Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu

1. Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu

2. Agenda • Kožní toxicity nových léků • Imunoterapie: • Ipilimumab • Cílená léčba • BRAF inhibitory • MEK inhibitory • Léčba

3. Anti-CTLA-4 monoklonální protilátka: Ipilimumab • Přípravek YERVOY je indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých, kteří dostávali předcházející terapii. • Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je negativní regulátor aktivace T-buněk. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který specificky blokuje inhibiční signál CTLA-4, což vyvolává aktivaci T-buněk, proliferaci a lymfocytární infiltraci do nádorů, vedoucí k usmrcení nádorových buněk. Mechanismus účinku ipilimumabu je nepřímý, prostřednictvím zvýšené T-buněčné imunitní odpovědi. http://www.ema.europa.eu

4. Ipilimumab: Časté imunitně podmíněné nežádoucí účinky Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26; O’Day SJ, et al. Annal Oncol 2010;21:1712–7; Weber J, et al. Clin Cancer Res 2009;15:5591–8.

5. Ipilimumab- časté kožní toxicity: Jen vzácně těžké Makulopapulární rash - 10–50% - Stupeň: 1–4% - Není statistický rozdíl mezi dávkou 3 mg a 10 mg/kg Vitiligo Vzácně hlášeny: - Sweet syndrom - Toxická epidermální nekrolýza

6. Algoritmus léčebného postupu při imunitně podmíněných než. účincích ipilimumabu Byly publikovány směrnice pro řešení IRAE kožních, gastrointestinálních, hepatálních a neuropatických IRAE IRAE = immune-related adverse event. Chin K, et al. Immune-related Presented at ESMO 2008; Abstract 787P.

7. BRAF Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf) • Kožní toxicity patří mezi nejčastěji vyskytující se než. příhody • Ke změnám kůže dochází u všech pacientů Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16.

8. Vemurafenib: Kožní toxicity (1) • Folikulární rash: erytematózní, zanícené a hyperkeratotické vlasové folikuly • Makulo-papulární rash: Podobný klasické hypersenzitivitě • Fotosenzitivita: 35-78% • - může k ní dojít během prvních dnů léčby • -nebyla hlášena u ostatních BRAF inhibitorů • Změny vlasů • - Alopecie: difusní, reverzibilní, >50% • - Změna textury vlasů: 100% • Hyperkeratóza: v místech tření a tlaku

9. Vemurafenib: Kožní toxicity (2) • Palmoplantární erytrodysestézie: 20-30%, vzácně těžký průběh • - někdy více zánětlivé než hyperkeratóza • - bolest a vliv na funkci může být značný a nemusí • korelovat s klinickým obrazem • Panniculitis: septální hypodermatitída u 5/40 (12,5%) • - s horečkou a artralgií • Radiační hypersenzitivita • Folikulární cystické léze • Verukózní papilom: > 50% • Mnohočetné eruptivní kožní papilomy

10. Vemurafenib: Kožní toxicity (3) • Proliferace melanocytů • - Eruptivní névy • - Modifikace névů • - Melanom Dalle S, et al. N Engl J Med 2011;365:1448–9.

11. Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF

12. Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF • Benigní • Rychlý růst • 3 stádia: • proliferativní, zralý, • hojící se • Centrální rohovatění • Nemetastazuje • Maligní • Bez spontánní regrese • Může metastazovat • Vychází z keratocytů • Většinou na slunci exponované oblasti KA SCC KA= keratoacanthoma; SCC=squamous cell carcinoma

13. Pacienti léčeni sorafenibem Spektrum od cystických lézí ke keratoakantomu a kožnímu spinocelulárnímu karcinomu s folikulární ontogenezí Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.

14. Normální kůže Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.

15. RAF a ERK fosforylace u melanomu BRAF V600E melanom NRAS mutovaný melanom BRAF V600E melanom + BRAF inhibice NRAS mutovaný melanom + BRAF inhibice Heidorn SJ, et al. Cell 2010;140:209–21. Kwong LN, Chin L. Cell 2010;140:180–2.

16. Odlišný účinek BRAF inhibitorů na nádor a kůži

17. BRAF inhibitoryzvyšují počet SCC u 2-stupňového modelu SCC u hlodavců Počet nádorů podle léčby Výsledky po 90 dnech Počet tumorů/myš Dny DMBA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; TPA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; PLX=vemurafenib; PD=PD184352. Su F, et al. N Engl J Med 2012;366:207–15.

19. RAF inhibitory MEK inhibitory Inhibitory transkripce Robert C, Sibaud V. A New Dermatology; Editions Privat, 2010.

20. MEK inhibitory • Papulopustulární rash: na obličeji a trupu • seborrhoické oblasti • Suchá kůže: difuzní xeróza • bolestivá fisurace pat a konečků prstů • Paronychie • Dermohypodermatitída:v oblastech lymfadenektomie • podobná infekci • bakteriologie negativní

21. Kožní toxicita u MEK inhibitorů je podobná EGFR inhibitorům

22. Léčba kožních toxicit • Informovat pacienta ještě před zahájením léčby !!!!! • • Kožní toxicity se určitě vyskytnou • • Fotoprotekce • • Vyhýbat se slunečnímu záření • • Vhodné oblečení • • Ochranné krémy • • Spolupráce s dermatologem

23. Léčba: rash Přítomnost indikátorů závažnosti? • Systémové příznaky • Eozinofilie • Bulózní léze, epidermální detachment • Slizniční léze •Je souvislost s lékem? • Infekce • Ostatní užívané léky •Je nutné přerušení léčby?

24. Priorita: Hledání markerů závažnosti DRESS: Lékový rash s eozinofilií a systémovými příznaky • Difusní rash • Eozinofily >1500/µl • Systémové příznaky: - horečka + lymfadenopatie - poruchy jater, ledvin, neurologické příznaky SJS; TEN • Bulózní léze • Slizniční léze • Systémové příznaky

25. Rash klasifikace CTCAE v4 BSA=body surface area; ADL=activities of daily living. CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf(last accessed April 13, 2012).

26. Makulopapulární rash • Stupeň 1 • Lokálně steroid • Antihistaminika • Stupeň 2 • Lokálně steroid • Antihistaminika • Zvážit systémovou léčbu • Stupeň 3 • Lokálně steroid • Antihistaminika • Zvážit systémově steroidy • Zvážit redukci dávky nebo přerušení

27. Léčba folikulitidy • Přerušení léčby: rychlé zlepšení • Spontánní zlepšení: časté • Topická léčba • Klindamycin • Erytromycin • Metronidazol • Steroidy • Systémová léčba • Cykliny: doxycyklin 100-200mg/den po dobu 3-6 týdnů

28. Rash: Intenzita Lehká Lokalizovaný výskyt Minimální příznaky Nemá vliv na denní aktivity Nejsou známky superinfekce Topická léčba Mírná Topická + Systémová léčba Generalizovaný výskyt Mírné příznaky Minimální vliv na denní aktivity Nejsou známky superinfekce Těžká Topická + Systémová léčba + Redukce či přerušení léčby Generalizace Těžké příznaky (např. pruritus, citlivost) Významný vliv na denní aktivity Potenciální superinfekce Lynch TJ, et al. The Oncologist 2007;12:610–21

29. Syndrom palmo-plantární erytrodysestézie (CTCAE-4) * běžné denní aktivity: příprava jídla, nákup potravin či oblečení, telefonování, placení, atd. ** soběstačnost: koupání se, obléknout se, svléknout se, najíst se, používání toalety, užívání léků, není upoután na lůžko CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed April 13, 2012).

30. Palmo-plantární kožní reakce: Preventivní opatření • Pohodlná obuv, boty s vycpávkou • Vyhýbat se tření a intenzivnímu cvičení (jogging, skákání) • V případě plantární hyperkeratózy • pedikúra před zahájením léčby

31. Palmo-plantární kožní reakce: Preventivní opatření • Střídmé používání hydratačních krémů • Vložky do bot (pod paty) k úlevě od bolestivých tlakových bodů • Exfoliace (ne během zánětlivé fáze) • Fyzikální: pedikúra nebo pemza s následnou aplikací zvlhčovacího • krému • Chemické: urea nebo salicylová kyselina v krému • Lokálně steroidy pod supervizí lékaře v případě zánětu • Analgetika při bolesti • Redukce dávky či přerušení léčby pokud těžká • intenzita nebo přetrvává

32. Palmo-plantární kožní reakce Intervence Intenzita Udržujte častý kontakt s lékařem s cílem zajištění časné diagnózy Zahájení léčby Vyšetření kůže celého těla, vhodná obuv, nošení silných bavlněných rukavic/ponožek, vyhýbat se horké vodě, těsné obuvi Stupeň 1 Pokud se symptomy vyvinou do kontroly po 2 týdnech, nebo během prvního měsíce, přejděte k dalšímu kroku Necitlivost, brnění, dysestezie, parestezie, bezbolestné otoky, erytém, dyskomfort rukou nebo nohou, bez omezení denních aktivit Zachovejte dávku MKI; monitorujte případnou změnu intenzity Vyhýbat se horké vodě; použití zvlhčujících krémů; bavlněné ponožka a rukavice;20-40% urea Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku Stupeň 2 Bolestivý erytém, otékání rukou a /nebo nohou, Omezuje denní aktivity Redukce dávky na 50% po 7-28 dnů ( další detaily v tab. Č.3) Léčba jako toxicita stupně 1, s přidáním: klobetasol 0,05% mast, 2% lidokain, kodein, pregabalin na bolest. Sledujte modifikace dávky podle tab. Č.3 Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku Stupeň 3 Mokvající deskvamace, ulcerace, puchýře, silné bolesti rukou a /nebo nohou. Pacient neschopný provádět denní aktivity Přerušení léčby na 7 dnů a do zmírnění potíží na stupeň 0-1 Léčba jako stupeň 1 a 2, sledujte úpravu dávky podle tab.3 Lacouture, ME et al. The Oncologist 2008;13:1001–11.

33. Epidermální nádory: léčba • Excise pokud je možná a je suspektní keratoakantom nebo spinocelulární karcinom • Likvidace pokud četné léze a nejsou suspektní • • kryoterapie • • lokálně 5-FU • • Imiquimod? 5-FU=5-fluorouracil

34. Pečlivé sledování změn kůže • Všechny oblasti kůže a sliznic (ústa, genitál) • Fotodokumentace před zahájením léčby • Sledování dermatoskopem může být vhodné • Excize suspektních lézí

35. Poděkování