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Dra. Adriana N. Varela Unidad de Nutrición Hospital C. Durand

Dra. Adriana N. Varela Unidad de Nutrición Hospital C. Durand. Servicio de Nutrición y Diabetes S torio . J. A. Mendez. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DIABETES TIPO 2. AGENTES ORALES INSULINOSENSIBILIZADORES. Pancreas. secreción de insulina. Tegidos Periféricos. Higado. HIPER-.

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Presentation Transcript

  1. Dra. Adriana N. Varela • Unidad de Nutrición Hospital C. Durand • Servicio de Nutrición y Diabetes Storio. J. A. Mendez TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DIABETES TIPO 2 AGENTES ORALES INSULINOSENSIBILIZADORES

  2. Pancreas secreción de insulina Tegidos Periféricos Higado HIPER- producción de glucosa utilización de glucosa ANORMALIDADES METABÓLICAS EN LA DM2 GLUCEMIA Insulino Resistencia IR + ID = DM2

  3. Pancreas SULFONILUREAS MEGLITINIDAS secreción de insulina Tegidos Periféricos Higado GLUCEMIA HIPER- producción de glucosa utilización de glucosa METFORMINA Insulino Resistencia TIAZOLIDINEDIONAS FISIOPATOLOGIA DE LA DM2 Y BLANCOS MEDICAMENTOSOS

  4. TRATAMIENTO ORAL DE LA DIABETES TIPO 2 1- Drogas que actúan sobre la IR. 2- Drogas que actúan sobre la ID. 3- Drogas que actúan sobre la absorción de los H. de C.(acarbosa) 4- Incretinas

  5. 3 1 2 4 IGT Glucosa post-prandial 350 300 250 200 mg/dL Glucosa en ayunas 150 100 250 Resistencia a la insulina 200 150 Disfunción de la célula beta (%) riesgo de diabetes 100 50 Nivel de Insulina 0 -10 -5 0 5 10 20 15 25 30 Macroangiopatía Años Microangiopatía HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Glucosa Con relación al normal Modificado de R.M. Bergenstal, Centro Internacional de Diabetes

  6. TIAZOLIDINEDIONAS TERAPIAS GENICAS: • Terapéuticas que modulan la expresión de genes. • Controlan la secuencia de Acidos Nucleicos aumentando o disminuyendo la expresión de distintos genes. MODULACION GENETICA: • Hidrocortisona • Ac. Retinoico • Calcitriol • Levotiroxina • Estradiol • Fibratos • TZD DROGAS UTILIZADAS HABITUALMENTE EN LA CLINICA

  7. TIAZOLIDINEDIONAS • Nueva familia antihiperglucemiante. • Acción novedosa. • Mejoría sobre la insulino resistencia. • Efectos pleiotrópicos.

  8. TIAZOLIDINEDIONAS RECEPTORES PPAR´s • 3 tipos: alfa, gamma y delta. • Pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares. • Son activados por ácidos grasos endógenos, o derivados (PG). • Forman un heterodímero con el RXR. • Capaces de modificar la transcripción de numerosos genes luego de la unión a PPREs.

  9. PPAR Higado Riñón Corazón Músculo PPAR Adipocitos Intestino grueso Monocitos PPAR Casi en todos los tejidos TIAZOLIDINEDIONAS Distribución de los PPAR

  10. retinoico RSG PPARg RXR AGGTCA X AGGTCA PPRE (DR-1) LA ACTIVACION DE LOS PPAR MODIFICA LA EXPRESION DE GENES ESPECIFICOS Regula la transcripción de los genes Gen que codifica la sintesis de GLUT-4, Lipoproteinlipasa, fosfoenolpiruvato, carboxiquinasa, fosfatasa alcalina, etc. Codifican proteinas claves para el control del metabolismo de los lípidos e HC y la inflamación

  11. mRNA La activación de los PPAR mejora la Insulino Sensibilidad Respuesta mejorada a la insulina: –captación incrementada de glucosa –reducción de liberación de AGNE Acido Retinoico Agonista PPAR Síntesis de Proteínas PPAR RXR Transcripción génica Adaptado de Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.

  12. TIAZOLIDINEDIONAS ¿Cómo las tiazolidinedionas mejoran el estado de insulino resistencia?

  13. TZD PPARes el receptor que regula la diferenciación del preadipocito Tejido adiposo Adipocito maduro (Insulino Sensibles) Pre-adipocito Glucosa Aumenta diferenciacion Mejora captacion glucosa GLUT-4transportadores Glucosa Aumenta numero de GLUT-4 transportadores Glucosa

  14. TZD: Mejora la produccion y traslocacion de GLUT-4 Glucosa uptake GLUT-4 transp. s/ menbrana cel. Insulina Aumenta translocacion de GLUT-4 TZD- Rosi Aumenta sintesis de GLUT-4-containing vesicles Young PW, et al. Diabetes 1995; 44:1087–1092.

  15. Bloquea la lipolisis y las citokinas pro- inflamatorias. Pro-apoptotica Potencia la diferenciación insulino-estimulada TZD Las TZD cambian la población de Adipocitos IR en favor de adipocitos pequeños, insulino-sensibles Adipocitos pequeños insulino-sensibles pre-adipocitos Adipocitos grandes insulino-resistentes PPARg

  16. Los adipocitos IR. secretan múltiples señales y moléculas relacionadas con la inflamación y la Insulino Resistencia AGNE  TNF a  Leptina  Resistina  Adiponectina  Angiotensina II  PAI-1

  17. PPARg TZD modifican favorablemente el perfil secretorio del adipocito AGNE  TNF a  Leptina  Resistina  Adiponectina  Angiotensina II  PAI-1 

  18. PPAR  ↑ Traslocación y Transporte GLUT-4 TNF IRS1↓ Lipólisis → AGNEPreadipocito→ Adipocito TIAZOLIDINEDIONAS Rosiglitazona vía activación de PPAR, disminuye la Insulinorresistencia en los Tejidos Blanco ↓ Lipotoxicidad ↓ Glucotoxicidad Restaura función cél.ß Rosiglitazona ↓ Insulina en Plasma ↓ AGNE Plasma ↓ Producción Hep. de Glucosa EUGLUCEMIA ↑ Captación Glucosa ↓ TNF ↓ Grasa Intramiofibrilar

  19. TIAZOLIDINEDIONAS • ACCIÓN SOBRE CÉLULA BETA: - Disminución de la Glucotoxicidad. - Disminución de la Lipotoxicidad. - Aumento de la producción de insulina.

  20. Rosiglitazona monoterapia mejora significativamente la -cell function Placebo RSG 8 mg/day 8 0 6 0 +60 4 0 Change in -cell function (%) 2 0 0 -5.0 - 2 0 P < 0.0001 compared with baseline n = 327, patients were treated for 26 weeks Patel J, et al. ENDO 1999; 470:Abstract P3-153.

  21. TIAZOLIDINEDIONAS Rosiglitazona: efectos en el islote en ratones db/db RSG db/db GLIB MET lean control GLIB = glibenclamide/glyburide; MET = metformin Lister CA, et al.Poster presentation from EASD 1999.

  22. Hiperglucemia Hiperinsulinemia Hipertension Dislipidemia ↓fibrinolisis (PAI-1) Disfuncion endotelial Marcadores Inflamatorios de Aterosclerosis Microalbuminuria Riesgo ECV Insulino resistencia Insulinoresistencia y ECV

  23. Macrophages & leukocytes + adhesion molecules & cytokines Proatherogenic factors + adhesion molecules & cytokines Clot formation Fibrinolysis Release PAI-1 Desarrollo de Aterosclerosis

  24. TIAZOLIDINEDIONAS EFECTOS METABOLICOS Y CARDIOVASCULARES • ↑la InsulinoSensibilidad- ↓la InsulinoResistencia • Mejora el control glucémico • Disminuye los AGNE → ↓ Tg ↑ HDL – ↓ LDL pequeñas y densas • Disminuye los niveles aumentados de marcadores asociados con ATS (PCR – MMP9 – IL6 - TNF) • Protección Endotelial → ↓ migración y proliferación de las Cél. Musc. L. (VCAM1 - MCP1 - MMP9) • Disminuye PAI 1 • Disminuye la excreción urinaria de Albumina (↓microAlbuminiria) • Disminuye TA Diastólica Perulkar A.A.et al Ann. Intern. Med.(2001) 134:61-71 Reham Q .et al – Diabetes Metab. Res. Review (2006) 22:88-97

  25. Thiazolidinedionas: agonistas PPAR actualmente en uso O CH3 NH Rosiglitazona N N S O O O CH3CH2 NH Pioglitazona S N O O Adaptado de Barnett AH. Curr Med Res Opin 2002; 18 (Suppl 1):s31–s39.

  26. CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA ABSORCION Rápida Rápida CONCENTR. PICO Aprox. 1 h. < 2 h. UNION PROTEINAS >99% >99% VIDA 1/2 3-4 h. 3-7 h. METAB. HEPATICO CYP2C8 y CYP2C8 y CYP2C9 CYP3A4 ELIMINACION Princip. Renal Princip. biliar

  27. 1A2 4% 2C9/10 10% 2D6 30% % Drogas oxidadas por isoenzimas citocromos P450 2A6 2% 2C19 2% 2E 1 2% 3A4 50% Michalets EL. Pharmacotherapy 1998; 18:84–112.

  28. TIAZOLIDINEDIONAS INDICACIONES (FDA) MONOTERAPIA • Pacientes con moderado sobrepeso (BMI 26-30) • Pacientes con DM2 de poco tiempo de evolución (para preservar la función de la célula b pancreática TTO. COMBINADO • Asociado a METFORMINA y/o SU. • Asociado a INSULINA (en DM2 con Insulinorresistencia, sin I.C.) DOSIS • PIOGLITAZONA: 15 – 30 - 45 mg/día • ROSIGLITAZONA: 4 - 8 mg/día - No tiene interacciones farmacológicas significativas - Bien tolerada en ancianos e I.Renal – sin Hepatotoxicidad - Sin Hipoglucemia relacionada con la droga - Adm. No relacionada con la ingesta

  29. TIAZOLIDINEDIONAS EFECTOS COLATERALES • Aumento de peso.(2-3kg.) • Edema.(3-5%) • Anemia. • AgravamientoIns. Cardíaca • Recuperación de la Ovulación

  30. TZD: PRECAUCIONES - Monitoreo de la función hepática. - Control de Hemograma. - Evaluación de la función cardíaca. - Búsqueda de edema.

  31. ENSAYOS CLINICOS • * DPP (3234 sujetos no-diabeticos)(1996-1999) • *TRIPOD (mujeres c/antec.DG.30m-Trogli. 8mg.) • DREAM- (Diabetes REduction Aproaches with Ramipril and Rosig. Medication) • (5269ptes.intolerantes ) • * ADOPT (A Diabetes Outcomes Progresion Trial) • 2000-2006- (4360 ptes. Diabeticos ) • RECORD (Rosig. Eval. for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) n:4447 dbt.

  32. Efecto de la rosiglitazona sobre la restenosis de stent en pacientes con diabetes tipo 2 Pacientes con Restenosis 50 Stents con Restenosis 47 40 38 30 % Placebo n=48 con 60 stents 20 RSG 4mg ad n=45 con 56 stents 10 12 9 0 Choi SH et al. Diabetes 2003; S2 (Suppl 1):A19. Resumen 82-OR

  33. TIAZOLIDINEDIONAS CONCLUSIONES • - Las TZD son insulinosensibilizadores. • - Son agonistas de los PPAR´s Gamma. • - Ejercen una acción antihiperglucemiante lentamente • generada. • - Actúan de una manera diferente y complementaria • a la Metformina. • Tienen Efectos Beneficiosos: Cardiovasculares y ATS.

  34. BIGUANIDAS - Butformina - Fenformina - Metformina

  35. METFORMINA - Actúa solo sobre tejidos extrapancreáticos. - No estimula la secreción de insulina. - Requiere la presencia de insulina endógena. - No desciende la glucemia más de lo normal. - Es un agente antihiperglucemiante.

  36. METFORMINA 1) Actúa principalmente a nivel hepático - Inhibe la producción hepática de glucosa - Disminuye la neoglucogénesis - Disminuye la glucogenolísis 2) En tejido adiposo, músculo y eritrocitos - ↑ consumo periferico de glucosa (GLUT 4) - Estimula la glucólisis anaerobia - + la activacion de AMP-kinasa (-lipogenesis) 3) Disminuye la absorción de glucosa intestinal Stumvoll M. et al – N. Engl. J. Med. 333:550-554 (1995) Radziuk et al – Current Drug Targets (2003)

  37. METFORMINAOTROS EFECTOS • Mejora las alteraciones lípídicas: • - disminuye Triglicéridos de VLDL • - aumenta HDL • Evita ascenso de peso. • Disminuye el fibrinógeno. • Mejora la fibrinolisis: • - disminuye el PAI1 UKPDS GROUP (1998) Lancet 352:854-865. Defronzo R.A. et al. (1995) N. Engl. J. Med. 333:541-549

  38. METFORMINA: FARMACOCINETICA • - Biodisponibilidad: 50-60% , absorción intestinal. • - Concentración plasmática: 1-2 hs. después de la • dosis oral. • - Unión a proteínas: mínima. • Vida media: 2 a 5 horas. (Fenformina 7 a 12hs) • - Eliminación: 90% por vía urinaria en 12 horas. • - Metabolitos activos: no presenta. (No se metab. en hígado) • - Distribución tisular: en la mayoría de los tejidos, a • concentraciones similares a las plasmáticas.

  39. PRESENTACIONES • Comprimidos: 500 - 850 - 1000 mgr. • - Dosis: 500 a 3000 mgr. METFORMINA: INDICACIONES - Diabéticos tipo 2 Obesos o con Sobrepeso. . Asociada a Tiazolidinedionas. . Asociada a Sulfodrogas. . Asociada a Incretinas. - Diabéticos tipo 2 InsulinoReq. con IR. Van Gall L F et al – Diabetologia (2003) Supl. 1: M44-M50 Defronzo R.A. et al. ANN Intern Med (1999) 131: 281 303

  40. METFORMINA:EFECTOS ADVERSOS 1) Trastornos gastrointestinales: - náuseas, vómitos, distensión abdominal. - diarrea, sabor metálico, anorexia. 2) Reacciones alérgicas. 3) Acidosis láctica. (3 c/ 100.000 pac/año y es 10 - 20 veces < que con fenformina)

  41. CONTRAINDICACIONES - Estados metabólicos que originen hipoxemia. * Enfermedad renal avanzada. (Cl Cr < 40ml’) - Enfermedad hepática severa. * Insuficiencia cardiaca descompensada. (III/IV NYHA) - Enfermedad respiratoria aguda. - Historia de acidosis láctica. - Abuso de alcohol. * Uso de agentes de contraste endovenoso. - Infección severa. - Embarazo. * Flexibilizar * Edad avanzada? Inzucchi S.E. et al. (Review) – Jama (2002) 287:370 372 * Holstein A. et al. Diabetologia (2005) 48:2454-2459

  42. CONCLUSIONES • Disminuyen la Glucemia ( 60-70 mg. en promedio ) • Disminuyen la A1C ( 1-1,5 % ) • Disminuyen el Peso Corporal ( 3 a 5 Kg. ) en los primeros 3 meses de tto. • Mejoran el perfil lipidico. • En Monoterapia NO produce Hipoglucemias. • Util en Obesos e Insulino Resistencia. • Disminuye hasta un 20-30 % los requerimientos de Insulina

  43. CONCLUSIONES AUNQUE NO EXISTE AUN EL TTO. ANTIDIABETICO IDEAL • INTERVENCION PRECOZ E INTENSIVA • COMBINACION DE 2 Y POSIBLEMENTE 3 DROGAS CON ACCIONES DIFERENTES, TENIENDO EN CUENTA LA FISIOPATOLOGIA SUBYACENTE ( IR + ID => DM2 ) • CORRECCION DE LOS F. DE RIESGO ASOCIADOS UTILIZANDO (AAS – ESTATINAS – TZD – METFORMINA – IECA – INSULINIZACION PRECOZ)

  44. “TRATAR PARA DAR EN EL BLANCO” MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION !!!

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