Principios Generales de Endocrinología

1. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Departamento de Endocrinología y Metabolismo INCMNSZ Principios Generales de Endocrinología Dr. Daniel Cuevas-Ramos

2. Objetivos INCMNSZ 1. Contrastar los conceptos de endocrino, paracrino, autocrino, intracrino. 2. Definir el termino de hormona, célula blanco y receptor. 3. Entender las diferencias principales en los mecanismos de acción de los péptidos, esteroides y hormonas tiroideas. 4. Comparar y contrastar las acciones de las hormonas ejercidas por los receptores de membrana plasmática con aquellos mediados por receptores intracelulares. 5. Entender el papel de las proteínas fijadoras de hormonas. 6. Entender los mecanismos de retroalimentación negativa. 7. Explicar los efectos de secreción, degradación y excreción en las concentraciones plasmáticas de hormonas.

3. Introducción INCMNSZ Función del sistema endocrino Coordinar e integrar la actividad celular Regulación de la función orgánica Mantener la homeostasis Ambiente interno constante o en equilibrio Crucial para la adecuada función celular De lo contrario, se presentan las enfermedades

4. El Sistema Endocrino INCMNSZ Funciones fisiológicas y sus componentes 1. Regulación del sodio y balance de agua - Control del volumen sanguíneo y presión arterial 2. Regulación del calcio y fósforo 3. Regulación del balance de energía. 4. Aporte del combustible para las demandas metabólicas celulares. 5. Respuesta al estrés. 6. Reproducción, desarrollo, crecimiento y envejecimiento.

5. El Sistema Endocrino INCMNSZ Descripción clásica 1. El mensajero químico u hormona producido por un órgano es liberado 2. Actúa en un órgano a distancia. Descripción actual 1. Red de múltiples órganos que liberan hormonas, desde péptidos muy pequeños hasta glicoproteínas. 2. El efecto lo ejercen en regiones vecinas o en órganos a distancia. 3. Está coordinado con el sistema nervioso central y periférico, así como con el sistema inmune. 4. Esto ha llevado a los términos de “Neuroendocrinología” e “Inmunidad Neuroendocrina”, describiendo su interacción.

6. El Sistema Endocrino INCMNSZ Tres componentes básicos 1. Glándulas endocrinas 2. Hormonas 3. Órgano blanco

7. El Sistema Endocrino INCMNSZ EL SISTEMA ENDOCRINO Órganos endocrinos localizados en el organismo. Su función esta controlada por hormonas liberadas a la circulación o producidas localmente. La producción hormonal está controlada por el hipotálamo e hipófisis.

8. Hormonas INCMNSZ Tres grupos principales de hormonas 1. Hormonas peptídicas o proteínas 2. Hormonas esteroideas 3. Hormonas derivadas de aminoácidos (aminas)

9. Hormonas INCMNSZ Tres grupos principales de hormonas 1. La estructura de la hormona dicta la localización del receptor a) Péptidos y aminas en superficie celular b) Esteroides, receptores intracelulares 2. La estructura de la hormona dicta la vida media a) Aminas, la más corta (2-3 minutos) b) Polipéptidos, 4 a 40 minutos c) Esteroides y proteínas, 4-170 minutos, d) Hormonas tiroideas, 1 a 7 días

10. Hormonas INCMNSZ Hormonas peptídicas o proteínas 1. La mayoría de las hormonas son peptídicas. 2. Moléculas de 3 a 200 aminoácidos, 3. Sintetizadas como Pre-pro-hormonas, con procesamiento a Pro-hormonas y finalmente a Hormonas 4. Almacenadas en vesículas para su exocitosis.

11. Hormonas INCMNSZ SINTESIS HORMONAS PEPTÍDICAS Las hormonas peptídicas son sintetizadas como pre-pro-hormonas en los ribosomas y procesadas a pro-hormonas en el retículo endoplásmico. En el aparato de Golgi, la hormona o pro-hormona es empacada en vesículas secretoras, las cuales, son liberadas desde la célula en respuesta a la entrada calcio. El calcio es indispensable para el anclaje de las vesículas a la membrana celular y para la exocitosis de su contenido.

12. Hormonas INCMNSZ EJEMPLO DE SINTESIS HORMONAL La proinsulina puede considerarse como la pro-hormona y la insulina como la hormona. Después de un procesamiento enzimático, la proinsulina pierde la cadena de aminoácidos denominada péptido C para formar la insulina.

13. Hormonas INCMNSZ Hormonas peptídicas o proteínas 1. Ejemplos de hormonas peptídicas: - Insulina, Glucagon - Corticotropina (ACTH) 2. Un subgrupo son las proteínas unidas a un grupo de carbohidratos, llamadas, glicoproteínas. Ejemplos de glicoproteínas son: - Gonadotropinas (Luteinizante -LH- y Folículo-estimulante -FSH-) - Hormona estimulante de tiroides (TSH) 3. El carbohidrato es fundamental para determinar la actividad biológicay la destrucción de la hormona (vida media).

14. Hormonas INCMNSZ Hormonas esteroideas 1. Derivadas del colesterol. 2. Síntesis en la corteza adrenal, gónadas y placenta. 3. La vitamina D y sus metabolitos son consideradas hormonas esteroideas. 4. Se revisarán por separado.

15. Hormonas INCMNSZ Hormonas derivadas de aminoácidos 1. Sintetizadas desde tirosina, son las catecolaminas, norepinefrina, epinefrina, dopamina y hormonas tiroideas. 2. Se revisarán por separado.

16. Mecanismo de acción INCMNSZ Efectos de las hormonas 1. Dependiendo del sitio donde la hormona es liberada y hacia donde ejerce su efecto biológico. 2. Se clasifican en efecto Endocrino Paracrino Autocrino Intracrino

17. Mecanismo de acción INCMNSZ MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS Las hormonas que entran a la circulación y se unen en un receptor en la célula blanco a distancia es endocrino. Las hormonas que se unen en células cercanas a la célula que las liberó, ejercen un efecto paracrino. Las hormonas que ejercen su efecto en receptores de la misma célula que las liberó, producen un efecto autocrino. Cuando la hormona actúa intracelular en la misma célula que la sintetizó, se denomina intracrino.

18. Transporte hormonal INCMNSZ Transporte de las hormonas en la circulación 1. Las hormonas en la circulación pueden circular libres o unidas a las proteínas transportadoras. 2. Utilidad de viajar unidas a proteínas: - Aumenta la vida media - Regula la actividad de la hormona al determinar que cantidad de hormona es la fracción libre que se unirá al receptor. 3. Muchas proteínas transportadoras son globulinas sintetizadas en el hígado. Las enfermedades hepáticas afectan la acción hormonal.

19. Depuración hormonal INCMNSZ Eliminar las hormonas de la circulación 1. Tasa de depuración metabólica. - Cantidad de hormona que se depuró del plasma por unidad de tiempo. 2. Las hormonas se pueden depurar por dos mecanismos: - Fase 1: hidroxilación u oxidación - Fase 2: Glucuronidación, sulfación, reducción con glutation. 3. Después se eliminan por el hígado o por el riñón. 4. También por internalización del complejo hormona-receptor seguido de degradación lisosomal. 5. Una pequeña fracción hormonal se elimina sin cambio.

20. Depuración hormonal INCMNSZ TASA DE DEPURACIÓN METABÓLICA (MCR) MCR = La suma de la eliminación hormonal del organismo. Este proceso incluye degradación (hepática, renal) por los procesos enzimáticos señalados en la figura. En algunas enfermedades, se miden las hormonas o sus metabolitos en la orina, para evaluar la función de un órgano endocrino en particular.

21. Efectos de las hormonas INCMNSZ Efectos de las hormonas en las células 1. Afinidad: determina la facilidad con la que se separa y se une una hormona de su receptor. 2. Especificidad: habilidad del receptor para distinguir el tipo de hormona con la cual debe interaccionar. 3. Las enfermedades endocrinas ocurren cuando: a) La hormona está elevada o baja, fuera de lo normal b) Cuando el receptor: No esta presente Sí esta presente pero: El número de receptores es menor o Su función está alterada.

22. Efectos de las hormonas INCMNSZ Efectos de las hormonas en las células 1. Agonista: un agonista del receptor tiene un efecto similar al de la hormona al unirse a su receptor. 2. Antagonista: un antagonista bloquea el efecto de la hormona en el receptor.

23. Receptores hormonales INCMNSZ Efectos de las hormonas en sus receptores 1. Receptores de membrana: localizados en la membrana celular del órgano blanco de la hormona. a) Ligados a canales iónicos b) Reguladores de la actividad de proteínas intracelulares - Receptores acoplados a proteínas G - Receptores tirosina kinasa c) Receptores ligados a kinasas - Hormona de crecimiento

24. Receptores hormonales INCMNSZ Efectos de las hormonas en las células 1. Receptores intracelulares: superfamilia de receptores esteroideos. - Son receptores nucleares. - Regulan la trascripción genética, - Regulan la síntesis de proteínas, - Ejemplos: a) Hormonas tiroideas, b) Vitamina D, c) Esteroides.

25. Receptores Nucleares INCMNSZ RECEPTORES INTRACELULARES Existen dos tipos de receptores intracelulares. 1. Los receptores no ocupados de hormonas tiroideas reprimen la transcripción del DNA. Al unirse la hormona tiroidea inicia la transcripción del gen. Por ello, el receptor hormonas tiroideas actúa como un represor de la transcripción en ausencia de la hormona y la unión de la misma lo convierte en un activador que estimula la transcripción del gen.

26. Receptores Nucleares INCMNSZ RECEPTORES INTRACELULARES 2. Los receptores de hormonas esteroideas, los cuales, no se unen al DNA al menos que esté presente la hormona. El complejo esteroide-receptor activa la transcripción del DNA.

27. Regulación de los receptores hormonales INCMNSZ Mecanismos de regulación de los receptores hormonales 1. Desensibilización: la exposición prolongada a la hormona disminuye la respuesta a esa hormona en las células. - Mecanismo lento: - El receptor se puede introducir a las células para disminuir la respuesta (Endocitosis) - El receptor es destruido dentro de la célula. - Ello produce “regulación a la baja” de los receptores - Mecanismo rápido: - Desfosforilación 2. Regulación a la alta: cuando la hormona es poca o efecto inducido por otra hormona en células distintas a su órgano blanco (tiroides en corazón)

28. Control liberación hormonal INCMNSZ Mecanismos de regulación de la concentración hormonal 1. Los niveles de las hormonas oscilan durante el día. 2. Ello se debe a la interacción con otros sistemas del organismo: a) Hormonal b) Neural c) Nutricional d) Medio ambiente

29. Control liberación hormonal INCMNSZ PATRÓN DE LIBERACIÓN HORMONAL 1. Las concentraciones hormonales en plasma fluctúan durante el día. Las mediciones al azar no sirven, no reflejan el estado endocrino de ese individuo. PATRÓN DE LIBERACIÓN HORMONAL 2. Los niveles hormonales cambian con insomnio, luz, estrés, enfermedad, función hepática y renal, patrón circadiano.

30. Control liberación hormonal INCMNSZ CONTROL NEURAL La control hormonal está bajo estricta regulación del sistema nervioso. Por ello se utiliza el término de “neuroendocrino”. El sistema simpático y parasimpático utilizando acetilcolina y norepinefrina (post-ganglionares) o sólo acetilcolina (pre-ganglionares). El ejemplo típico es el de glándulas suprarrenales.

31. Control liberación hormonal INCMNSZ CONTROL HORMONAL 1. Regulación Negativa: Figura A. 2. Regulación Positiva:Figura B. 3. Regulación por el producto:Figura C.

32. Control liberación hormonal INCMNSZ CONTROL HORMONAL 1. Regulación Negativa

33. Control liberación hormonal INCMNSZ Mecanismos de regulación de la concentración hormonal CONTROL NUTRICIONAL 1. Ejemplos son la ingesta de glucosa y liberación de insulina, o 2. El nivel de calcio y la regulación de PTH. Pueden ser múltiples factores nutricionales lo que regulen la misma hormona: La liberación de insulina es regulada también por aminoácidos

34. Conceptos clave INCMNSZ • Basándose en la química de las hormonas se clasifican en proteínas, derivados de aminoácidos y esteroides. • La disponibilidad de las hormonas y su efecto fisiológico depende de la concentración de las proteínas transportadoras. • Los efectos biológicos de las hormonas requieren su interacción con receptores en los órganos blanco. • La liberación hormonal está bajo control hormonal, neural, y regulación del producto. • Las hormonas controlan su propia liberación mediante mecanismos de retro-alimentación.