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Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C

Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C. Une conférence de la Société Française de Lutte contre le Sida pour le DIU de Prise en Charge M ultidisciplinaire du VIH-Sida dans la R égion des Grands L acs. http://www.sfls.aei.fr.

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Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C

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  1. Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C Une conférence de la Société Française de Lutte contre le Sida pour le DIU de Prise en Charge Multidisciplinaire du VIH-Sida dans la Région des Grands Lacs http://www.sfls.aei.fr Dr Cédric Arvieux – SFLS – CHU de Rennes – Université Rennes1

  2. Objectifs • Connaitre les possibilités actuelles de traitement de l’hépatites C • Efficacité • Limites • Comprendre ce que seront les futurs traitements, et que faire en les attendant

  3. Epidémiologie • Prévalence de la sérologie VHC + et de l’AgHBs+ au Burundi en fonction de l'âge • Prévalence globale (> 12 ans) : 8,2% Ac VHC AgHBs 12

  4. La progression de la maladiehépatique Foie Normal Hepatite minime Hépatitesévère Cirrhose Méthode d’évaluation en 2013 : fibroscan

  5. Délai médian =7 à 25 ans + + + + + Histoire naturelle du VHC et de la co-infection avec le VIH Récidive post TH Délai médian = 38 ans transplantation Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose compliquée Cancer CHC Cirrhose Contage F4 F0F1 F2 F3 Décès lié à la cirrhose Guérison spontanée

  6. Prévalence de la cirrhose chez les patients VIHen fonction du nombre de co-infections 70 60 50 (%) 40 30 20 10 0 VHB VIH seul VHC VHB-VHC VHB-VHD-VHC Castellares et al., J Viral Hepat 2008;15:165-72

  7. Traitement de l’hépatite C chronique La situation « actuelle » en France et au Burundi

  8. Historique du traitement de l’hépatite C 1990 2001 1998

  9. Traitement « de base » • Interféron pégylé • Immunomodulateur • Ribavirine • Analogue nucléosidique • Mais mécanisme d’action réel « inconnu »

  10. Le traitement de l’hépatite C • Objectif = guérison définitive • ≠ VHB et VIH • La réponse initiale est prédictive de la réponse finale • Il faut au moins • -1 log après 4 semaines de traitement (S4) • - 2 log après à S 12 • Ex : 1 000 000 UI  10 000 UI • Indétectable à S24

  11. Ce qui influence la réponse au traitement • Le génotype • Le niveau de charge virale • L’état d’avancement de la maladie • F0  F4 • L’immunité • Co-infection VIH : CD4 • La génétique

  12. Types de réponses • Non répondeurs • Pas ou peu de diminution CV VHC à S4 •  Arrêt rapide de traitement IFN/RBV • Répondeurs/rechuteurs • Diminution CV à S4,  > 2log à S12, indétectable à S24 • Mais rechute après l’arrêt du traitement • Réponse prolongée • Diminution CV à S4,  > 2log à S12, indétectable à S24 • CV < seuil à S4 prédictif +++ bonne réponse • En l’absence de rechute 6 mois après l’arrêt = GUERISON • « Réponse virologique soutenue » (RVS)

  13. Cinétique virale sous traitement Chute ARN < 1 log RépondeurRapide RépondeurPrécoce Chute ARN < 2 log Répondeur Lent Non Répondeur ARN (+) HCV RNA log Seuil de détection 4 0 12 24 48 72 Fin du Traitement

  14. Efficacité du traitement IFN/RBV et Génotype viral Génotype 1 : traitement de 12 mois Génotype 2/3 : traitement de 6 mois

  15. La difficulté : TRES MAUVAISE TOLERANCE de l’interféron, +/- ribavirine • Quasi systématiques • Asthénie majeure • Anémies parfois sévères • Troubles psychiatriques • Dépression +++ • Irritabilité • Moins souvent • Dysthyroïdies

  16. Au Burundi, il y a des patients traités ! • Mais… • Mauvaise accessibilité à la charge virale • Pas de contrôle à M1 • Peu de moyens pour limiter les effets secondaires •  Diminution des doses •  Diminution de l’efficacité • Le coût ! • Diminution de la durée des traitements •  Diminution de l’efficacité

  17. Les nouvelles molécules La trithérapie avec anti protéases

  18. Les « nouvelles » antiprotéases • Deux anti - protéases • BOCEPREVIR • TELAPREVIR • Toujours en association avec l’interféron et la ribavirine •  Augmentation des taux de succès • Même chez les patients « graves » •  Augmentation des effets secondaires • Limite ++ leur utilisation

  19. Trithérapie avec antiprotéase Données d’efficacité

  20. SPRINT-2 – Bocéprévir (BOC) + PEG-IFN + RBV : importance de la réponse précoce • Taux de RVS en fonction de la réponse à S4 après la phase de lead-in 100 Chute ARN du VHC ≥ 1 log 82 187/228 82 178/218 80 Chute ARN du VHC < 1 log 60 RVS (%) 52 121/234 40 39 31/79 20 29 21/73 0 5 3/62 P/R48 BOC/TGR BOC/P/R48 • AASLD 2010 – D’après Poordad F et al., abstract LB4 actualisé. • Intérêt de la réponse virologique à S4 pour évaluer les chances de guérison • Corrélation entre la réponse virologique à S4 et la probabilité de sélectionner des variants résistants

  21. ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III • Taux de RVS chez les patients traités par télaprévir (TVR) p < 0,0001 100 p < 0,0001 80 75 69 60 Proportion de patients ayant une RVS (%) 44 40 20 0 T12P/R T8P/R P/R • Le télaprévir (TVR) amélioresignificativement les chances de guérison par rapport à la bithérapie standard • Le traitement par TVR 8 ou 12 semaines donne des taux de RVS comparables

  22. Trithérapie avec antiprotéase Les effets secondaires

  23. SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV : Effets indésirables %

  24. SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV : Effets indésirables %

  25. ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III • Tolérance clinique

  26. Rash de grade 3 sous télaprévir

  27. Thrombopénieet hypoalbuminémie sont prédictives des complications sévères • La tolérance médiocre impose une surveillance très étroite des patients : • Effets indésirables graves : 45,2 % (TVR), 32,7 (BOC) • Arrêt de traitement pour effets indésirables graves : 7,4 % (BOC) et 14,5 % (TVR) • Anémie < 8 g/dl : 11,6 % (TVR) et 4,4 % (BOC) • Sepsis sévères ; 6,5 % (TVR) et 2 % (BOC) • Facteurs associés aux complications sévères* en analyse multivariée Plus un traitement est débuté tard dans la maladie, moins il sera toléré *Décès, infection sévère et décompensation hépatique (n = 32) La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue

  28. Les (très) nouvelles molécules Une révolution...

  29. Inhibiteurs de protéase Autres Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs de polymérase non Nuc Les nouvelles molécules Inhibiteurs de polymérase Nuc Combinaisons d’AVD BMS Vertex Roche Gilead Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré TMC-435 Siméprévir(J&J/Tibotec) Bocéprévir(MSD) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 BM5650032 = Asuprénavir R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) GS-5885 = Lédipasvir GS9451(Gilead) Biocryst ABT450/r(ABT) Télaprévir(J&J/Vertex) PSI93-8 (Pharmasset) IOX375(Idenix/NVS) B/201127(BI) VX222(Vertex) GS9256(Gilead) ABT333 – ABT072(ABT) Filibuvir(PFE) B/201335 = Faldaprévir(BI) MK5172(MSD) RO622 (Roche) ACH1625(Achillion) BMS790052 = Daclatasvir BMS824393 NSSA(BMS) Enanta Presidio Idenix GSK INX189 (Inhibitex) MSD Medivir/Tibotec GL59393 (GSK) ABT-267 AZ07259 NSSA(AZN) Japan Tobacco BI BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Nitazoxanide (Romark) Taribavirin(Valeant) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) IDX-184 (Idenix) Vaniprévir MK7009(MSD) ANA598(Anadys) GS9190(Gilead)

  30. De multiples nouvelles antiprotéases

  31. RVS des inhibiteurs de protéases de 2ème vague en trithérapie chez les patients naïfs G1

  32. Les anti protéases de 2ème génération ont une activité pan génotype - 5,4 G1 - 4,4 • MK-5172 : • Activité pan génotype in vitro • Mono thérapie 7 jours • Diminution moyenne ARN VHC : • -5.4 log10 IU/ml G1 • -4.4 log10 IU/ml G3 G3 MK -5172 800mg QD

  33. Asunaprevir en trithérapie, génotypes 1 et 4

  34. De Inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase NS5B

  35. RVS des inhibiteurs non-NUC de la polymérase NS5B en trithérapie EASL 2010 – Jacobson I ., Etats-Unis, abstract N°2005 actualisé EASL 2011 – Lawitz E, Etats Unis, Abstract N°445 actualisé

  36. De Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase NS5B

  37. Nouvelles molécules Inhibiteurs de protéase Autres Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs de polymérase non Nuc Nouvelles molécules Inhibiteurs de polymérase Nuc Combinaisons d’AVD BMS Vertex Roche Gilead Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré TMC-435 Siméprévir(J&J/Tibotec) Bocéprévir(MSD) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 BM5650032 = Asuprénavir GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) GS-5885 = Lédipasvir Filibuvir(PFE) Biocryst IOX375(Idenix/NVS) INX189 (Inhibitex) GL59393 (GSK) B/201127(BI) PSI93-8 (Pharmasset) Télaprévir(J&J/Vertex) GS9451(Gilead) RO622 (Roche) VX222(Vertex) Medivir/Tibotec B/201335 = Faldaprévir(BI) ABT-267 ABT333 – ABT072(ABT) ACH1625(Achillion) BMS790052 = Daclatasvir MK5172(MSD) Idenix Presidio AZ07259 NSSA(AZN) BMS824393 NSSA(BMS) MSD GSK Enanta GS9256(Gilead) ABT450/r(ABT) BI Japan Tobacco BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Nitazoxanide (Romark) Taribavirin(Valeant) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) IDX-184 (Idenix) Vaniprévir MK7009(MSD) ANA598(Anadys) GS9190(Gilead)

  38. RVS des inhibiteurs de polymérase NS5B nucléotidiques (NUC) en trithérapie Sofosbuvir (GS-7977) première molécule pan génotypique en phase II/III (avec le daclatasvir)

  39. GS-7977 + Peg/Riba : > 90% succès ? sans P/R • Excellent taux de réponse virologique chez les patients « naïfs » 43

  40. GS-7977 + Peg/Riba : plus rien à 2 semaines ! GS-7977 + PR : Pas de différence dans la cinétique de décroissance virale quel que soit le génotype 1-6 Hassanein T, et al HepDart 2011, abstract # 50

  41. Inhibiteurs de la NS5A

  42. Nouvelles molécules Inhibiteurs de protéase Autres Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs de polymérase non Nuc Nouvelles molécules Inhibiteurs de polymérase Nuc Combinaisons d’AVD BMS Vertex Roche Gilead Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré TMC-435 Siméprévir(J&J/Tibotec) Bocéprévir(MSD) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 BM5650032 = Asuprénavir GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) GS-5885 = Lédipasvir Filibuvir(PFE) Biocryst IOX375(Idenix/NVS) INX189 (Inhibitex) GL59393 (GSK) B/201127(BI) PSI93-8 (Pharmasset) Télaprévir(J&J/Vertex) GS9451(Gilead) RO622 (Roche) VX222(Vertex) Medivir/Tibotec B/201335 = Faldaprévir(BI) ABT-267 ABT333 – ABT072(ABT) ACH1625(Achillion) BMS790052 = Daclatasvir MK5172(MSD) Idenix Presidio AZ07259 NSSA(AZN) BMS824393 NSSA(BMS) MSD GSK Enanta GS9256(Gilead) ABT450/r(ABT) BI Japan Tobacco BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Nitazoxanide (Romark) Taribavirin(Valeant) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) IDX-184 (Idenix) Vaniprévir MK7009(MSD) ANA598(Anadys) GS9190(Gilead)

  43. Daclatasvir (BMS-790052) : première démonstration de l’efficacitéantivirale d’un inhibiteur NS5A (3) RVR eRVR RVS12 100 92 83 92 • L’addition d’un inhibiteur NS5A (10 ou 60 mg) à la bithérapie pégylée augmente les taux de RVS à plus de 80 % 83 75 83 80 60 Patients (%) 42 42 42 40 25 20 8 8 1/12 3/12 5/12 5/12 5/12 11/12 10/12 11/12 10/12 9/12 10/12 1/12 0 Placebo 3 mg 10 mg 60 mg Daclatasvir x 1/j + PegIFN + RBV 48 semaines www.hepatonews.com EASL 2011 – Pol S., France, abstract LB1373 actualisé

  44. Daclatasvir : Réponse virologique à S12 chez les patients de génotype 4 100 100 100 90 67 80 75 70 58 50 Daclatasvir 20 mg + peg-alfa/RBV Daclatasvir 60 mg + peg-alfa/RBV Placebo + peg-alfa/RBV 60 50 Patients achieving endpoint (%) 50 40 33 30 33 20 HCV RNA < LLOQ and detectable 25 10 HCV RNA undetectable 0 Week 12 Week 4 LLOQ, lower limit of quantitation = 25 IU/mL Undetectable, < 10 IU/mL n = 12 12 6 12 12 6 www.hepatonews.com Hézode C, et al. AASLD 2011. Abstract 227.

  45. Demain : les associations

  46. Etude « Aviator », la mort programmée de l’interféron ?

  47. Etude « Aviator », la mort programmée de l’interféron ?

  48. Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirinechez les patients naïfs G1, G2, ou G3 Près de 90 % des RVS… Génotypes 2 et 3 : réponse virologique

  49. Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirinechez les patients naïfs G1, G2, ou G3 … et 100 % de RVS chez les génotypes 1 ! Génotype 1 : réponse virologique * Malade réinfecté à S12 par un virus différent…

  50. En attendant, retarder la survenue des complications • Mesures de base • Obtenir arrêt de l’alcool • Limiter / éviter les hépatotoxiques • Excès paracetamol • AINS • Traiter la maladie VIH • Vacciner contre HBV en l’absence d’immunisation • Utiliser un traitement efficace sur HBV en cas de triple infection

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