José Salomão Schwartzman

SCHWARTZMAN, JS 2009 José Salomão Schwartzman

Fenilcetonúria (PKU)

Genética • a PKU é uma das doenças genéticas mais comuns: • rara entre descendentes de africanos e comum entre descendentes de europeus • nos USA, 1:50 indivíduos é portador • prevalência: • 1:5 400 na Irlanda • 1:11 000 nos USA • 1:16 000 da Suíça SCHWARTZMAN, JS 2009 José Salomão Schwartzman

Fenilcetonúria • condição que parece ter se originado há mais de 300 anos em San’a, capital do Iêmen • os judeus desta localidade eram proibidos de se casarem com pessoas de outras religiões e estas, punidas com a morte caso se convertessem ao judaísmo • o gene responsável por esta condição se propagou dentro desta comunidade • todos os casos de fenilcetonúria (CPK) foram relacionados aos judeus de uma mesma família de origem iemenita • mutações diferentes deste gene foram identificados entre os vikings, no Japão, Itália, Dinamarca, Escócia, Irlanda, Kuwait, América do Sul e sul da África SCHWARTZMAN, JS 2009 José Salomão Schwartzman

Fenilcetonúria • desordem transmitida de forma autossômica recessiva • o gene mutante produz um defeito na enzima hepática fenilalanina-hidroxilase o que determina um bloqueio na conversão de fenilalanina em tirosina • a única cura para este defeito é o transplante de fígado • existe tratamento que previne a ocorrência de deficiência mental, a conseqüência mais séria da PKU SCHWARTZMAN, JS 2009 José Salomão Schwartzman

cromossomo 12 fenilalanina-hidroxilase José Salomão Schwartzman SCHWARTZMAN, JS 2009

Genética • o risco de pais portadores terem filhos com a doença é de 1:4 • parece haver variação no grau de severidade da condição: • pessoas afetadas na Irlanda parecem ter uma forma mais branda do que italianos • sabe-se, hoje, que há centenas de mutações diferentes SCHWARTZMAN, JS 2009 José Salomão Schwartzman

Fenilcetonúria • Folling (1934), médico norueguês identificou grandes quantidades de ácido fenilpirúvico na urina de 2 irmãos com deficiência mental • sabendo que o ácido fenilpirúvico era um metabólito da fenilalanina ele suspeitou que havia algum problema envolvendo o metabolismo da fenilalanina • outros pesquisadores identificaram que esta desordem era herdada e que se caracterizava, também, por aumento dos níveis sanguíneos de fenilalanina • em 1954 foi descrito o tratamento dietético (restrição de fenilalanina na dieta) • Guthrie e Susi (1963) desenvolveram o método bacteriológico com o teste em papel de filtro: com apenas uma gota de sangue a PKU poderia ser suspeitada já nos primeiros dias de vida SCHWARTZMAN, JS 2009 José Salomão Schwartzman

Fenilcetonúria • não se sabe ao certo de que modo o excesso em fenilalanina compromete o sistema nervoso: • 1-a fenilalanina ou seus metabólitos, em grandes quantidades, seriam tóxicos para o SNC inibindo o desenvolvimento da mielina • 2-a fenilalanina competiria com vários outros amino-ácidos essenciais (grandes aminoácidos neutros): isto impediria que aminoácidos importantes tais como a tirosina e o triptofano (precursores da dopamina e serotonina, respectivamente) entrassem no cérebro em proporções usuais • 3- uma vez que a fenilalanina não pode ser metabolizada para tirosina, os metabólitos desta ultima também estariam reduzidos e um destes é a dopamina; níveis de dopamina encontram-se reduzidos no liquor céfalo-raqueano destes pacientes SCHWARTZMAN, JS 2009 José Salomão Schwartzman

Vias metabólicas da fenilalanina fenilalanina transaminase fenilalanina- hidroxilase A ácido fenil-pirúvico tirosina José Salomão Schwartzman SCHWARTZMAN, JS 2009

Metabolismo normal da fenilalanina aminoácidos aminoácidos catecolaminas melanina FAH tirosina fenilalanina outros metabólitos FAH- fenilalanina-hidroxilase José Salomão Schwartzman

Metabolismo anormal da fenilalanina aminoácidos FAH tirosina fenilalanina Fenil-lactato Fenil-piruvato fenil-piruvato Fenil-etil-amina Fenil-acetil-glutamina FAH- fenilalanina-hidroxilase José Salomão Schwartzman

Desenvolvimento • as crianças afetadas podem parecer normais durante os primeiros 6 meses de vida • a PKU se caracteriza por uma forma lentamente progressiva de comprometimento cerebral iniciando-se, provavelmente, logo após o nascimento José Salomão Schwartzman

Desenvolvimento • pacientes com a forma clássica da PKU, não tratados, desenvolvem: • deficiência mental • eczema • crises convulsivas • ataxia • problemas motores • autismo • problemas comportamentais • auto-mutilação • agressividade • impulsividade • hiperatividade José Salomão Schwartzman

Fenilcetonúria não tratada José Salomão Schwartzman

Tratamento • transplante de fígado • terapia gênica (já realizada, com sucesso parcial) em ratos • dietética: • dieta pobre em fenilalanina • permite: açucares, gorduras, quantidades controladas de frutas e vegetais; massas grãos e pães com baixos níveis de proteínas, • não permite: carnes, peixes, ovos,laticínios, nozes, soja, grãos comuns e milho José Salomão Schwartzman

Tratamento • os níveis séricos de fenilalanina necessitam ser monitorados por freqüentes exames de sangue • até a década de 80 preconizava-se a dieta até os 5 anos de idade • na Escócia sugeriu-se a interrupção da dieta aos 10 anos de idade • há variações individuais na forma como aos pacientes se comportam após a descontinuidade da dieta José Salomão Schwartzman

Características neuropsicológicas dos indivíduos tratados • crianças com tratamento precoce têm desenvolvimento aparentemente normal: • sentam-se por volta dos 6 meses • andam em torno dos 12 meses • começam a falar por volta dos 18 meses • a maioria não demonstra dificuldades em aprender a ler • interagem bem com seus pares José Salomão Schwartzman

Características neuropsicológicas dos indivíduos tratados • o diagnóstico precoce e a imediata instituição da dieta adequada previnem a deficiência mental • comprometimentos mais sutis são observados: • prejuízos viso-motores • comprometimento das atividades motoras “finas” • dificuldade em lembrar da disposição de objetos no espaço • comprometimento das funções executivas • dificuldades em matemática • dificuldades na compreensão de textos José Salomão Schwartzman

Fenilcetonúria materna • os danos fetais ocorrem porque o feto depende da mãe para metabolizar a fenilalanina • quando a mãe tem a forma clássica da PKU e não está em tratamento, o feto será exposto a níveis tóxicos de fenilalanina • entre os defeitos que podem ocorrer: • deficiência mental (95%) • microcefalia (90%) • cardiopatia congênita (17%) José Salomão Schwartzman

Fenilcetonúria materna • os riscos para o bebê são reduzidos nos casos em que a mãe inicia o tratamento dietético antes de engravidar e mantém controle rígido durante toda a gravidez • como a maioria das mulheres com PKU interrompe a dieta durante a juventude, necessita voltar ao tratamento quando decidem engravidar José Salomão Schwartzman

SCHWARTZMAN, JS 2009 José Salomão Schwartzman

José Salomão Schwartzman