Modelli di strategia di vaccinazione nell’adulto

1. Modelli di strategia di vaccinazione nell’adulto Paolo Bonanni Dipartimento di Scienze della SaluteUniversità degli Studi di Firenze

2. Scenario globaledellamortalitàprevenibiledavaccino Estimated yearly number of deaths(WHO 2002) Pneumococcal disease Measles Rotavirus Hib Pertussis Tetanus Other* Meningococcus *Other: Polio, diphtheria, yellow fever WHO 2004 Global Immunization Data

3. Elevataincidenza e tassidiletalità per IPDallefasceestremedietà Cases Deaths Incidence of IPD and associated mortality rates (USA, 2009) 50-64 ≥65 1. Adapted from Centers for Disease Control and Prevention. 2010. Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network, Streptococcus pneumoniae, 2009.

4. Raccomandazioni OMS per la vaccinazione anti-pneumococcica VaccinoPneumococcicoConiugato(PCV) VaccinoPneumococcicopolisaccaridico (PPV) “Riconoscendoilpesantecaricodipatologiapneumococcica in etàpediatrica , nonchè la sicurezzaedefficacia del PCV7 in questapopolazione, l’OMSconsideral’inclusionediquestovaccinoneiprogramminazionalidiimmunizzazione come unapriorità” “I datisuefficaciaed effectiveness del PPV23 sonoinconsistenti… “Datoilsostanzialeeffettodiprotezionecomunitarianelgruppodisoggettiadulti, successivoallaimmunizzazionedi routine di bambini con PCV7, la prioritàdovrebbeessere data all’introduzioneed al mantenimentodiun’elevatacoperturadei bambini con PCV7… 1. WHO 2007;82:1–16. 2. WHO 2008;83:373–384

5. “Despite multiple studies conducted during > 30 years, the efficacy and effectiveness of PPV in children and adults remain poorly defined and the subject of controversy.” “There is a need for more efficacious conjugate vaccine covering the majority of pneumococcal serotypes that cause serious diseases in older children and adults worldwide and that are responsible for resistance to commonly used antimicrobial drugs” “WHO supports the ongoing efforts to develop such products” PPV-23WHOPosition Paper WHO position paper on 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine, 2008

6. Alcunecaratteristichedeivaccinipolisaccaridici • I vaccini polisaccaridici non inducono la differenziazione delle cellule B di memoria, ma piuttosto inducono la differenziazione a plasmacellule di lunga durata • Memoria funzionale a breve termine • I vaccini polisaccaridici inducono l’apoptosi di cellule B di memoria pre-esistenti Pollard AJ et al. Nat Rev Immunol 2009;9(3):213–20; Brynjolfsson SF, et al. J Infect Dis 2012;205(3):422–30

7. Vaccini coniugati • I vaccini coniugati sono composti da fattori capsulari ai quali viene coniugata una proteina, e inducono: • una risposta T dipendente, • una più rapida risposta ai richiami • la produzione di IgG ad alta avidità.

8. S.pneumoniae Corynebacterium diphtheriae Linker Coniugazione tra una proteina carrier e il polisaccaride capsulare applicata allo S.pneumoniae Rivestimento (polisaccaride capsulare) Cross-reactive Material (CRM): proteina carrier CRM Polisaccaride capsulare CRM CRM

9. Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria ad un mese dalla vaccinazione1 Prima di qualsiasi vaccinazione, l’86% dei soggetti presentava un qualche livello basale di CBM secernenti anticorpi verso almeno 1 dei 7 sierotipi, nonostante fossero naive A 28 ggdallavaccinazione, siverifica un incrementodelle cellule B dimemoriain chi ha ricevutoPCV7 Chi ha ricevutoPPVmostraunadiminuzionedelle cellule B dimemoriarispettoaititolibasali 9 Clutterbuck EL et al. JID 2012; 1408-1416

10. Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria a sei mesi dalla vaccinazione1 A 6 mesi dalla vaccinazione, le cellule B di memoria (CBM): Ritornano ai livelli basali in chi ha ricevuto PCV7 Diminuiscono ulteriormente in chi ha ricevuto PPV Cellule B di memoria 10 Clutterbuck EL et al. JID 2012; 1408-1416

11. IporesponsivitàEffetto di PPV sulle cellule B 1 3 Si formano grandi quantità di plasmacellule 4 B Diminuisce il numero di cellule B disponibili A L’iporesponsività indotta da PPV può essere legata al suo elevato contenuto di polisaccaride. I polisaccaridi persistono a lungo in circolo – ciò può portare alla deplezione o esaurimento del pool di cellule B a causa di una stimolazione antigenica cronica Pertanto si avranno meno cellule B disponibili perrispondere a successive stimolazioni antigeniche (vaccinali o naturali) 2 Le cellule T non vengono coinvolte PPV 1 Ogni polisaccaride stimola una cellula B su più recettori Forte attivazione Clutterbuck EL et al. JID 2012; 1408-1416

12. IporesponsivitàEffetto di PCV sulle cellule B1 Formazione di plasmacellule dovuta alla sola parte polisaccaridica 3 Si formano nuove cellule B di memoria 4 Si formano plasmacellule a lunga persistenza PCV I polisaccaridi coniugati hanno epitopi meno ripetuti Stimolazione meno forte 1 Accorrono le cellule T per consentire la proliferazione La formazionedidelle B dimemoria con PCV puòsuperarel’iporesponsivitàespandendoil pool di cellule B disponibiliper rispondere a stimolazioni future 2 Clutterbuck EL et al. JID 2012; 1408-1416

13. Riassunto Vaccini Polisaccaridici semplici Vaccinipolisaccaridiciconiugati Generanounarisposta immune T-cell dipendenteedinduconounamemoriaimmunologica induconounapiù forte e piùduraturarispostaimmunologicasecondaria con effetto booster nell’infanzia Inducono la produzione di IgG a piùaltaaffinità per l’antigene Riducono il carriage nasofaringeo • Attivano le cellule B, ma non la cooperazione con i T helper néunamemoriaimmunologica a lungotermine • No vi è produzione di Ac IgG ad altaaffinità • Limitatoimpattosul carriage nasofaringeo In generale… La coniugazione di un polisaccaride ad un carrier proteicotrasforma la risposta immune in una T-dipendente, che ha ilvantaggio di generareanticorpi a piùaltaaffinità per l’antigene, memoriaimmunologica e unarispostatipo booster ad unasuccessiva dose di vaccino1 Lazarus R, et al. Clin Infect Dis 2011;52(6):736-42.

14. Composizione dei vaccini pneumococcici coniugati 7-valente e 13-valente

15. Vaccino pneumococcico coniugato PCV13 • Il vaccino coniugato 13 valente è indicato nell’immunizzazione attiva per la prevenzione di: • patologia invasiva, polmonite e otite media acuta causate da Streptococcuspneumoniae in neonati, bambini e adolescenti di età compresa tra 6 settimane e 17 anni • patologia invasiva causata da Streptococcuspneumoniae in adulti di 18 anni di età e oltre • Negli adulti è sufficiente somministrare una dose singola di vaccino

16. Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2012-2014 – Calendario delle vaccinazioni offerte attivamente a tutta la popolazione

17. Impatto del Vaccino Pneumococcico Coniugato 7–valente (PCV7) sulla IPD - USA Variazione nei tassi di incidenza* di IPD in bambini <5 anni prima e dopo l’introduzione di PCV7, per età e anno (ABC surveillance, 8 Stati†, 1998-2005, USA) • 2007, incidenza IPD in bambini <5 anni (ABCs, 10 Stati, Usa): • ↓ del 76% dall’introduzione di PCV7 • Più elevata in bambini <12 mesi (40,4 x100.000) e tra 12-23 mesi (31,2 x100.000) • Diminuisce in bambini tra 24-59 mesi per ogni anno addizionale di età CDC. Invasive pneumococcal disease in children 5 years after Invasive pneumococcal disease in young children before licensure of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine - United States, 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010 Mar 12;59(9):253-7. CDC. Invasive pneumococcal disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction-eight states, 1998-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57(6):144-8.

18. Impattodi PCV7 sullaospedalizzazionedovuta a polmonite (Liguria, Italia) Percentuali di ospedalizzazione tra bambini di età 0-24 mesi, prima (2000-2002, N=33.946) e dopo (2003-2005, N=35.452) PCV7 Riduzione 15,2% Riduzione 70,5% 80 64,22 (58,4-70,46) 2.5 1,91 (1,07-3,27) 70 54,44 (49,21-60) 2 60 50 1.5 Percentuale di ospedalizzazione/ 10.000 persone-anni Percentuale di ospedalizzazione/ 10.000 persone-anni 40 0,56 (0,18-1,36) 1 30 20 0.5 10 0 0 Polmonite per ogni causa Polmonite pneumococcica Statistical analyses by 2-tailed unpaired t test. p<0,05 Periodo pre-immunizzazione Periodo post-immunizzazione In seguito all’ampio uso di PCV7 (copertura infantile: 43% in 2003, 83% in 2004), le ospedalizzazioni per polmonite per ogni causa e polmonite pneumococcica si sono ridotte del 15,2% e 70,5%, rispettivamente Durando P, et al. Vaccine. 2009;27:3459-3462.

19. Potenziale copertura di PCV7 e PCV13 sulle patologie invasive da pneumococco nei bambini Italiani PCV-7 PCV-13 Fonte: Azzari C, et al

20. Potenziale copertura ottenibile con vaccino coniugato 13-valente a diverse età 2013 % di copertura < 2011 > 2011 64.3% Età (anni) dati Azzari, Moriondo, Resti 2013

21. Impatto del vaccino PCV 13 sulle IPD in popolazione pediatrica

22. Impatto di PCV13 sulla IPD – Alaska (USA) Incidenza di IPD in bambini <5 anni (tutti i sierotipi e sierotipi PCV13), 2010-2011 vs 2006-2009, Alaska (Usa) CV: 94,8% p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 Bruce, M, et al., ISPPD 2012.

23. Impatto di PCV13 sulla IPD – Massachusetts (USA) In Massachussetts nel periodo 2011-2012 il numero dei casi totali di IPD e quello delle forme dovute ai sierotipi 7F e 19A si è drasticamente ridotto, mentre non è stato segnalato alcun caso di IPD dovuto a sierotipi non inclusi in PCV13 Yildirim, A, et al., ISPPD 2012.

24. Impatto di PCV13 su IPD – UK Health Protection Agency (HPA) National Surveillance Cumulative number of cases of IPD in children <2 years of age by serotype and epidemiological year July to June 2006/2007 to 2010/2011 – Serotype 7F 2009-2010 2010-2011 Miller E, Andrews NJ, Waight PA, Slack MP, George RC. Effectiveness of the new serotypes in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Vaccine. 2011;29(49):9127-31.

25. Impatto di PCV13 su IPD – UK Health Protection Agency (HPA) National Surveillance Cumulative number of cases of IPD in children <2 years of age by serotype and epidemiological year July to June 2006/2007 to 2010/2011 – Serotype 19A 2009-2010 2010-2011 Miller E, Andrews NJ, Waight PA, Slack MP, George RC. Effectiveness of the new serotypes in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Vaccine. 2011;29(49):9127-31.

26. Impatto di PCVs sulla IPD – Santiago de Compostela Area (Spain) Ricoveri per IPD in bambini <15 anni dal 2005-2006 al 2010-2011, Santiago de Compostela Area (Spain) Pardo-Sanchez, F, et al., ESPID 2012.

27. Impatto dei vaccini pneumococcici coniugati sul carriage nasofaringeo

28. Impatto di PCV13 sul carriage – Israele Introduzione PCV13: Novembre 2010 • Studio randomizzato in doppio cieco: • Bambini sani randomizzati per ricevere PCV13 (n=932) o PCV7 (n=934) alle età di 2, 4, 6, 12 mesi • 8 tamponi nasofaringei raccolti tra 2 e 24 mesi • Outcome: riduzione della prevalenza di nuove colonizzazioni tra 7 e 24 mesi (PCV13 vs PCV7) • Risultati: • Riduzione significativa colonizzazioni da sierotipi 6A/C o 19A raggruppati (RR: 0.56; 95% CI: 0.47 - 0.65) • Riduzione significativa colonizzazioni da sierotipi aggiuntivi in PCV13 raggruppati (RR: 0.57; 95% CI: 0.49 - 0.66) Dagan, R et al, ISPPD 2012.

29. Impatto di PCV13 sul carriage – France

30. Qual’è la situazioneattualedellavaccinazione anti-pneumococcicanell’adulto?

31. UnasituazioneeterogeneaneiPaesi UE riguardoallavaccinazionedell’adultoe relative coperture I finanziamentiseguonoprocessispecifici e differenti in ciascunodei 16 Paesiconsiderati

32. PCV13 in 29 differentiraccomandazionie/o tipi diofferta per gliadulti in EuropaOccidentale NOT REIMBURSED REIMBURSED Norway National (HIV and asplenic; any age) Finland National, high risk (>5 years) Denmark National (at risk) Netherlands National (asplenic adults) Italy 13 Regions (Generally any age at risk and/or 50+ at risk and/or 65+) Austria National (50+ years) France National (high risk) Spain National high risk 3 regions broader risk (50+ years) Sweden Stockholm region (5+ years; high risk) Greece National (50+ years) Switzerland* Asplenic Germany National 60+ and 50+ at risk† †Exception: Saxony with SIKO recommendation (Saxonian immunization body); *Not registered for adults

33. PCV13 nellelineeguida per gliadulti emanate daSocietàScientifiche in EuropaOccidentale Finland – Rheum Society Age and risk based France – CEREDIH1 Immunocompromised Germany – RKI4 & DGHO5 Asplenic Spain – SEMPSPH2 Renal failure & dialysis Italy – SIMER6 Respiratory Spain – SEPAR3 Smokers Italy – FIMP7, SITI8, SIMG9 All ages calendar Spain – SEMPSPH2 Immunocompromised CEREDIH National reference centre for Immune deficit SEMPSPH Spanish society of preventive medicine and public health and hygiene SEPAR Smoking working group of the Spanish Pulmonologist Society RKI Robert Koch Institute DGHO German Society for Hematology and Oncology SIMER – Respiratory societies FIMP Pediatricians SITI Public Health SIMG GP Society

34. Prima implementazione della vaccinazione con vaccini coniugati per tutte le età

35. Lo stato attuale della vaccinazione pneumococcicaconiugata negli adulti in Italia ASL programma risk based Gratuità per tuttii naive over65 Gratuità per tuttii naive over65 Risk Risk Gratuità per 5 coortidietà Risk 5 ASL programma risk based Risk Risk Gratuità per 3 coorti+ obiettivocopertura Risk Cohort Gratuità per tuttii naive over65 NA1 – GPs network ASL programma risk based Gratuità per 1 coortedietà & 50+ a rischio Cohort

36. Strategie per etàvsstrategiabasatasuappartenenzaa gruppo a rischio

37. Rete o canna da pesca? > 65 anni < 65 anni M. Faccini

38. Come promuovere una vaccinazione agli adulti • Due modelli a confronto: • offerta di tipo universale, • basata sull’età • offerta di tipo individuale, • basata sul rischio M. Faccini

39. L’esperienza nei bambini Copertura vaccinale 2003 – 2008 Fonte: Indagine ICONA M. Faccini

40. Perchè le strategie risk-based falliscono? • Difficoltà di intercettare correttamente i soggetti a rischio per i quali la vaccinazione è indicata, indipendentemente dall’età, derivandone una copertura vaccinale insoddisfacente e una persistente fascia di popolazione suscettibile all’infezione • Necessità di identificare i soggetti con le specifiche malattie (registri malattia?) • Necessità di contattare i soggetti – spesso seguiti dallo specialista e meno dal MMG • Necessità di conoscere i vaccini e le loro indicazioni nel dettaglio (corsi ECM specifici per MMG, pediatri e specialisti) • Necessità di assegnare la responsabilità della vaccinazione e della registrazione a diverse professionalità Paolo Bonanni, Department of Public Health University of Florence, Italy, presentation on “The Value of Age-Based Vaccination Strategies” at theEVM Satellite Symposium on Improving the Effectiveness of Seasonal Influenza Vaccination: Age or Risk Based Strategies? Vilamoura (Portugal),15 September 2008. ESWI Third European influenza Conference

41. Le strategie age-based possono rivelarsi efficaci • Possibilità di incontrare un’ampia fetta di popolazione, vulnerabile e suscettibile all’influenza, attraverso una raccomandazione unica che tenga conto esclusivamente dell’età • Tra i soggetti “fragili”, la popolazione anziana rappresenta una fascia di popolazione in progressivo aumento (invecchiamento globale della popolazione). L’aumento di età si associa, pertanto, a una serie di fattori di rischio (malattie cardiocircolatorie, COPD, malattie renali, ecc …) • Accesso più facile per i gruppi target (indipendentemente dalla loro condizione clinica) • Somministrazione di tutti i vaccini con le infrastrutture già esistenti • Maggiore protezione della popolazione con un impatto indiretto positivo anche sui soggetti non immunizzati Paolo Bonanni, Department of Public Health University of Florence, Italy, presentation on “The Value of Age-Based Vaccination Strategies” at theEVM Satellite Symposium on Improving the Effectiveness of Seasonal Influenza Vaccination: Age or Risk Based Strategies? Vilamoura (Portugal),15 September 2008. ESWI Third European influenza Conference

42. Raccomandazioni a confronto

44. Modello di popolazione L’intera popolazione è studiata per 5 anni Budget Impact model • Orizzonte temporale: • 5 anni • Popolazione in studio: popolazione italiana ≥65 anni • Prospettiva del SSN + Strategia sequenziale PCV13+PPV23 (dopo un anno)

45. Caratteristiche del modello Modello di popolazione Orizzonte temporale di analisi: 5 anni Popolazione in studio: popolazione italiana ≥65 anni Prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (pagante) L’effetto immunità di gregge e il replacement sierotipico non sono stati inclusi nel modello I dati di efficacia sono stati calcolati sulla base dei risultati disponibili nella popolazione pediatrica (verifica con dati dello studio CAPiTA quando disponibili).

46. Risultati: casievitati, mortalità e relativitassidiriduzione Adozione del programmavaccinale per un intervallodi 5 anni vs lo scenario dinessunavaccinazione Boccalini S, et al. Human VaccinImmunother2013; 9(3)

47. Risultati: investimento e costievitati • Come conseguenzadella quota dipatologiaevitabile con l’usodi PCV13, un programmavaccinale per età produce risparmivariabilida 7 a 19 milionidi Euro • In Italia, un programmavaccinale per etànellapopolazione >65 aa., sidimostracostoefficacenellaprospettiva del SistemaSanitario • I costi per QALY varianoda 17,000 a 22,000 EURO Boccalini S, et al. Human VaccinImmunother2013; 9(3)

48. Evidenze: costicumulativinetti per QALY La vaccinazione anti-pneumococcica con PCV13 risultaeconomicamentegiustificatagiàduranteilsecondo anno diimmunizzazione, indipendentementedallastrategiaadottata Boccalini S, et al. Human VaccinImmunother2013; 9(3)

49. Analisidellasensibilità La vaccinazione anti-pneumococcica con PCV13 risulta economicamente giustificata anche variando simultaneamente tutti i principali parametri clinici e di efficacia vaccinale Boccalini S, et al. Human VaccinImmunother2013; 9(3)

50. Modello di coorte La coorte è seguita per tutta la vita Cost-effectiveness Analysis • Orizzonte temporale: 20 anni(fino all’aspettativa di vita di 85 anni) • La morte naturale è inclusa nel modello • Prospettiva del SSN + Strategia sequenziale PCV13+PPV23 (dopo un anno)