Síndromes mieloproliferativos

1. Síndromes mieloproliferativos Se incluyen 4 enfermedades: 1- Leucemia mieloide crónica (afecta serie granulocítica) 2- Policitemia vera (afecta serie eritroide) 3- Trombocitemia esencial hemorrágica (afecta serie plaquetária) 4- Mielofibrosis ideopática (fibrosis medular) Las 4 tienen en común el origen en la célula “stem”, mieloproliferación, su posible evolución a una leucemia aguda.

2. Leucemia mieloide crónica Es la mas importante de este grupo por su frecuencia de un 15% a 20% de todas las leucemias. Su pronóstico tiene especial importancia por el concepto molecular del cromosoma Filadelfia; esta enfermedad que tras una fase crónica evoluciona a crisis blástica

3. Entre las policitemias es muy importante diferenciar la Policitemia vera de las formas segundarias ( EPOC, altitud, etc.) y de las formas relativas (deshidratación). • En las trombosis segundarias y las trombocitemia esencial el riesgo de hemorragia puede ser mayor que el de trombosis • Para el diagnóstico diferencial entre formas primarias y segundarias de policitemia y trombocitemia hay que buscar si hay esplenomegalia y alteraciones en las otras series hematopoyéticas. • En la mielofibrosis se deberá fijar el concepto de que la hematopoyesis medular se ve “ahogada en la fibrosis, originando citopenias y una esplenomegalia gigante a causa de hematopoyesis extra medular.

4. Síndromes mieloproliferativos:concepto Son 4 enfermedades con las siguientes características en común: *Alteración clonal cuya diana es la célula “stem”. *Alteraciones neoplásicas que afectan a la serie mieloide ( granulomatocítica, eritroide y megacariocítica ) *Todas presentan panmielosis en sangre periférica. *Curso inicialmente crónico. *Puede producir hematopoyesis extramedular. *Suelen cursar con hiperuricemia, aumento de LDH; vit. B12,alteraciones de la fosfatasa alcalina granulocítica ( FAG ), esplenomegalia, tendencia a hemorragia y fibrosis medular.

5. Clasificación de hemopatías malignas según la OMS Enfermedades mieloproliferativas: *Leucemias mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo. *Leucemia neutrofilica crónica. *Leucemia eosinofilica crónica. *Mielofibrosis ideopática crónica. *Policitemia vera. *Trombocitopenia esencial *Enfermedad mieloproliferativa, no clasificable. Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas: *Leucemia mielomonocítica crónica. *Leucemia mielomonocítica juvenil. *Leucemia crónica atípica.

6. Leucemia mieloide crónica • Cromosoma Filadelfia: Es una translocación de el cromosoma 9 al cromosoma 22; de un protooncogén (BCR-ABL), este codifica una proteína (210 Kd) que aumenta la actividad de la tirosina cinasa, que controla el crecimiento y la proliferación celular. Provocando la enfermedad tumoral. Este cromosoma no es exclusivo de esta enfermedad.

7. Clínica y diagnóstico Etapas evolutivas en la clínica de la LMC: • Fase crónica o indolente (dura de 2 a 6 años) • Fase de aceleración (dura meses) • Fase de “crisis blástica”(dura semanas o meses); es como una leucemia aguda muy resistente al tratamiento.

8. Presentación de la LMC • Edad: de los 40 a 60 años. • Se diagnostica en fase asintomático gracias a los análisis de control en un 40%. • El resto se detecta por la esplenomegalia (dolor flanco izquierdo y “pesadez” postprandial. • Otras manifestaciones: *Síndrome anémico *Diátesis hemorrágica *Dolores aseos • Hemograma típico: *Marcada leucocitosis (30.000 a 300.000/ul), con mielemia, basofilia y eosinofilia. *Trombositosis (sobre todo al principio). * Fórmula roja elevada al principio

9. Pruebas claves para el Dx A- Estudio citogenético-molecular: para detectar la presencia de ARN quimérico BCR-ABL. Por técnica de PCR. B- Fosfatasa alcalina granulosítica: es patognomónico encontrar niveles descendidos de FAG. Esto es importante para diferenciar la LMC de otros síndromes mieloproliferativos.

10. CONCEPTO DE ACELERACION Y CRISIS BLÁSTICA Detección del paciente en la fase de aceleración: A- Paciente que en fase crónica estaba respondiendo al tratamiento, comienzan a aparecer síntomas con fiebre y sudoración nocturna inexplicada, esplenomegalia progresiva, dolores óseos, etc. B- Hemograma se inestabiliza pero sin llegar al 20% de la médula ósea. C- Cariotipo: suelen aparecer alteraciones fitogenéticas, añadidas al cromosoma Ph. Crisis blástica: Evolución clínica de una fase de aceleración; el paciente presenta un grave y rapidísimo deterioro y células blásticas como en leucemia aguda

11. NOTA: De un 20 a un 30% de los casos de LMA se transforma en LLBA. PRONOSTICO Y TRATAMIENTO: La supervivencia se sitúa entre 3 y 5 años; cuando el paciente entra en crisis blástica la supervivencia es de 3 a 4 meses. Factores de pronóstico desfavorables: * Edad avanzada * Tamaño del vaso * Trombocitosis intensa * Porcentaje de blastos en sangre periférica . El factor pronóstico fundamental es que haya alcanzado o no una respuesta citogénica mayor.

12. TRATAMIENTO Tras el diagnóstico se inicia con hidroxiurea (citorreductor), dosis iniciales de 30 a 50 mgs/kg/día, con una dosis más baja de mantenimiento. Se debe tener en cuenta la edad del paciente y la presencia de un donante emparentado HLA-idéntico. En pacientes jóvenes < 55 años con donante, se realiza el transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. En pacientes > de 55 años sin donante, el tratamiento es con interferón alfa, dosis de 3 a 5 millones Ul sc; durante un año. El inhibidor de la proteína tirosina cinasa (ST 1571), que compite con la zona de unión del ATP, es capaz de inducir respuestas citogénicas en pacientes en fase crónica y avanzada.

13. POLICITEMIA VERA Y POLICITEMIAS RELATIVAS POLICITEMIA VERA: es un SMC que se diagnostica alrededor de los 60 años, se caracteriza por un incremento de la masa eritrocitaria con elevación moderada de granulocitos y plaquetas. Se denomina también enfermedad de Vaquez-Osler. CRITERIOS DE DIAGNOSTICO: Criterios mayores: 1- Aumento de masa eritrocitaria, >36 mL/kg (hombre) >32 mL/kg (mujer) 2- Saturación de O2 > a 92% 3- Esplenomegalia

14. Criterios menores: 1- Trombocitosis > a 400X109/L 2- Leucocitosis > 12X109/L 3- Aumento de FAG 4- Aumento de vitamina B12 > a 900 pg/mL Para el diagnóstico se exige: A- Presencia de los tres criterios mayores B- Presencia de los 2 primeros criterios mayores y dos menores. MANIFESTACIONES CLINICAS: Facies rubicunda, aspecto pletórico, inyección conjuntival, HTA, síndrome de hiperviscocidad (cefalea, visión borrosa, somnolencia, vértigo, parestecias, acúfenos, etc), síntomas constitucionales (cansancio, pérdida de peso, etc), diátesis hemorrágica o trombótica, 70% con esplenomegalia moderada y el 50% hepatomegalia.

15. COMPLICACIONES TROMBOTICAS: Principal causa de morbimortalidad, 2/3 de los casos son arteriales y afectan la circulación cerebral, coronaria y arterial periférica. 1/3 son venosas y afectan miembros inferiores, venas suprahepáticas, mesentéricas, esplénicas. Hemorragias afectan el tubo digestivo complicando ulcus péptico. MANIFESTACIONES CARACTE´RISTICAS NO SIEMPRE PRESENTES: * Prurito, al ducharse por la noche. * Síntomas digestivos. * Eritromegalia (quemazón dolorosa y enrogesimiento en extremidades inferiores). El prurito y el ulcus se relacionan con el aumento de basófilos y liberación de histamina.

16. HEMOGRAMA TIPICO: Hb=20gr/dL; Hematíes=6x1012/L; hematocrito = 60%; leucocitos de 12 a 20X109/L; plaquetas = 400-600X109/L, reticulocitos normales o aumentados. Ferritina muy baja, aumento de vit B12, FAG, LDH y ácido úrico. Eritropoyetina sérica disminuida o NL. MUESTRA DE BIOXIA OSEA: Medula Osea Hipercelular (serie roja y megacariocitica ). > 90% es tejido hematopoyético Poco hierro en los depósitos. Evolución a fibrosis

17. PRONOSTICO Y EVOLUCION • La mediana de supervivencia con tratamiento supera los 15 años.Un 30 % de los casos evolucionan a mielofibrosis y un 10% a leucemia aguda .

18. Trombocitemia: esencial y secundaria. • A la trombocitemia esencial se le conoce como TE hemorrágica. Se caracteriza por incremento de plaquetas e hiperplasia megacariocitica en la medula ósea . • Suele diagnosticarse a los 60 años.

19. MANIFESTACIONES • El exceso de plaquetas origina trombosis, de pequeños y grandes vasos ; es importante recalcar que existen hemorragias frecuentes. • El 50 % de los casos es asintomático. • Hay esplenomegalia en 1/3 de los casos

20. HEMOGRAMA • Plaquetas > a 600.000. • Leucocitos moderadamente elevados 12000 • Hemoglobina variable • ANALISIS MORFOLOGICO :plaquetas anormales, gigantes ,bizarras,fragmentadas etc. • Biopsia de medula ósea • Hiperplasia de megacaricitos • Fibrosis medular < a 1/3

21. CRITERIOS DE DIAGNOSTICO • Recuento de plaquetas > a 600.000 • hematocrito < 40% • hierro medular presente o ferritina sérica normal o VCM normal • Ausencia de cromosoma Ph o, de reordenamiento BCR/ABL. • Fibrosis colágena de la medula ausente o < 1/3 del área de la biopsia • Ausencia de evidencia morfológica o citogénica de síndrome mielodisplásico • Ausencia de causa conocida ,de trombocitosis reactiva

22. TROMBOCITEMIA SECUNDARIA • Hemorragia crónica, traumatismos, ferropenia, esplenectomia,infecciones (tuberculosis),enfermedades inflamatorias crónicas (colagenosis,colitis ulcerosa), síndrome mielodisplásicos. • Recuento plaquetario > a 600.000, plaquetas, función forma y tamaño normal y no hay esplenomegalia.

23. TRATAMIENTO • Antiagregantes plaquetarios . • Trombocitaferesis • Tratamiento mielodepresor :fósforo 23 o interferon alfa o hidroxiurea para pacientes mayores. • Tener en cuenta que con el tratamiento mielodepresor hay riesgo de leucemia aguda

24. MIELOFIBROSIS:IDIOPATICA Y OTRAS • También se le conoce como metaplasia mieloide agnogénica y osteomieloesclerosis ,debido a que la hematopoyesis se produce extramedularmente (bazo e hígado) . • La fibrosis produce pancitopenia . • Esplenomegalia gigante en 1/3 de los casos • Sangre periférica hay leucoeritroblastosis y dacreositosis

25. PATOGENIA DE LA MIELOFIBROSIS IDIOPATICA • Daño clonal de la celula “stem” con predominio de afectación megacareocitica y plaquetaria producen PDGF que estimula a los fibrolastos y osteoblastos; aumenta el factor plaquetario y se inhibe las colagenasas

26. MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Derivada de la esplenomegalia (molestias abdominales y citopenias) e insuficiencia medular por fibrosis (anemia ,trombopenia e infecciones. • ASPIRADO DE MEDULA OSEA: • Punción blanca porque las células hematopoyéticas están ahogadas en fibrosis. • PRUEBA DIAGNOSTICA: biopsia ósea

27. PRONOSTICO • Curso crónico con progresiva pancitopenia y molestias de la esplenomegalia. • Supervivencia media supera los 10 años • Los casos de evolución rápida no supera los 3 años y presentan una anemia < 10 g /dl, síntomas constitucionales, blastos en sangre periféricas y alteraciones citogenéticas.

28. TRATAMIENTO • Si hay anemia :concentrados de hematies • Si hay trombopenia o esplenomegalia moderada: hidroxiurea . • Con pancitopenia intensa y gran esplenomegalia :esplenectomia. • Transplante alogénico de progenitores hematopoyeticos .

29. MIELOFIBROSIS SECUNDARIA • Evolución de otro tipo de sindrome mieloproliferativo que evoluciona a mielofibrosis. • Neoplasia : enfermedad de Hodgkin , linfomas no Hodgkin, tricoleucemia ,carcinomatosis. • Infecciones : tuberculosis, bruselosis