TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR EN LA SEPSIS GRAVE

1. TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR EN LA SEPSIS GRAVE Sesión de Maitines 12 de abril 2011 Demetrio Carriedo. UCI

2. Immunomodulation in Sepsis: State of the Art and Future Perspective Anastasia Antonopoulou; Evangelos J Giamarellos-Bourboulis Immunotherapy. 2011;3(1):117-128.

3. Introducción • La sepsis grave tiene una alta incidencia y mortalidad. • Se caracteriza por una respuesta inflamatoria, diseminada, desmedida y potencialmente fatal. • Lo determinante es la respuesta del huésped, más que el propio microorganismo, que sólo activaría el gatillo de esta reacción. • Simultáneamente se inicia una respuesta antiinflamatoria para intentar limitar esta reacción.

4. TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE/SHOCK SÉPTICO TRATAMIENTO DFMO MODULACION DE LA RESPUESTA INMUNE CONTROL DE LA INFECCION ESTABILIZACION HEMODINÁMICA Fluidoterapia F. vasoactivos Transfusión.. ANTIBIOTERAPIA APROPIADA CONTROL DEL FOCO VM TCRR …. TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR

5. Mediadores Anti-inflamatorios e.g. IL-10, IL-1ra receptor antagonists Respuesta huesped Patógeno Infección Mediadores Pro-inflamatorios e.g. Tumour necrosis factor, IL-1, IL-6, IL-8, nitric oxide Activación eucocitos Disfunción mitocondrial Inflamación Disfunción Endotelial ExpresiónFactor Tisular RedistribuciónFlujo microvascular Disfunción organos Lesión tisular Inhibition de fibrinolisis Activacion de coagulation Coagulación /trombosis microvascular Muerte Patogenesis de la sepsisVisión general

6. Pérdida de la homeostasis en la sepsis Fibrinolisis Disfunción Endotelial Inflamacion Coagulacion Pérdida de la homeostasis

7. Pérdida del control inflamatorio en la sepsis RESPUESTA INFLAMATORIA Mediadores Anti-inflamatorios/pro-inflamatorios y citokinas • Hipo-respuesta • Sepsis incontenible • Exceso compensacion/CARS • Imunosupresion • Aumento susceptibilidad a infeccion secundaria • Hiper-respuesta • Sepsis, sepsis severa y MODS Respuesta balanceada Muerte Muerte Resolucion CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome

8. TLR

9. Intervención antiendotoxina (1) • Ac. Anti endotoxina. 11 estudios randomizados y 1 metaanalisis. • Ac. policlonal anti-LPS • Ac. monoclonal anti-LPS HA-1A (Centoxin) • Ac mononoclonal anti ECA. RCT 2003 • Ac Anti CD14 (IC14). • Ac monoclonal recombinante que reconoce al CD14, y bloquea su unión con el LPS. En estudio. • RBPI21. Forma recombinante de la BPI, con resultados interesantes en algunos estudios.

10. Intervención antiendotoxina (2) • Infusión de lipidos enriquecidos con HDL.(LIPOS study. CCM 2009). • TLR4 antagonista: Se ha desarrollado hasta tres moléculas que interfieren en la enteracción LPS-TRL4 Eritoran tetrasódico: Molécula sintética basada en el lipido A de la endotoxina. Resultados interesantes en un estudio Fase II. Actualmente evaluado en un Fase III. (ACCES study)

11. Intervención anti mediadores inflamatorios • AC monoclonal anti TNF alfa. No beneficio • Ac.policlonal anti TNF alfa. RCT doble ciego y placebo. CCM 2006. Resultados interesantes pero poca muestra. • IL1ra. (Anakinra): Forma recombinante de IL1ra. Negativo • IL10 recombinante.Eficaz sobre la respuesta inflamatoria pero sin utilidad clínica. (CCM 2005). • Otros: Ac.Anti-MIF, Ac anti-HMGB1, antagonista del receptor del PAF.

12. Esteroides en la sepsis grave • Efecto antiinflamatorio dosis dependiente • A dosis farmacológicas modifican la respuesta a las citokinas, movimientos de los leucocitos, la función fagocítica y la inmunidad celular. • Hasta un 60% de los pacientes en shock séptico presentan insuficiencia suprarrenal relativa. • Han sido ensayados en la sepsis grave desde los años 30 a diferentes dosis.

16. Esteroides en la sepsis grave • Hidrocortisona 300 mg/8h iv. En pacientes en shock séptico que no responden adecuadamente a fluidoterapia y vasopresores • Retirar una vez que el shock ha revertido • No administrar en ausencia de shock salvo continuidad de tratamientos previos, ni a dosis superiores.

17. Control de la Glucemia La hiperglucemia y la resistencia a la insulina son casi constantes en la sepsis grave. La hiperglucemia puede ser dañina al actuar como procoagulante, inducir apoptosis, alterar la función de los neutrofilos, aumenta el riesgo de infección y dificulta la cicatrización Se asocia con peor pronóstico. La insulina controla la glucemia y tiene propiedades antiinflamatorias, al disminuirla activación del NF-KB en los monocitos

18. Grupo Intensivo 80-110 Grupo control 180-200

20. Control de la Glucemia • Trás la estabilización inicial, los pacientes hiperglucémicos deben recibir terapia insulinica intravenosa, para control de la glucemia. • Niveles de Glucemia < 150 mg/dl

21. Objetivo el EndotelioCascada coagulación /fibrinolisis • Activación del endotelio. • Expresión del TF. • Activación coagulación. • Inhibición de fibrinolisis. • Aumento de la inflamación • Mecanismos compensadores • TFPI • AT • Sistema de la PC

25. Mecanismo de acción de la PCA en la sepsis grave COAGULATION CASCADE Activated Protein C Activated Protein C Tissue Factor Factor VIIIa PAI-1 IL-6 IL-1 TNF- Inactivation Inactivation Monocyte Factor Va Prevention of activation Suppressed fibrinolysis Inactivation Inhibition ActivatedProtein C TAFI THROMBIN Neutrophil Fibrin IL-6 Fibrin clot Inhibition Reductionof Rolling Tissue Factor Activated Protein C Endothelium Organisms Inflammatory Responseto Infection Fibrinolytic Responseto Infection Thrombotic Responseto Infection 4.Bernard GR et a l. N Engl J Med 2001; 344:699-709

26. Proteina C Activada (Drotrecoginalfaactivado (XIGRIS) • Forma recombinante de la PCA • Propiedades • Antitrombóticas • Antiinflamatoria. • Profibrinolíticas. • Unico tratamiento especifico que ha demostrado efectos positivos y único aprobado, hasta el momento. • Dosis: 24 mcg/kg/min durante 4 días en perfusión contínua.

27. 118:80 58:48 57:49 Mortality (percent) 26:33 APACHE II Quartile *Numbers above bars indicate total deaths Mortality and APACHE II Quartile Adapted from Figure 2, page S90, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31[Suppl.]:S85-S90

28. 60 50 Percent Mortality 40 30 20 10 Placebo Drotrecogin 0 1 2 3 4 5 Number of Organs Failing at Entry Mortality and Numbers of Organs Failing Adapted from Figure 4, page S91, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31[Suppl.]:S85-S90

29. rPCA (drotecoginalfaactivado). XIGRIS • Pacientes con sepsis grave y elevado riesgo de muerte. • APACHE II >24 • 2 o más fallos orgánicos • Utilización de forma precoz • Terapia coadyuvante al mejor tratamiento posible. • En ausencia de contraindicaciones. • Problemas: • Elevado coste: Es coste-efectiva. • Riesgo de hemorragias graves. • Pendientes nuevos estudios: dosis, tiempo, perfil...,…………y de eficacia . PROWESS-SHOCK.

30. Terapias de depuración extrarrenal en la sepsis • Las TCDE son utilizadas habitualmente para el tratamiento dela disfunción renal. • Ofrecen la posibilidad de extraer de la circulación endotoxina y otros mediadores de la inflamación. • Tres mecanismos depurativos: • Convección • Difusión • Adsorción

31. Inmunohomeostasis Teoría secuencial Inmunohomeostasis Teoría en paralelo

32. Técnicas de depuración extrarrenal en sepsis • El síndrome séptico se asocia a un incremento de las concentraciones plasmáticas de gran cantidad de moléculas biologica e inmunologicamente activas que participan en su patogénesis y sus niveles plasmáticos se relacionan con la gravedad y mortalidad. • Su depuración podría ser beneficiosa. • Utilidad controvertida: • Estudios con resultados variables. • ¿Cuando, que modalidad, a qué dosis, con qué frecuencia?

33. TERAPIAS DE DEPURACION EXTRARRENAL Convección: HFAV, HFAF Difusión: Poros de 10 nm Recambio Plasmatico –PF Hemoperfusion –hemoadsorción. PMX-B. Plasmafiltracion-adsorcion acopladas Heparin Algunos resultados prometedores en cuanto mejoría HD precoz, de la DFMO, y de la mortalidad a los 28 días

34. Depuración de la endotoxina • Juega un papel principal en la sepsis. • Su administración produce los hechos característicos de la sepsis. • Su concentración en sangre se relaciona con mayor mortalidad. • Su purificación de la sangre podría ser de utilidad en la sepsis grave por baterias Gram negativas

35. Cruz et al Prospective RCT in 10 ICUs 64 pacientes 30 y 34 en cada grupo Resultados: Mejoría hemodinámica. Mejoría de la función pulmonar Reducción de la mortalidad: A los 28 d: 32 % vs 53 % Hospitalaria: 41 % vs 67 %

37. Inmunomodulación en la sepsis • Inmunoestimulación. • IFN gamma. Recobrar la función de las células presentadoras de antígeno. • Factor estimulante de colonias granulocitico (G-CSF), y granulocítico-macrófago (GM-CSF) • Inmunoglobulinas. Estudios multiples no concluyentes. Tendencia a favor del uso de IVIG enriquecidas con IgM. • Inmunonutrición. Dietas enterales con AG poliinsaturados Omega 3.

38. Inmunomodulación en la sepsis • Selenio. • Actua como antioxidante. • Niveles bajos en shock séptico, con valor pronóstico. • Ensayos clínicos contradictorios. • Claritromicina. • Efecto modulador sobre la inflamación a parte de su actividad antibiótica. • Estudios positivos. Uno RC con placebo (CID 2008) sobre 200 p con NAV.

39. Inmunomodulación en la sepsis • Talactoferrina (lactoferrina) • Estatinas (HMG CoA) • Y ...................

40. Esteroides Ac Anti-LPS Inmunonutrición Ac Anti-CD 14 TFPI AT III rBPI PCA Trombomodulina Lipidos HDL Inmunomodulación Antioxidantes Anti TLR4 Ac Anti TNF a Estatinas Control estricto glucemia r IL 10 Claritromicina rIL1ra Anti PAF r Ibuprofeno DEPURACION EXTRACORPOREA Ac Anti MIF HMGB1 antag Lactoferrina IVIG.Ig A-M IFN gamma GM-CSF

41. Conclusión A pesar de los contínuos avances en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la sepsis y de la investigación dirigida a modularlos, el tratamiento de la sepsis grave sigue descansando en un reconocimiento precoz, una urgente y adecuada resucitación inicial, y una también muy precoz iniciación de la antibioterapia adecuada y un control efectivo del foco infeccioso