XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT

1. XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br

2. Sumário • Porque novo tratamento para TB • Perfil desejado do novo fármaco • Fases da descoberta de um novo fármaco • Novos fármacos para TB • Moxifloxacina e rifamicinas • Resultados alcançados • Estudos em andamento • Conclusões

3. Esquema de tratamento atual2RHZE/4RH reações adversas =Eficácia--Adesão sensibilidade freqüência das doses supervisão início da ação Efetividade qualidade dos serviços 95% 70% RH interação medicamentosa Tempo de tratamento* *capacidade esterilizante

4. Perfil desejado do novo fármaco anti-TB • Permitir a redução do tempo de tratamento da TB • sensível (≤ 2 meses) • Baixa toxicidade (< 1%) • Permitir a administração intermitente • Simplificar o tratamento da TB • Permitir a administração concomitante com outros • medicamentos anti-TB • Melhorar a eficácia do tratamento da TB-MR • Não interferir com antiretrovirais

5. Fases de descoberta de um fármaco R 1-10 C 1 CH 3 Básica Pré-clínica Clínica • Humanos • segurança • farmacocinética • farmacodinâmica • dose mínima efetiva • dose máxima tolerável • eficácia • tolerabilidade • Cobaias • segurança • biodisponibilidade • estabilidade • eficácia • outros • Laboratório • química • genética • in vitro • outros

6. Fase I Primeiros ensaios envolvendo seres humanos (voluntários saudáveis) com novas substâncias. Não são controlados e nem cegos Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não eficácia) e estabelecer o perfil farmacocinético e, quando possível, o perfil farmacodinâmico Farmacocinética: modificações que o sistema biológico produz no princípio ativo (AUC) Farmacodinâmica: modificações que o princípio ativo produz no sistema biológico

7. Fase II(estudo terapêutico piloto) • Eficácia e segurança a curto prazo em pacientes com a enfermidade. Na TB existem dois tipos de estudo clínico de fase II • Prova de conceito: EBA (monoterapia, 14 dias) • Estudos IIb (juntamente com outros fármacos anti-TB)

8. East African/British Medical Research Council. Lancet 1972;1:1079–1085. Estudos de fase IIb Baar + randomização Braço experimental diário 8 semanas Braço controle 2RHZE/4RH diário 8 semanas endpoint primário Cultura semanal até a 8° semana Fase de continuação: RH (ATS/CDC/IDSA)

9. Fase III(estudo terapêutico ampliado) • Estudo IIb ampliado (condições próximas rotina normal). • Eficácia e segurança a curto e a longo prazo. • Valor terapêutico absoluto e relativo do medicamento. • Reações adversas mais freqüentes

11. Fluoroquinolonas moxifloxacina

12. Atividade esterilizante RMZ > RHZ / RHZM em murinos Nuermberger and Grosset, AJRCCM, 2004;169:421 RHZ RHZM RMZ

13. Estudos clínicos de fase IIb com moxi .

14. Endpoint primário Cultura com 8 semanas Lancet 2009; 373: 1183-1189

15. Proporção de pacientes com cultura negativa por semana 0.02 0.14 0.30 0.01 0.01 0.0001 0.001 0.04 Lancet 2009; 373: 1183-1189

16. Conclusões do estudo Rio Moxi/FDA • Moxi (com RHZ) esterilizou a cultura mais frequenemente e mais rápido que o etambutol • 85% vs. 68% cultura negativa na semana 8 , p=0.02 • Tempo mediano para culturas negativas 36 dias vs. 42 dias, p=0.03 • Braço Moxi foi superior apesar de ter mais pacientes com cavitação no Rx • Toxicidade foi similar nos dois braços • Esses dados sugerem que a moxifloxacina tem potencial para encurtar de forma significativa o tatamento da TB • Trials utilizando a moxifloxacina em regimes de tratamento com tempo encurtado estão justificados

17. Rifamicinas Rifampicina Rifapentina ? como foi determinada a dose atual em todo mundo ?

18. Am Rev Respir Dis. 1979 Jun;119(6):879-94 822 new TB cases (baar +) 20 sem H 300 mg R 450 mg H 300 mg R 600 mg H 300 mg R 750 mg N=552 12 meses 18 meses Após conversão H 300 mg + E 15 mg/kg/dia N=330 Conversão e recidiva < R 450 mg; = R 600 mg e R 750; = HE 18 m e 12 m

19. BMJ 1972;1: 765

20. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(8): 2994–2996 Estudo de EBA (fase IIa) demonstrando maior atividade e segurança de doses maiores de R

21. Bull Int Union Tuberc 1976; 51:71–75 • Objetivo • tratamento de ultra curta duração para TB (3 meses) • Métodos • H 900 - R 1200 mg - S 1000 mg • Resultados • 100% conversão da cultura após 3 meses de tratamento • 100% cultura negativa após 1 ano • 16% de recidiva entre 12- 24 meses.

22. PLoS Medicina 2007; 4(12): e344 Tempo de tratamento: 10 semanas Tempo de follow up: 3 meses

23. AJRCCM 2008; 178: 989-993 a=4 sem; b=8 sem; c=10 sem; d=12 sem

25. Conclusões • A otimização da exposição às rifamicinas (maiores • doses de R ou de P) poderá resultar em maior eficácia anti- • Mtb com consequente redução do tempo de tratamento da • TB sensível • A melhor rifamicina para dose diária será aquela que • for melhor tolerada na maior concentração

26. Laboratório de Pesquisa Clínica em Tuberculose Instituto de Doenças do Tórax (IDT) Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) marcusconde@hucff.ufrj.br