CONTROVERSE Les glycopeptides : traitement de référence des pneumopathies à SAMR

1. CONTROVERSELes glycopeptides : traitement de référence des pneumopathies à SAMR CHU de Grenoble Myriam Casez-Brasseur Marianne Gardellin-Mauris

2. Introduction • Pneumopathie = 1e infection nosocomiale, concerne 8 –28% des patients de ICU. • Germe le plus fréquent : Staphylocoque aureus Fagon. Am J Respir Crit Care Med . 2000

3. Introduction • 30% des souches sont SARM en France (60% aux Etats Unis) • Pneumopathies sous VM associées à 14-47% de mortalité • ttt adéquat = diminution de 8-40 % du taux mortalité • SA = 2e cause de ttt inadéquat lors des pneumopathie nosocomiale, associé à une augmentation de mortalité • Rello. Am J Respir Crit Care Med 1997. • Kollef MH. Chest. 1999

4. Vancomycine/ Teicoplanine • Introduite en thérapeutique dès 1958 • Inhibe la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne des gram+ • Bactéricidie temps-dépendante • Liaison aux protéines 50-60% pour la vancomycine (90% teicoplanine) • Diffusion médiocre • Demi-vie d’élimination 5-11h pour la vancomycine (45-70h teicoplanine)

5. Définition d’un traitement de référence • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site • Fortement bactéricide • Réalisable pour n’importe quel patient • Facilement réalisable • Le moins coûteux possible

6. Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? • Découverte de Staphylocoque coagulase - résistant dès 1979 • Découverte de SAMR intermédiaire aux glycopeptides : Japon, 1996, GISA : CMI > 8-16mg/l Hiramatsu K. J. Antimicrob Chemother 1997 ; 40 : 135-6 • Découverte de SAMR hétérorésistant aux glycopeptides résistance inductible, FR :- ttt préalable par vancomycine - insuffisance rénale - ttt à doses insuffisantes - forte prévalence de SAMR • Découverte de SAMR résistant aux glycopeptides : en 2002 aux Etats Unis, GRSA : CMI> 32mg/L Gonzales-Zorm B. The lancet. 2003 ; 3 : 66-7

7. Smith TL et al – N eng J Med 1999; 340:493 SARM sensible aux gp SARM VISA : épaississement paroi

8. VRSA, VISA, hVISA, VSSA Liu C. AAC 2003 ; 47 : 3040-3045

9. CMI X3 Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? • Cette résistance est difficilement détectée : une augmentation de 3 fois la CMI = une augmentation de 2mm de diamètre Joly-Guillou M.L. Réanimation 2004; 13 : 185-189

10. Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? • Pour être actif il faut [C] tissulaire = 4 X CMI et ce pour un temps de contact prolongé.Nagl M. AAC 1999 ; 43 : 1932-4 • Mauvaise diffusion tissulaire : [C]plasm/ [C]tis = 6

11. Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? • Concentration au site infecté souvent insuffisante D’après Lamer les concentrations de vancomycine dans le LBA augmentent de façon linéaire en fonction des [C] plasmatiques Si objectif : x4 CMI dans le sérum et le poumon Lamer C. AAC 1993; 37 : 281-6

12. Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? Découverte de VRSA, VISA, hVISA et résistance est difficilement détectée Mauvaise diffusion tissulaire Concentration au site infecté souvent insuffisante échec thérapeutique malgré des[C]plasm jugées efficaces NON

13. Définition d’un traitement de référence • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site • Fortement bactéricide • Réalisable pour n’importe quel patient • Facilement réalisable • Le moins coûteux possible • Fortement bactéricide

14. Fortement bactéricide ? • Vitesse de bactéricidie lente quand administré seul : Les glycopeptides ont une bactéricidie temps dépendant, lente environ 1 semaine NON

15. Définition d’un traitement de référence • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site • Fortement bactéricide • Réalisable pour n’importe quel patient • Facilement réalisable • Le moins coûteux possible • Réalisable pour n’importe quel patient

16. Réalisable pour n’importe quel patient ? • Effets secondaires non négligeables : Thomas G.Cantu.CID 1994 ; 18 : 533-43 - «red man syndrome» :secondaire une libération d’histamine lors d’une administration trop rapide de la vancomycine - toxicité rénale :167 cas(20 attribuables) incidence de néphrotoxicité de 5-7% Downs NJ. Arch Int Med 1989 Rybak MJ. J Antimicrob Chemother 1990 - toxicité ORL : 53 cas (14 attribuables) Risque surtout si vancomycine est associée à d’autres drogues ototoxiques. - toxicité veineuse :nécessité d’une VVC

17. Réalisable pour n’importe quel patient ? • Doses à adapter à la fonction rénale, à EER Élimination rénale à 90%, avec une clairance de 71ml/mn (6-12ml/mn pour la teico) «peu éliminée» par HD ou HDFVV mais combien ?

18. Réalisable pour n’importe quel patient ? NON Toxicités existantes mal appréciées Doses à adapter si insuffisance rénale et EER Nécessité d’une VVC

19. Définition d’un traitement de référence • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site • Fortement bactéricide • Réalisable pour n’importe quel patient • Facilement réalisable • Le moins coûteux possible • Facilement réalisable

20. Facilement réalisable ? • Grande variation interindividuelle et absence de corrélation dose administrée/[C] plasmatique pour une même dose administrée : exp : - Après 1g de vancomycine sur 1h X 2 /j chez des patients neutropéniques, les concentrations vont de 8,9 à 80 mg/l - après un bolus de 500mg puis 2g / j au PSE chez des adultes, les concentrations résiduelles vont de 7,96 à 43 mg/l • Nécessité de dosages répétés pour être réellement efficace et non toxique

21. Facilement réalisable ? NON Pas de relation dose administrée/ [C]plasmatique Nécessité de dosages pour adapter dose efficace non toxique

22. Définition d’un traitement de référence • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site • Fortement bactéricide • Réalisable pour n’importe quel patient • Facilement réalisable • Le moins coûteux possible • Le moins coûteux possible

23. Le moins cher possible ? • Molécule peu chère MAIS : • administration sur VVC • nécessité d’hospitalisation (administration au PSE en VVC) • nécessité des dosages répétés

24. Le moins cher possible ? NON Coût d’une VVC : 19 euros le cathéter Coût d’un dosage de vancomycine : 20 euros Coût d’une durée d’hospitalisation

25. Les arguments contre les glycopeptides comme traitement de référence • Mauvaise diffusion tissulaire • Concentration au site infecté souvent insuffisante • Découverte de SAMR intermédiaire, hétérorésistant, résistant aux glycopeptides • Vitesse de bactéricidie lente • Grande variation interindividuelle • Effets secondaires non négligeables • Administration (hospitalisation, VVC, PSE) et monitorage (dosages répétés) onéreux

26. Les alternatives aux glycopeptides pour le ttt des pneumopathies nosocomiales à SARM

27. Les autres ATB actifs contre le SAMR (non utilisables en monothérapie) • Acide fusidique,fosfomycine • Quinolones: en France < 10 % des SAMR sensibles; en bithérapie seulement • Rifampicine : active sur les germes en croissance rapide et en phase quiescente.Active sur 70 % SAMR à l’hôpital Bichat Claude Bernard. En association avec quinolone ou macrolide ou gp. En cas de diminution de sensibilité à la vanco association possible avec ampi-sulbactam • Aminosides , gentamycine: • SAMR homogène R à la genta • SARM hétérogène S à la genta (R à la tobra)

28. ATB actifs sur le SAMR • Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim): • Bonne diffusion • Efficacité< vanco dans un modèle d’endocardite de Gorgolas et al. AAC 1995 • Bonne activité in vitro y compris sur les GISA • un cas efficace dans une péritonite VISA Smith, N Engl J Med 1999; 340 : 493-501 • Ne sélectionne pas de résistance à la vanco • PO

29. Quinupristine-dalfopristine (Synercid R) • Association de 2 composés : • Streptogramine B : quinupristine 30% • Streptogramine A : dalfopristine 70% • Composés bactériosatiques mais synergie bactéricide in vitro entre les 2 composés

30. Quinupristine-Dalfopristine • Spectre : coques gram + • 2 phénotypes différents de SAMR • SAMR Clindamycine sensible : tués par QD in vitro • SAMR MLSB (Macrolide-lincosamide-streptogramine) résistant : seulement inhibés par QD in vitro • Mais étude clinique: pas de différence sur la survie sur 90 patients SAMR traités par QD à cause d’une intolérance ou échec au ttt conventionnelDrew J Antimicrob Chemother 2000 ; 46 : 775-84 • Actif sur les souches de sensibilité diminuée à la vanco

31. Quinupristine-Dalfopristine • Equivalence à la vanco dans le ttt des PNFagon. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 753-62

32. Linézolide (zyvoxid R) • Mécanisme d’action • Nouvelle classe: oxazolidinones • 100 % synthétique : pas de résistance naturelle préexistante • Bloque la synthèse protéique de la bactérie • Bactériostatique sur tous les staph

33. LINEZOLIDE • PHARMACOCINETIQUE • Absorption rapide et complète, Tmax : 1-2 h • 600 mg x 2 / j • Pas de dosage nécessaire • Diffusion rapide, faible liaison protéique (30%) facilitant la diffusion tissulaire • Bonne diffusion pulmonaire : concentration liquide de revêtement épithélial (LRE) / plasma = 4,5

34. LINEZOLIDENouvelle famille, nouveau mécanisme d’action • Spectre : Gram +

35. LINEZOLIDE - Biodisponibilité orale 100 % • diminue DMS : comparaison de durée d’hospitalisation infection à SAMR traité par vanco / linézolide LI ZPharmacotherapy 2002 ; 22 : 45-54S • Relai per os • Moins cher que vanco IV

36. LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales • Modèle de pneumonie hématogène à souche GISA, le linézolide comparé à la vanco a permis de réduire significativement les comptes bactériens et d’augmenter la survie • Pnp nosocomiales : taux d’éradication SAMR comparable Plouffe, Clin Infect Dis 2000 ; 31 (suppl 4) : S144-S9

37. LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales • Méthodologie • 2 études de phase III chez l’adulte , randomisées , en double aveugle, contrôlées, Zyvoxid vs Vancomycine • Patients • Rubinstein (1) : n=396 (zyvoxid: 203; vancomycine : 193) • Wundeink (2) : n= 623 (zyvoxid : 321; vancomycine : 302) • Traitement • Zyvoxid : 600 mg IV x 2 / j +/- aztreonam • Vancomycine 1 g IV x 2 / j +/- aztreonam • Durée de ttt: 7-21 j

38. LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales % % • Taux de guérison clinique 86 161 114 168 62 91 111 171 74 142 135 256 71 107 128 245 mITT Cliniquement évaluables * mITT : en intention de traiter modifiée. ** + aztréonam 1-2 g/8 h si bacille à Gram - documenté ou suspecté. 1) Rubinstein E et al.CID 2001. 2) Wunderink RG et al. Clin Ther 2003. JF Timsit SRLF

39. LINEZOLIDE • Étude rétrospective à partir des 2 études : Rubinstein E et al.CID 2001. / Wunderink RG et al. Clin Ther 2003 Amélioration de la survie avec le linézolide (80 vs 63,5%) et du taux guérison clinique (59 vs 35,5%) Wunderink. Chest 2003 • 85 % de patients infectés à SAMR et soit intolérant ou en échec thérapeutique à la vanco sont guéris pas le linézolide Moise PA, program and abstract of the 40th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy (Toronto); Washington, DC: American society for microbiology, 2000)

40. ASSOCIATIONS • L’association du linézolide avec : • Gentamicine, rifampicine, acide fusidique est indifférente mais permet de limiter l’émergence de mutants résistants à la rifampicine ou à l’acide fusidique • Fosfomycine, ciprofloxacine, vancomycine est antagoniste

41. En somme • Vancomycine ttt de référence pour les PN à SAMR mais son utilisation excessive mène à la résistance • Il faut ouvrir l’arsenal thérapeutique pour préserver l’efficacité des gp • Associations pour les GISA: vanco + CMX / QD • Élargit le spectre empirique • Diminue les résistances • Cycling : prescription en alternance d’autres molécules que les gp • Relai per os avec le zyvoxid pour éviter les ttt prolongés • Détection labo : courbe de bactéricidie in vitro, mesure du pouvoir bactéricide du sérum • Meilleure prévention infections à SARM

42. Et si vous aviez une PN à SARM quel ATB choisiriez-vous ?

43. Avenir • Daptomycine • Glycylcycline • Glycopeptide semi-synthétique LY333328 activité sur GISA