Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

2. Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı “İVİG kullanımıyla ilişkili riskler” Yayın Sunumu Dr. Nihal Uyar Aksu Prof. Dr. Nazan ASarper 3 Nisan 2013

3. Giriş • IVIG kullanımı güvenli kabul edilse de kontrollü klinik çalışmaların çoğu küçük çaptadır ve sadece sık görülen yan etkilerin insidansını tanımlamakla kısıtlıdır. • IVIG kullanımı Amerika ve diğer ülkelerde 1980’den sonra giderek artmıştır. Belirlenmiş endikasyonlar üründen ürüne değişmektedir ve çeşitli immün yetmezliklerde, ITP’de , Kawasaki hastalığı ve diğer hastalıklarda yerine koyma tedavisi şeklinde uygulanmasını içermektedir. • Bu çalışma IVIG ürünlerinin uygulanmasına bağlı yan etkilerle ilgili mevcut bilgilerin gözden geçirilmesine dayanmaktadır ve aynı zamanda ileriki araştırmalara zemin hazırlaması amacıyla IVIG güvenilirliği ile ilgili cevaplanmayan bazı sorulara dikkat çekecektir.

4. IVIG’e bağlı raporlanmış yan etkilerin insidansı • Araştırma aşamasındaki IVIG ürünlerinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmeye yönelik klinik çalışmalar yan etkilere dair bilgilerin tanımlanması, toplanması ve raporlanması yönünden standardize edilememiştir. • Piyasaya sürülen IVIG ürünlerinin ruhsatlı hale getirilmesi amacıyla gerçekleştirilen çok az çalışmada placebo veya aktif kontrol grubu yer almıştır. • Kontrol grubunun olmaması neden sonuç ilişkisinin yanı sıra rapor edilen yan etkilerin sıklığının da net bir şekilde ortaya konmasını zorlaştırmaktadır. Yine de ruhsatlı IVIG ürünlerinin kullanılması ile ilgili sıkça rapor edilen yan etkiler ile ilgili bir konsensus ortaya çıkmıştır.

5. Bugüne dek yapılan IVIG çalışmaları sadece en sık görülen ve genellikle ciddi olmayan yan etkilerin şeklini ve görülme oranını anlamaya yaramaktadır. • İlacın her infüzyonunda rapor edilen yan etkiler üründen ürüne farklılık göstermektedir. • Belirli bir hastalığa ya da hasta nüfusuna bağlı olarak yan etkilerin ilacın her infüzyonunda görülme oranı belirgin ölçüde (%2-%25) değişkenlik göstermektedir. Bu değişkenlik oranı aynı firmanın ürettiği IVIG ürünü çalışmalarının karşılaştırmasında dahi geçerlidir. • Piyasadaki IVIG preparatlarına bağlı en sık görülen yan etkiler, görülme sıklığına göre tabloda sıralanmıştır.

7. IVIG KULLANIMINA BAĞLI YAN ETKİLERİN İNCELENMESİ: • IVIG infüzyonuna bağlı yan etkilerin gelişimi bir çok faktöre bağlıdır. Fakat yan etkiler bu faktörlerle sınırlandırılamaz. • Yan etkiler: • Tedavi edilen hastalık • Altta yatan başka tıbbi durumların varlığı • Kullanılan IVIG ürününün formulasyonu veya tipi • Hastanın yaşı • İlaç dozu, konsantrasyonu, infüzyon hızı • Eşlik eden ilaç kullanımına bağlıdır.

8. Renal Toksisite: • İlk IVIG preperatı Amerika’da 1981 yılında tanıtılmasına rağmen IVIG infüzyonunun akut böbrek hasarına veya böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açabileceği yıllar sonra farkedilmiştir. • 1990’larda IVIG infüzyonundan 1-7 gün sonra gelişen oligüri/anüri ile karakterize akut tubüler nekroz vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda BUN ve serum kreatinin değerlerinin giderek arttığı , 4. Ve 5. günlerde pik değerlerine ulaştığı görülmüştür. Bu hastaların çoğunda hemodiyaliz ihtiyacı oluşmuştur. • FDA MedWatch veri tabanına bakıldığında bu vakalardan çoğunun 1-4 hafta içerisinde IVIG öncesi renal fonksiyonlarına kavuştuğu görülmüştür; ancak 1998’ de en azından 17 hastanın akut renal yetmezliğe bağlı öldüğü FDA’ya bildirilmiştir.

9. Renal Toksisite: • FDA Kasım 1998’de yayınladığı uyarıda, farklı bir çok IVIG ilacının kullanılmasından sonra akut renal disfonksiyona bağlı 114’ün üstünde dünya çapında vakanın bildirildiği bilgisini vermiştir. • Bu vakalar, bildirilen ilaçların piyasadaki yeri ile ters orantılı olarak, %88 sükroz içeren ilaçların kullanımına bağlıdır. • Histopatolojik olarak proksimal renal tübüllerde osmotik hasar saptanmıştır. (Akut tübüler nekroz, vasküler dejenerasyon, osmotik nefropati).

10. Renal Toksisite: • IVIG ile ilişkili böbrek yetmezliği gelişen vakaların %5’inden azı primer immun yetmezliği olan hastalardır. Bu hastalar 3-4 haftada bir IVIG almasına rağmen bu kadar az yan etki görülmesi ilginçtir. • Diğer yandan ITP’li hastlarda akut renal fonksiyon bozukluğu görülme oranı ortalama %55 olarak bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikli hastlarla ITP’li hastalar arasındaki IVIG kullanımına bağlı farklar şöyledir: • ITP’de 1g/kg gibi daha yüksek dozlar kullanılır • ITP’de dozlar 3-4 haftada bir verilmek yerine ardışık günlerde verilmektedir.

11. Renal Toksisite: • FDA Amerika’daki ruhsatlandırılmış IVIG preperatlarının prospektüslerinde ABY ile ilişkili uyarıların bulunmasını zorunlu kılmıştır. Bunlar: Önerilenin üzerinde doz kullanılmamasına dikkat edilmesi; sükroz içeren IVIG preperatlarında kar-zarar ilişkisi yönünden iyi değerlendirme yapılması kullanılacaksa da mümkün olan en düşük dozlarda kullanılması. • FDA artmış böbrek hasarı riski bulunan hastalarda idrar çıkışı ve BUN/serum kreatinin değerlerinin IVIG kullanımından önce ve sonra değerlendirilmesini önermiştir.

12. Renal Toksisite: • IVIG preperatlarının kullanımında FDA tarafından önerilen alınması gereken önlemler: • IVIG infüzyonuna başlamadan önce hastanın hipovolemik olmadığından emin olunmalı • Akut böbrek yetmezliği gelişme riski olan hastalarda aşağıdaki durumlara özellikle dikkat edilmeli • Önceden var olan böbrek yetersizliği • DM • 65 yaş üzeri hastalar • hipovolemi • Sepsis • paraproteinemi • nefrotoksik ilaç kullanımı Artmış riski olan hastalarda sükroz içeren IVIG preperatlarının kullanımında yarar-zarar ilişkisi iyi değerlendirilmeli ve eğer uygulamak gerekiyorsa mümkün olan en düşük dozda uygulanmalıdır. • Önerilen dozun üzerine çıkılmamalı. Akut böbrek hasarı gelişme riski olan hastada doz konsantrasyon ve/veya infüzyon hızı azaltılmalı. Çünkü maksimum güvenli doz, konsantrasyon veya infüzyon dozuna ait bilgi yoktur. Sükroz içeren IVIG ürünlerinde maksimum infüzyon hızı 3mg sükroz/kg/dk. dır. • Hastanın bazal idrar çıkışı, BUN/serum kreatinin değerleri infüzyona başlamadan önce değerlendirilmelidir. Uygun aralıklarla değerlendirme tekrarlanmalıdır. Renal fonksiyon bozulursa IVIG kullanımına ara verilmelidir.

13. IVIG’inimmünolojik etkileri ve hipersensitivite reaksiyonları: • Anaflaksiyi de kapsayan ciddi acil hipersensitivite reaksiyonları nadirdir ve tam net sayı bilinemez. Aynı zamanda içindeki agregatlar az olan preparatlar anaflaktik reaksiyonlara çok nadir sebep olmaktadır. Bu reaksiyonlar şu şekilde görülebilir: baş ağrısı, yüzde kızarıklık, ürtiker, anjioödem, göğüs sıkışması, dispne, sırt ağrısı, bulantı, kusma, diare ve/veya dolaşımda kollaps. • Hafif alerjik reaksiyonlar IVIG alan hastalarda daha sık olduğundan bu hastaların çoğuna reaksiyonların sıklığını ve/veya şiddetini azaltmak için premedikasyon yapılır.

14. IVIG verilmesinden sonra görülen vasküler olaylar: • Dalakas (14) iki vakada immunoglobulin terapisi uygulamasına bağlı vasküler tromboz bildirmiştir. Serum viskozitesinde hafif bir artışın bile, özellikle de ileri yaş, monoklonal gamopatisi olan, bozulmuş kardiak outputlu, karotis stenozu olan, küçük intrakranyal damar hastalığı olan veya mikrosirkülasyonu bozulmuş hastalarda, tromboembolizme yatkınlığı arttırabileceği sonucuna varmışlar. • Sınırda yüksek serum viskozitesi olan (kryoglobulinemi,yüksek trigliserid düzeyi veya monoklonal gamopatisi olanlar dahil) hastalarda IVIG infüzyonuna başlamadan önce bazal serum viskozite ölçümü önerilmektedir. • Bazal serum vizkozitesindeki yükseklik IVIG tedavisinin kar zarar dengesini hesaplarken dikkate alınmalıdır.

15. IVIG verilmesinden sonra görülen vasküler olaylar: • IVIG kullanımından sonra gelişen inmeye ait raporlar bildirilmiştir. Guillain Barre Sendromu olan 65 yaşındaki kadın hastada 400mg/kg/günden tekrarlayan dozlarda IVIG kullanımı sonucu gelişen kan hiperviskozitesine bağlı bilateral kortikal körlük bildirilmiştir. (Steinberger ve Coleman). • Küçük lenfositik lenfoma ve ITP’si olan 52 yaşındaki kadın hastanın elindeki bir venden IVIG infüzyonu gitmekteyken infüzyonun 5. saatinde infüzyonun gittiği taraftaki innominate ve subklavyen venlerde DVT bildirilmiştir. Hastada klinik olarak kompartman sendromu ve phlegmasia cerulea dolens görülmüştür. Hastaya heparin, ürokinaz ile tromboliz, ipsilateral innominate vendeki stenoza perkütan anjioplasti uygulanması gerekmiştir. (Go ve Call). • Granülamatöz üveit IVIG kullanımına bağlı gelişen lokalize vaskülite örnektir. • IVIG kullanımı esnasında hem hipotansiyon hem de hipertansiyon görülebilir.

16. Nörolojik Toksisite: • 1988 yılında IVIG kullanımına bağlı aseptik menenjit bildirilmiştir. Takibinde 36’nın üzerinde aseptik menenjit vakası raporlanmıştır. Bu yan etki çoğunlukla yüksek doz IVIG alan hastalarda görülmüştür. • Aseptik menenjitin ciddiyeti; • İnfüzyonun hızı azaltılarak • Daha düşük IVIG konsantrasyonu kullanılarak • Prehidrasyon • İyi sıvı alımı sağlanarak • Asetaminofen, kodein, antihistaminik ile premedikasyonla azaltılabilir. • Yüksek doz IVIG kullanımına bağlı aseptik menenjit, ITP’li veya immün sistem ilişkili nöromusküler hastalıklarda görülmüştür.

17. Nörolojik Toksisite: • İki çalışmada aseptik menenjit belirtileri infüzyondan 6-48 saat sonra gelişmiş; 3-5 günde kaybolmuştur. (Vera-Ramirez ve ark. Ve Schiavotto ve ark.). • Migreni olan hastada aseptik menenjit gelişme olasılığı daha yüksek olarak saptanmıştır. %26-61 oranında değişmek üzere baş ağrısı en sık yan etki olarak bildirilmiştir. (Bertorini ve ark ve Brannaghan ve ark.). İnsidans ilacın dozuyla ilişkilidir. • Guillain-Barre sendromu için tedavi olan 76 hastada düşük dozda kullanıldığında baş ağrısı bildirilmemiştir.

18. Dermatolojik Toksisite: • Nörolojik hastalıklara bağlı IVIG tedavisi alan hastaların %6’sında geçici ürtikeryal veya makülopapüler raş bildirilmiştir. (Brannaghan veark.). Egzema, eritema multiforme, purpurik eritem, refrakter epidermolizis bülloza raporlanan cilde ait diğer yan etkilerdir. • Sjögren sendromlu bir hastada 2 ardışık günde 3.5 saatin üzerinde 70g verilen IVIG infüzyonundan sonra likenoid kutanöz erüpsiyon bildirilmiştir.

19. Hematolojik Toksisite: • Nötropeni: ITP’li çocuklarda IVIG tedavisinden sonra geçici nötropeni bildirilmiştir. • Hemoliz: Plazma ürünleri kan grubuna ait antikorlar içerebilir. Bunlar antiglobulin reaksiyonu oluşturarak hemolize yol açabilir. Yüksek doz IVIG kullanımı sonrası hemoliz sıkça bildirilmiştir. • Eritrosit sekestrasyonuna bağlı hemolitik anemi IVIG tedavisi sonrası gelişebilir. • Nörolojik hastalıklarda verilen IVIG tedavisi sonrası hemoliz görülme olasılığı primer immün yetmezlikli hastalara göre daha fazladır.

20. IVIG Kullanımı Sonrası Gelişen Çeşitli Etkiler: • Hipotermi: B-hücreli kronik lenfosittik lösemisi olan 58 yaşındaki bir hastada akut hipotermi bildirilmiştir. Vücut sıcaklığında IVIG infüzyonundan sonra 1,5 derece düşme saptanmıştır. • Transfüzyona bağlı akut akciğer hasarı: IVIG infüzuyonu alan 2 hastada rapor edilmiştir. Sensorial motor polinöropati nedeniyle IVIG tedavisi (1g/kg/gün x 2 gün) alan Sjögren sendromu ve tip II kryoglobulinemisi olan 66 yaşındaki kadın hastada lökositten arındırılmamış eritrosit süspansiyonu transfüzyon esnasında hemoptizi ve hipoksemi ile karakterize TRALİ bildirilmiştir. Hasta oksijen ve yüksek doz glukokortikoid tedavisine cevap vermiştir. (Cailleux ve ark.). • Multifokal nöropatisi olan 23 yaşındaki erkek hastada 90 g hızlı IVIG infüzyonundan 6 saat sonra nonkardiyojenik pulmoner ödem bildirilmiştir. Hasta nazal oksijen ve yatak istirahati ile 5 günde iyileşmiştir. (Rizk ve ark.)

21. Enfeksiyöz Hastalıkların Bulaşı: • Günümüz IVIG preparatlarının üreticileri, beklenmedik potansiyel enfeksiyöz ajanların bulaşma riskini azaltmak için çok yönlü bir strateji uygulamaktadır. Bu strateji, uygun dönor seçimi ile başlar ve bulaşıcı hastalık risk faktörlerinin belirlenmesi için sınırlı bir fizik muayene ve bir anketin doldurulması, donörlerin HIV 1, HIV 2, hepatit B, hepatit C testlerinden geçirilmesini, virüsler için plazma havuzu testini  ve üretimde kararlı viral inaktivasyon/azaltma adımlarının hayata geçirilmesini   içerir. • Amerika’da tekrarlayan doz IVIG alan hastalar son IVIG dozundan 3-6 ay sonra hepatit B, C, HIV-1, HIV-2 ve Parvovirus B19 açısından taranmaktadır.

22. Enfeksiyöz Hastalıkların Bulaşı: • 1994 yılında hepatit C bulaşı olan 137 vaka bildirilmiştir. (Gammagard isimli IVIG preperatta) • Bu sarsıcı deneyimden sonra Amerika’da ruhsatlandırılmış IVIG ürünlerine hepatit C gibi zarflı virüslerin taşınmasını/geçişini azaltmak amacıyla solvent/deterjan uygulaması geliştirilmiştir. • Pastörizasyon, düşük pH’da inkübasyon, hidrolaz nanofiltrasyon diğer inaktivasyon/redüksiyon metodlarıdır. • Alınan tüm önlemlere rağmen IVIG preperatları daha tanımlanmamış olanlar dahil enfeksiyon ajanları içerebilir. Ürünler enfeksiyöz ajanlardan tamamen arındırılamayabilir. Bu yüzden preparatların üzerinde “ Bu ürün insan kanından üretildiği için , virüsler, Creutzfeld Jacob hastalığı ajanı gibi enfeksiyöz ajanların bulaşı açısından risk taşımaktadır.” şeklinde bir ibare bulunmalıdır.

23. ÖZET • IVIG ürünleri hafiften yaşamı tehdit eden düzeye kadar çok çeşitli yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. • Klinisyenler farkına varmalıdır ki her IVIG preparatının; üretimlerindeki farklılıklar dolayısıyla kendine has tolerasyonu, güvenlik profili ve aynı zamanda kendine özgü endikasyon listesi vardır. • Şu ana kadar bu ürünleri desteklemek için yapılan çalışmalar sık görülen yan etkiler dışındaki etkileri saptamada yetersizdir. Farklı üreticilere ait preperatların karşılaştırılması ise neredeyse hiç yapılmamıştır. • Bu eksiklikler bu ilaçları kullanan klinisyenleri IVIG’e bağlı olabilecek ciddi ve tehlikeli yan etkiler karşısında zor durumda bırakmaktadır.

24. IVIG preperatları yaygın şekilde kullanıma girmeden önce yeterli ve düzgün kontrollü çalışmalarla endikasyonları belirlenmelidir. • Yapılacak geniş çaplı çalışmalar kullanılmakta olan preparatların sadece yan etkilerinin insidansını değil aynı zamanda IVIG’in hangi endikasyonlar için reçete edildiğini de anlamayı sağlayacaktır. • Klinisyenler; kullandıkları IVIG preparatına bağlı her ciddi yan etkiyi üreticiye veya ilaç dağıtıcısına rapor etmeleri için teşvik edilmelidirler. Hatta FDA’ya da rapor etmeleri önerilmelidir.