homozygotes (n = 10) 75 75 Survie globale (%) Survie globale (%) 50 50 p = 0,0006 p = 0,089 25 25 0 0 48 72 96 120 24 48 72 96 120 24 0 0 Suivi (mois) Suivi (mois) EHA 2010 - D’après Ernst T et al., abstr. 0563 actualisé

35. Syndromes myélodysplasiques 30 Vers une nouvelle classification cytogénétique ? (1) • Rationnel • Le score IPSS a été établi à partir de 816 cas de SMD (en cours de révision) • Les différentes séries publiées montrent une hétérogénéité vis-à-vis de l’impact pronostique de certaines anomalies récurrentes (par ex. trisomie 8 ou del[7q]) • Objectif : création d’un nouveau score pronostique • Cette série regroupe 2 901 patients avec SMD primaires traités uniquement par BSC (faible dose de chimiothérapie ou facteurs de croissance sur une courte période autorisés) à partir des bases de données du GA (Allemagne-Autriche), GCECGH (Espagne) et de ICWG (fondation MDS) • Calcul de la SG et transformation en LAM uniquement pour les anomalies chromosomiques survenant chez 10 patients au moins • Anomalies chromosomiques : absence, une, deux anomalies, ou complexe (≥ 3) • Suivie médiane : 19 mois EHA 2010 - D’après Schanz J et al., abstr. 0535 actualisé

36. Syndromes myélodysplasiques 31 Vers une nouvelle classification cytogénétique ? (2) • Résultats : 5 groupes pronostiques identifiés Très bon n = 80 (2,9 %) Bon n = 1 844 (65,9 %) Intermédiaire n = 578 (20,7 %) Faible n = 101 (3,6 %) Très faible n = 196 (7,0 %) Simpleder (3) (q21) der (3) (q26) Simple -7/7q +8 iso (17q) +19+21 Autres anomalies individuelles Simple del (11q) -Y Simple Normal der (1;7) del (5q) del (12p) del (20q) Complexe > 3 anomalies Double Double incl -7/7q- Double double incldel(5q) Complexe 3anomalies Double SG médiane 60,8 mois HR 0,47 (0,3-0,7) SG médiane 48,5 mois HR 1,00 (0,8-1,3) SG médiane 25,0 mois HR 1,59 (1,4-1,9) SG médiane 15,0 moisHR 2,83 (2,2-3,7) SG médiane 5,7 mois HR 4,37 (3,5-5,5) • Conclusions : le bénéfice de cette étude en termes de décision thérapeutique reste à déterminer, en comparaison avec le score IPSS actuel sur lequel repose notamment l’indication de l’azacitidine. Les auteurs proposent de l’intégrer dans le nouveau score IPSS en cours de discussion EHA 2010 - D’après Schanz J et al., abstr. 0535 actualisé

37. Syndromes myélodysplasiques 32 Impact de l’azacitidine dans la pratique courante aux EU : registre AVIDA (1) • Objectifs : analyser les modalités d’utilisation de l’AZA, le taux de réponse et le profil de tolérance chez les sujets âgés de plus de 75 ans avec SMD, en comparaison avec des patients plus jeunes • Résultats • 434 patients, 226 (52 %) ≥ 75 ans et 128 ≥ 80 ans • Sur les 226 ≥ 75 ans, 68 % avaient une IPSS (0-1) • Médiane de 4 cycles d’AZA (1-24) ; 38 % ont reçu 6 cycles au moins • Schéma : 5 jours (53 %), 5-2-2 (16 %) ; 7 jours (13 %). i.v. plus souvent que s.c. • 50 % des cures ont été effectuées dans un délai de 28 jours • Toxicité : grade 3-4 : neutropénie (14 %), anémie (12 %), thrombopénie (12 %), infection (13 %). Pas de différence p/r aux sujets de moins de 75 ans • La toxicité hématologique est observée essentiellement au cours des deux premiers cycles EHA 2010 - D’après Komrokji R et al., abstr. 0538 actualisé

38. Syndromes myélodysplasiques Amélioration hématologique 33 Impact de l’azacitidine dans la pratique courante aux EU : registre AVIDA (2) > 75 ans < 75 ans Faible risque Risque élevé 100 100 72 80 80 63 61 56 55 60 60 49 47 47 45 Patients (%) Patients (%) 44 41 37 40 40 24 19 18 17 20 20 0 0 118/194 82/181 51/117 19/98 98/174 76/163 37/101 19/111 60/96 42/89 27/49 8/45 28/39 18/37 13/32 6/25 Any HI HI-E HI-P HI-N Any HI HI-E HI-P HI-N Any HI-E HI-P HI-N Any HI HI-E HI-P HI-N EHA 2010 - D’après Komrokji R et al., abstr. 0538 actualisé

39. Syndromes myélodysplasiques 34 Impact de l’azacitidine dans la pratique courante aux EU : registre AVIDA (3) Indépendance transfusionnelle > 75 ans < 75 ans Faible risque Risque élevé 100 100 86 75 73 80 80 70 68 67 65 60 60 60 Patients (%) 40 40 20 20 0 0 69/103 19/26 60/92 18/30 36/53 12/14 14/20 3/4 RBC Plaquettes RBC Plaquettes RBC Plaquettes RBC Plaquettes • Conclusion : il s’agit de la plus large étude évaluant l’AZA dans les SMD de faible risque EHA 2010 - D’après Komrokji R et al., abstr. 0538 actualisé

40. Syndromes myélodysplasiques 35 Essai AZA-001 : statut de méthylation de p15 et réponse à l’azacitidine • Objectif : une étude antérieure a suggéré que la méthylation du promoteur de CDKN2B (p15) pouvait prédire la réponse à l’AZA, les patients ayant un faible niveau de méthylation répondant mieux à la drogue. La densité de méthylation de CDKN2B a été étudiée au diagnostic de façon prospective dans l’essai AZA-001 • Résultats : 295 échantillons ont été analysés : 148 AZA et 147 traitements conventionnels • Conclusions : le bénéfice d’un traitement par azacitidine ne dépend pas du statut de méthylation de p15 au diagnostic. Nous manquons de marqueurs biologiques de réponse ou de résistance à l’AZA. Définir de tels marqueurs reste une priorité EHA 2010 - D’après Herman J et al., abstr. 0309 actualisé

41. Syndromes myélodysplasiques 36 L’impact de l’anémie et du support transfusionnel dans la survie des SMD : exemple d’une série italienne de 920 patients (1) • Objectif : évaluer l’impact de la profondeur de l’anémie en fonction des critères WHO des SMD • Résultats • Un taux d’Hb < 9 g/dl chez l’homme et < 8 g/dl chez la femme est significativement associé à des taux de décès global et d’origine cardiaque plus importants A B C 1 1 1 Hb ≥11 g/dl Hb ≥ 12 g/dl Pas d’anémie ou anémie modérée Hb ≥ 9 g/dl et < 11 g/dl Hb ≥ 8 g/dl et < 12 g/dl 0,8 0,8 0,8 Anémie sévère < 9 g/dl < 8 g/dl 0,6 0,6 0,6 Probabilité cumulative 0,4 0,4 0,4 0,2 0,2 0,2 0 0 0 0 48 96 144 192 240 0 48 96 144 192 240 0 48 96 144 240 192 Mois Mois Mois Probabilité de décès d’origine non leucémique selon le taux d’Hb chez l’homme (A) et la femme (B). Probabilité de décès d’origine cardiaque selon la présence d’une anémie sévère (Hb < 9 g/dl chez l’homme et < 8 g/dl chez la femme) [C] EHA 2010 - D’après Ambaglio I et al., abstr. 0310 actualisé

42. Syndromes myélodysplasiques 37 L’impact de l’anémie et du support transfusionnel dans la survie des SMD : exemple d’une série italienne de 920 patients (2) • Résultats : sur la base du taux d’Hb ajusté au sexe, les auteurs ont défini un nouveau score WPSS Survie globale Transformation en LAM 1 1 Très faible risque Faible risque 0,8 0,8 Risque intermédiaire Haut risque 0,6 0,6 Très haut risque Probabilité cumulative 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 Mois Mois 0 48 96 144 192 0 48 96 144 192 • Conclusions : cette étude confirme l’impact de l’anémie et du support transfusionnel dans la survie des SMD. Elle incite à traiter de façon précoce l’anémie des SMD, à lutter contre la surcharge en fer et à utiliser des agents déméthylants en cas d’échec des agents stimulant l’érythropoièse (ASE) EHA 2010 - D’après Ambaglio I et al., abstr. 0310 actualisé

43. Syndromes myélodysplasiques 38 Lénalidomide dans les SMD 5q- (MDS-004) : impact du taux d’EPO et des ASE • Objectif : les patients ayant un taux d’EPO > 500 mUI/ml ou recevant plus de 2 CGR/mois sont très mauvais répondeurs aux ASE. L’essai multicentrique de phase III MDS-004 a montré que LEN 5 mg ou 10 mg induisent des taux d’indépendance transfusionnelle de 41 % et 56 %. Les auteurs ont étudié l’impact du taux d’EPO et de l’utilisation des ASE dans la réponse au lénalidomide • Conclusions : le lénalidomide démontre une efficacité majeure quels que soient le taux d’EPO et l’utilisation antérieure d’ASE. 10 mg/j J1-J21 tous les 28 jours est le schéma donnant le taux de réponse le plus élevé EHA 2010 - D’après Fenaux P et al., abstr. 0311 actualisé

44. Syndromes myélodysplasiques 39 Impact du lénalidomide dans les SMD 5q- (MDS-004) : qualité de vie • Objectif : l’essai multicentrique de phase III MDS-004 (placebo versus 5 mg/j versus 10 mg 21 j/28) montre que LEN 5 mg ou 10 mg induisent en moyenne une augmentation du taux d’Hb de 5 et 6,3 g/dl. Cette étude a analysé la qualité de vie avec des échelles FACT-An 25 n = 19 n = 32 20 n = 32 n = 23 15 Placebo n = 21 n = 8 Variation du score FACT-An 10 Lénalidomide 5 mg Lénalidomide 10 mg n = 48 5 n = 46 n = 51 0 -5 Semaines 12 24 36 48 • Conclusions : l’amélioration de la qualité de vie est observée à partir de 12 sem. de traitement. Là encore, le schéma LEN 10 mg est supérieur à LEN 5 mg EHA 2010 - D’après Brandenburg N et al., abstr. 0316 actualisé