Postoperatif ağrı tedavisinde farmakolojik yöntemler

1. Sibel Barış Ondokuz Mayıs Üniversitesi Postoperatif ağrı tedavisinde farmakolojik yöntemler 29 Eylül-2 Ekim 2011-İstanbul

2. Farmakolojik Ajanlar • Lokal Anestezikler • Adjuvanlar

3. Lokal anestezik seçimi

4. LA Farmakolojisini etkileyen faktörler • Yaş/yenidoğan • Vücut kompartmanı • Kas ve yağ dokusu ↓ • Vücut suyu ve dağılım volümü ↑ • Protein düzeyi • α1-AGP ↓ (1 Y’da N)

5. Proteine bağlanma ve serbest ilaç fraksiyonu • Uzun etkili LA’in >%90’ı proteine bağlanır • En spesifik protein α1-AGP’dir. • YD’da düşük olması serbest ilaç fraksiyonunu ↑ • Küçük çocuklarda etkisi ?

6. 1- 7 aylık, 22 infant • 12 bilieratrezi, 10 diğer • Epidural analjezi • 0.375 mg/kg/h bupivakain • 48 h infüzyon

7. α1-AGP düzeyi ? • Yaşla doğru orantılı ↑ • Cerrahiden sonra ↑ • 2 çocukta serbest ilaç düzeyi ↑ α1-AGP artış serbest ilaç fraksiyonundaki artışı tamponlayamaz

8. LA Farmakolojisini etkileyen faktörler • KC ve böbrek immatür • CYP450 ve GFR↓ • O2 tüketimi ve solunum işi ↑ • Hipoksemiye eğilim artar • Opioidlere ve sedatiflere hassasiyet artar • Kalp debisi ↑ • Plazma ilaç seviyesi hızlı yükselir

9. Çocuklarda ideal doz önerileri • 1980’lerin ortalarına kadar ideal doz bilinmiyor • Erişkine benzer rejimler • Konvülsiyon • Aritmiler

10. 3 Y, interplevralkateter • 0.1-0.2 mL/kg/h (0.25-0.5 mg/kg/h) %0.25 bupivakaininf. • 9 Y epiduralinfüzyon • 0.5 mL/kg (1.25 mg/kg/h) %0.25 bupivakain, 1:200000 epinefrin

11. 1 günlük, 4 Y ve 8 Y üç olgu • 2’iSSS, 1’inde SSS ve KVS • Bolus + İnfüzyon (1.67 mg/kg/h-2.5 mg/kg/h) • Plazma bupivakain düzeyleri 5.6-10.2 μg/mL

12. Toksisite-Potens • Bupivakain / Lidokain • Köpek koroner dolaşımına verilmiş • LA uzun etkili ise toksisite de uzun sürer

13. Bupivakaintoksisitesi • Güvenilir plazma düzeyi • Erişkinde <4.0 μg/mL, • Bebekte ? • 2.0 μg/mL güvenli kabul ediliyor

14. Anestezi Hasta Güvenliği Kurumu desteğinde;

15. Yeni Lokal Anestezikler • Ropivakain • Ivani G et al. Ropivacaine in paediatricsurgery: preliminaryresults. PedAnesth 1998; 8:127-9 • Bupivakaine benzer etkinlik ve güvenlik • Habre W. Pharmacokinetics of ropivacainefollowingcaudalanalgesia in children. PedAnesth 2000;10:143-7 • Epidural sonrası pik konsantrasyon B’de daha geç • Bupivakain ile eş potenste; eş volüm ve konsantrasyonda kullanılabilir

16. 4-12 Y, 43 ASA I olgu • Ropivakain 1 mL/kg • 1 mg/kg • 2 mg/kg • 3 mg/kg • Toksisite düzeyinin ↓ • 3 mg/kg gri zon !

17. Yeni Lokal Anestezikler • Levobupivakain • Ivani G et al. A comparison of threedifferentconcentrations of levobupivacaineforcaudalblock in children. AnesthAnalg 2003;97:368 • İlk doz cevap çalışması (%0.125,0.20,0.25 L) • %0.125 L’de etki süresi kısa • % 0.20 L en iyi seçenek

18. 1 mL/kg %0.25 B ve L, %0.20 R

19. Çocuklarda hangi lokal anestezik daha az toksik?

20. 38 gebe, 37 gebe olmayan koyun • %0.52 B ve L, %0.5 R • 0.1 mL/kg/dkdolaşım kollapsı gelişene kadar • Total-serbest ilaç • düzeyleri benzer • Toksisite ; • B > L > R

21. 0-18 Y, kaudal blok • RKÇ, metaanaliz, derleme 17 RKÇ CochraneØ

22. 2 veya 3 LA (B, R, L) • Etkinlik • Etki başlama zamanı • İntraoperatif analjezi • PO analjezi süresi • Yan etkiler • Motor blok • Diğerleri

23. JADADskoru • (0-5) • Randomize mi ? • Çift kör mü? • Çalışma dışı bırakılma kriteri var mı? evet 1 / hayır 0 Randomizasyon güvenilir yolla yapıldıya (ör bilgisayarla) + 1 puan Eş plasebo, aktif plasebo kullanıldıysa +1 puan

24. CEBM kriterleri • (centreforevidence-basedmedicine) • 1aRKÇ’lardan sistematik derleme • 1bRKÇ (dar güven aralığı) • 2aKohort çalışmalardan derleme (iyi randomize) • 2bKohort çalışma (randomizasyon kötü) • 3a Vaka kontrolü içeren sistematik derleme • 3b Vaka-kontrol • Olgu serisi, kötü kalite kohort veya vaka-kontrol • Uzman görüşü

25. Öneri derecesi A Düzey 1 çalışmalar B Düzey 2-3 çalışmalar veya düzey 1 çalışmalardan çıkarımlar C Düzey 4 çalışmalar veya düzey 2 ve 3 çalışmalardan çıkarımlar D Düzey 5 çalışmalar veya tutarsız veya belli bir sonuç göstermiyor

26. JADAD skoru • 1-5 arasında • Sadece 3 çalışmanın 5 • CEBM skoru • 4 çalışmada 1b • 13 çalışmada 2b • 4 çalışmada 3 ajan karşılaştırılmış • 15 çalışma B, 7’sinde L, 16’sında R çalışılmış

27. Etkinlik • Etki Başlama Zamanı • 9/17 çalışmada değerlendirilmiş • 7 çalışmada fark yok • 1 çalışmada L’de uzun • 1 çalışmada B’deR’den uzun

28. Etkinlik • İntraoperatif analjezi kalitesi • 9/17 çalışmada değerlendirilmiş • 7 çalışmada fark yok ,1 çalışmada 0.01 R’de ihtiyaç fazla ,1 çalışmada R>B=L

29. Etkinlik • PO analjezi süresi • 13 çalışmada fark yok • 4 çalışmada fark var • B > R =L • 0.01 R < 0.02 R veya B • R’deİAGZ > B • 0.05 R > 0.025 R veya B • 2 çalışmada benzer dozlar kullanılmış • 1’inde R, 1’inde B’de uzun bulunmuş

30. Yan etki • Motor blok • 16/17 çalışmada değerlendirilmiş • 10’unda fark yok • 2’inde B> L veya R • 4’ünde B>R • Yan etki/komplikasyon • 16/17 çalışmada değerlendirilmiş • 7 çalışmada yan etki yok • 4 çalışmada bulantı-kusma • 6 çalışmada hemodinamik değişiklik • 4 bradikardi (2’si B, 1’i L, 1’i R)

31. Öneriler • Etkinlik ve yan etki açısından 3 LA arasında fark yoktur • B düzeyinde öneri (Düzey 2-3 çalışmalar veya düzey 1 çalışmalardan çıkarımlar) • Motor blok istendiğinde bupivakain, minimal motor blok istendiğinde ropivakain tercih edilmeli • B düzeyinde öneri(Düzey 2-3 çalışmalar veya düzey 1 çalışmalardan çıkarımlar) • Hayvan çalışmalarında L ve R, B’e göre daha az toksiktir. Ajan seçiminde bu durum göz önünde bulundurulabilir • D düzeyinde öneri (Düzey 5 çalışmalar veya tutarsız veya belli bir sonuç göstermiyor) Sonuç; klinik etkinlik olarak bir ajanın diğerine üstün olduğunu gösteren kanıt mevcut değildir

32. Adjuvanlar • Analjezi süresini uzatmak • Bloğun yoğunluğunu arttırmak • LA toksisitesini azaltmak Adrenalin Klonidin Opioid Ketamin Midazolam

33. APAGBI üyeleri arasında online survey • 366/ 600 üye’den yanıt alınmış • APA (UK) 2002 survey ile karşılaştırılmış 42.3 37.5 34 32 26 % 18,1 11 5,5 1.8 1

34. Epinefrin • 5 μg/mL Epinefrin + LA • LA’invaskülerabsorbsiyonunu↓ • Analjezi süresini uzatır • İntravasküler yerleşimin tespiti • Test doz • KH’da artış • KB’da artış • T dalgasında değişiklik

35. Klonidin • α-2 reseptör agonisti, 2 μg/kg öneriliyor • Kaudal bloğun etki süresini uzatır • Jamali S,et al. Clonidine in pediatriccaudalanesthesia. AnesthAnalg 1994; 78:663-6 • DilüeLA’in etkisini arttırır • <3 ay apne riski nedeniyle önerilmiyor • MazoitJX, LönnqvistPA. Localanestheticsandtheiradjuncts. PedAnesth 2011;E-pub. • Nörotoksisiteye neden olabilir • GordhTE, et al. Evaluation of possiblespinalneurotoxicity of clonidine. Ups J MedSci 1984;89:266-73 • Yaksh TL, et al. Studies in animalsshouldprecedehumanuse of spinallyadministereddrugs. Anesthesiology 1989;70:4-6

36. Opioidler • Morfin ve fentanil en sık • Morfinde geç solunum depresyonu • Fentanilin analjezi süresini uzattığı tartışmalı • Constant I, et al. BJA 1998;80:294-8 • Yan etkiler sık • Hipoventilasyon • Kaşıntı • İdrar retansiyonu • Bulantı-kusma

37. 3-8 Y, ASA I-II, 90 olgu • Umbilikus altı cerrahi • Grup I: %0.25 ropivakain + 2 μg/kg klonidin • Grup II: %0.25 ropivakain +1 μg/kg fentanil

38. Ağrı skorları benzer • Sedasyon skorları benzer • İAGZ ve parasetamol dozları benzer • Yan etkiler F’de ↑

39. Ketamin • Bupivakaine göre daha uzun analjezi • Naquip M, et al. Ketamineforcaudalanalesia in children: comparisonwithcaudalbupivacaine. BJA 1991;67: 559-64 • S-(+) Ketamin (prezervatifsiz) rasemikketaminden daha az toksik • Hiç kullanılmamasını önerenler var • MalinovskyJM, et al. Is ketamine or its preservative responsible for neurotoxicity in the rabbit?Anesthesiology 1993;78:109-15

40. 13 RKÇ (1991-2008), 584 hasta • 0.25-0.5 mg/kg ketamin ve LA kombinasyonu • 10 çalışmada PO analjezi sorgulanmış

41. Yan etkiler minimal • En sık PONV • Nörotoksisite riski açısından preklinik güvenlik çalışmaları ve uzun süreli epidemiyolojik çalışmalar gereklidir

42. Midazolam • GABA üzerinden nosiseptif yanıtları modüle eder • Optimum dozu 50 μg/kg • Yüksek dozlarda uzamış sedasyon • Kumar P, et al. AnesthAnalg 2005;101:69-73 • Kaza ile intratekal verilebilir • TOKSİSİTE !

43. 1966-2002 Medline ve/veya EMBASE • Kriterler • RKÇ • Çocuk olgular • LA±Epinefrin /LA+ Adjuvan • Analjezi süresi • Çalışmanın niteliği • JADAD skoru (0-5)

44. Epinefrin • Bupivakain / Bupivakain+Epinefrin 1 çalışma • 13 ay-17 Y çocuklarda • Analjezi süresi epinefrin eklendiğinde uzun; • Küçük çocuklarda • Penoskrotal girişimlerde • İntravasküler girişimi tespitte rutin additif olarak kullanılmaya devam edilecektir • Analjezi süresini uzatmada minimal klinik önemi vardır.

45. Klonidin • 1-5 μg/kg klonidinin • 12 çalışma mevcut • 11’inde etki süresi  • 1’inde etki süresi ↓

46. Klonidin • Yan etkiler • 7/12 çalışmada sedasyon ↑ 2 μg/kg 5 μg/kg 1 μg/kg Ansermino M et al. PedAnesth 2003; 13:561-73

47. Sonuç • Lokal anesteziklerin; • Klinik etkinlik açısından birbirlerine üstünlükleri yoktur • Bupivakain motor blok istenen olgularda tercih nedeni olabilir • Toksisite açısından L ve R daha güvenilir ajanlardır

48. Sonuç • Adjuvan kullanımı; • Yan etkileri beraberinde getirirler • Ayrıntılı klinik araştırmalar olmadan kullanılmamalıdırlar • Nörotoksik potansiyeli ihmal edilebilir olduğu kanıtlanmış olmalıdır • Uzun süreli epidemiyolojik çalışmalarla desteklenmiş olmalıdır • Onaylanmamış endikasyonlarda (offlabel) kullanılması önerilemez Teşekkürler