G. Cozon CHLS/CBN/HEH J.L. Brunet Hôpital de la Croix-Rousse

1. SYNDROMES SOMATOFORMESfatigue chronique et fibromyalgieHyperréactivité lymphocytaire aux antigènes microbiens et IgG anti-aliments G. Cozon CHLS/CBN/HEH J.L. Brunet Hôpital de la Croix-Rousse A. Perret Liaudet Hôpital Neurologique Hospices Civils de Lyon

2. Syndromes somatoformes d’origine indéterminée Syndrome de fatigue chronique Fibromyalgie Sensibilité multiple aux chimiques Syndrome de l’intestin irritable Syndrome de la vessie irritable Syndrome des jambes sans repos Uvéites idiopathiques

3. Syndrome de fatigue chronique • 2 critères majeurs • Fatigue chronique épuisement (>6mois) • Cause inexpliquée (diagnostic d’exclusion) • 4/8 critères mineurs • Troubles Neuro-cognitifs • Pharyngites ou angines à répétition • ADP cervicales ou axillaires • Myalgies • Arthralgies migratrices • Céphalées nouvelles • Sommeil non réparateur • Fatigue > 24 heures • 0,5% de la pop • 8F/2H • Yuppies Sd • Épidémie (Lac Tahoe) • Début brutal • SFC post-infectieux • Bilan bio normal • conclusion fréquente : maladie psycho-somatique.

4. Fibromyalgie • Douleurs diffuses chroniques SPID (>3mois) • Musculaires, tendineuses, articulaires • Douleurs provoquées (>11/18 points) • Fatigue et fatigabilité d’effort • Tr. du sommeil (60-80%) • Colopathie fonctionnelle (>50%) • Céphalées ou migraines vraies (40%) • Dépression, anxiété, stress • 1 à 2 % de la population

5. Syndrome de l’intestin irritable • Critères de Rome II • Douleurs ou inconfort abdominal (>3 mois/an) • Soulagement par la défécation • Diarrhées (> 3 selles /j) ou Constipation (<3 selles/semaine) • Anomalies des selles • forme ou consistance des selles altérées • exonération perturbée (effort, besoins impérieux ou ténesme) • émission de mucus dans les selles • Météorisme ou ballonnement abdominal • 3 à 22% de la population (7% en France)

6. Syndrome de l’intestin irritable • Critères de Rome III • douleurs ou gêne abdominales : • durant au moins 3 jours/mois au cours des 3 derniers mois • ayant débuté depuis plus de 6 mois • avec au minimum deux des signes suivants : • amélioration après défécation • début avec une modification de la fréquence des selles • début avec une modification de la consistance et de l’aspect des selles

7. Pathologies souvent intriquées Syndrome du colon irritable Fibromyalgie Syndrome de Fatigue chronique FATIGUE

8. La fatigue un symptôme subjectif Fatigue Stress Dépression Seuil de Fatigue Tr. Du Sommeil Cerveau Muscle Signal de fatigue Travail musculaire Travail Intellectuel Réserves d’énergie Ac. lactique Libération de neuromédiateurs Connexions entre neurones

9. Nuage de points avec régression 20 18 16 14 12 10 Pt Fibro 8 6 4 2 0 -2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Critères mineurs de SFC Pt Fibro = ,126 + 1,189 * Crit min; R^2 = ,148 SFC et Fibromyalgie 131 Fibro 26% 435 SFC 87% 505 patients entre janvier 2006 et avril 2008 adressés pour fatigue chronique ou fibromyalgie. Corrélation significative bien que partielle entre le nombre de critères mineurs de SFC et le nombre de points typiques de fibromyalgie

10. Colopathie fonctionnelle associée Score <5 : 36/505 7,1% Score [5-10[ :113/505 22,4% Score ≥10 :356/505 70,5% Questionnaire de troubles digestifs cotés de 0 (absence) à 5 (maximal) : - Météorisme (gaz, ballonnements) 0-----1-----2-----3------4------5 - douleurs abdominales 0-----1-----2-----3------4------5 - Diarrhée 0-----1-----2-----3------4------5 - Constipation 0-----1-----2-----3------4------5 - Douleurs d'estomac 0-----1-----2-----3------4------5

11. Fatigue chronique et dépression Questionnaire de Beck : 13 questions score de 0 à 39 495 questionnaires remplis Score < 10 : 224 patients ; 45% 10 ≤score <15 : 140 patients, 28% 15 ≤score <20 : 76 patients, 15% score ≥ 20 : 55 patients 11% Conclusion : incidence modérée des dépressions sévères (score supérieur à 20). Aucune corrélation avec le nombre de points de fibromyalgie ou le nombre de critères mineurs de SFC

12. 180 40 160 35 140 30 120 25 Nombre Nombre 100 20 80 140 15 60 120 40 10 100 20 5 Nombre 0 80 0 0 1 2 3 4 5 0 5 10 15 20 60 Échelle Visuelle d’anxiétéé HAD anxiété 40 20 35 0 30 0 1 2 3 4 5 25 Nombre Échelle visuelle dedépression 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 HAD dépression Anxiété et dépression

13. Origine indéterminée du SFC et de la fibromyalgie Multifactoriels : stress, anxiété, troubles métaboliques, hypoxie, anaérobie, anomalie endocrinienne, allergie classique 242/450 (54%), etc. Rôle suspecté d’antigènes microbiens Homologie avec la brucellose chronique Homologie avec la maladie de Lyme Exacerbation des symptômes après un test cutané à un extrait de Candida albicans chez 97 patients sur 170 patients SFC (57% ; [50%-64%]).

14. Hypothèse Immunologique • HSR à des agents ubiquitaires : C. albicans, S. aureus etc…. • Relation cause à effet : IDR → réaction systémique (réactivation des symptômes) • Épisode initial →HSR à des Ags ubiquitaires • Ags → activation cellulaire → cytokines • Cytokines → Fatigue, tr. du sommeil, douleurs, dépression • → cercle vicieux : diminution de l’activité fatigabilité et fatigue à l’effort

15. Douleurs Fatigue Sommeil Stress Dépression Entraînement Fatigue Tr. Sommeil Seuil de Douleur Infections Signal de fatigue Inflammation Cytokines Allergie/Hypersensibilité Signaux métaboliques glycémie ac. Lactique etc... Alimentation

16. Comment objectiver cette hypothèse immunologique de réactivité anormale à des antigènes microbiens ?

17. Ecart moyen DDL t p SR+, SR- 2,947 168 ,330 ,7417 400 350 300 250 Néoptérine de base 200 150 100 50 Ecart moyen DDL t p SR+, SR- 34,294 168 3,791 ,0002 Objectivation de la réaction systémique • Dosage de la néoptérine urinaire,témoin d’une activation macrophagique par de l’interféron, avant et après test cutané à C. albicans chez 170 patients atteints de SFC Néoptérine urinaire à 48 heures Néoptérine de base 550 500 450 400 350 % de la valeur de base 300 250 200 150 100 50 RS + RS - RS + RS - RS : patients avec (+) ou sans (-) réaction à distance

18. 16 14 14 14 12 12 12 10 10 8 10 8 6 8 % de lymphocytes T CD69+ 6 4 6 2 4 4 0 2 2 -2 0 0 Activation par Candida albicans -2 -2 activation spontanée Activation par S. aureus Contrôles Patients non SFC Patients SFC Activation lymphocytaire par Candida albicans et S. aureus en fonction du statut SFC P< 0,0001 P= 0,0020 NS P= 0,0015 P= 0,0083 505 patients/31 contrôles Activation >1% : 33/68 Non SFC 253/435 SFC Activation >1% : 31/68 Non SFC 214/435 SFC

19. NS 14 16 14 14 12 12 12 10 10 10 8 8 % de lymphocytes T CD69 8 6 6 6 4 4 4 2 2 2 0 0 0 -2 -2 -2 activation spontanée Activation par S aureus Activation par C. albicans Contrôles Fibromyalgie non Fibromyalgie Activation lymphocytaire par Candida albicans et S. aureus en fonction du statut fibromyalgie P=0,0003 P= 0,0045 P=0,0010 P= 0,0009 P< 0,0001 Activation >1% : 198/372 Non fibro 88/131 fibro Activation >1% : 173/372 Non fibro 72/131 fibro

20. Bilan global • Sur 505 patients • 286 ont une réactivité à C. albicans 56,6% • 245 ont une réactivité à S. aureus 48,5% • 345 ont une réactivité à l’un ou l’autre 68,3%

21. Écart moyen DDL t p 14 SFC RS-, SFC RS+ -,021 96 -,064 ,9490 SFC RS-, Contrôle 1,031 54 2,168 ,0346 12 SFC RS+, Contrôle 1,052 70 2,485 ,0154 10 8 SFC RS- SFC RS+ 6 % de LyT CD69+ Écart moyen DDL t p Contrôle 4 SFC RS-, SFC RS+ -1,504 96 -2,777 ,0066 SFC RS-, Contrôle ,755 54 1,126 ,2649 2 SFC RS+, Contrôle 2,259 70 2,960 ,0042 0 -2 RPMI C. albicans Corrélation avec la réaction systémique • Détection de lymphocytes T CD69+ après 24 heures d’incubation avec du RPMI ou de l’antigène C. albicans chez 98 patients SFC et 15 contrôles RS : patients avec (+) ou sans (-) réaction à distance

22. Production d’Interféron-gELISPOT IFN-g Témoin neg Candida PHA Laboratoire Immunologie CHLS

23. Interféron et fatigue • Les interférons induisent une fatigue • Syndrome grippal d’une infection virale • Fatigue des maladies inflammatoires chroniques • Fatigue induite chez les patients traités par interféron (Hépatite C, SEP, cancer)

24. Modèle animal • Rat Wistar • Injection IP de Poly I:C/saline • Mesure de l’activité physique • Quantification par PCR des ARNm dans le cortex pariétal (Co), le cervelet (Ce), l’hippocampe (Hi), les aires pré-optiques médianes et latérales (MPO, LPO),le noyau hypothalamique para-ventriculaire (PVN) ou ventro-médian (VMH), l’aire hypothalamique latérale (LHA) Katafuchi T,, et al. Eur J Neurosci. 2005 ; 22: 2817

25. Modèle animal Diminution de l’activité de J1 à J8 Augmentation de l’ARNm d’IL-1b à J1 dans certaines structures Augmentation de l’ARNm d’IFN-a à J1 et J8 idem pour l’ARNm du transporteur de sérotonine. Katafuchi T,, et al. Eur J Neurosci. 2005 ; 22: 2817

26. Dépression Douleurs Stress Sensation de Fatigue Troubles du sommeil Signaux centraux Centre(s) de régulation de la fatigue Tr. des rythmes nycthéméraux Poumon oxygène Tr. endocriniens ou métaboliques Signaux périphériques Muscles Acide lactique Cytokines Allergie Hyperréactivité bactérienne ou mycosique Réponse inflammatoire Infection aiguë ou chronique

27. Modification du métabolisme du glucose lors de Tt par l’IFN-a Basal ganglia hypermetabolism and symptoms of fatigue during interferon-alpha therapy. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2007;32:2384-92

28. Interféron et dépression • Les IFN entraînent des dépressions (SEP, Hépatite C, mélanomes malins) • Rôle physiologique pour éviter la prise de risque lors d’une infection virale • Mécanismes : • IFN IDO • Dégradation du Tryptophane •  acide quinolinique •  agoniste des récepteurs NMDA douleurs • Déficit en 5 hydroxy tryptophane  dépression et troubles du sommeil

29. Interféron et métabolisme du tryptophane Trevor W. Stone & L. Gail Darlington. Endogenous kynurenines as targets for drug discovery and development Nature Reviews Drug Discovery 2002; 1: 609-620

30. Métabolisme du tryptophane Trp 5 OH Trp Sérotonine McNally L, Bhagwagar Z, Hannestad J. Inflammation, glutamate, and glia in depression: a literature review. CNS Spectr. 2008 ;13:501-10.

31. Interféron et douleurs fibromyalgiques • Action sur les récepteurs NMDA par l’acide quinolinique ou la production de NO par la NOS inductible. (amélioration temporaire par la Kétamine) • Induction d’une diminution des récepteurs µ-opioïdes (Kraus J, Börner C, Lendeckel U, Höllt V. Interferon-gamma down-regulates transcription of the mu-opioid receptor gene in neuronal and immune cells. J Neuroimmunol. 2006 ;181:13-8.)

32. Diminution des récepteurs µ-opioïdes dans la fibromyalgie • Étude en PET scan des récepteurs µ-opioïdes chez 17 FM et 17 contrôles • Diminution dans 4 régions : • Bilateral nucleus accumbens • Amygdala gauche • Le « cingulate » antérieur dorsal droit Richard E. et al. Decreased Central µ-Opioid Receptor Availability in Fibromyalgia J. Neurosci. 2007 27: 10000-10006;

33. Dépression Douleurs Stress Troubles du sommeil Signaux centraux Récepteurs NMDA et µ-opioïde Tr. des rythmes nycthéméraux Signaux nerveux périphériques Tr. endocriniens ou métaboliques Cytokines Allergie Acide lactique Mg++ Ca++ Hyperréactivité bactérienne ou mycosique Réponse inflammatoire Infection aiguë ou chronique

34. Dépression, anxiété Tr du sommeil Douleurs Mélatonine Sérotonine Syndrome grippal Tryptophane - Interféron-g IDO IL-10 Kinurénine NOSi Lymphocytes T grippe Ac. quinolinique NMDA R Homéopathie NO Candida Staphylocoque Peroxynitrite Sensation

35. Hypothèse immunologique Évènementinitial : Infection, vaccination, intervention chir, accht, etc. Stimulation du système immunitaire Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Stress Réactivité à des antigènes ubiquitaires Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Stress Persistance d’une hyperréactivité à des antigènes microbiens Présence des Ags microbiens Production de cytokines SFC et/ou Fibromyalgie +/- Colon irritable

36. Rôle de la flore muqueuse • La flore bactérienne muqueuse = 1014 bactéries = microbiote/1013 cellules humaines. • Rôle encore mal connu • Flore commensale, saprophyte • Écologie microbienne • Équilibre très précoce au cours de la vie • Modification par l’alimentation, les antibiotiques, les hormones stéroïdiennes.

37. Flore muqueuse • Action importante au niveau du système immunitaire. • 80% des nos cellules lymphoïdes sont localisées dans l’intestin. • Flore bactérienne normale est tolérée chez l’individu sain, par compétition elle prévient le développement de germes pathogènes.

38. Déséquilibre de flore • Dans l’obésité (Ley RE et al. Microbial ecology—human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 1022–1023.Turnbaugh PJ et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027–1031.) • Dans la maladie de Crohn (Sokol H et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Oct 20.

39. Extension du concept • D’autres pathologies présentent des réactivités anormales • Uvéïtes postérieures (Cozon et al. Abnormal cellular reactivity to microbial antigens in patients with uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49:2526-30) • Maladie de Crohn (Konrad et al. Immune sensitization to yeast antigens in ASCA-positive patients with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2004 Mar;10:97-105.),

40. Traitement : Règles hygiéno-diététiques • Rechercher des foyers infectieux profonds • Reprise d’une activité physique aérobie. • Balnéothérapie (effet antalgique de la chaleur) • Relaxation/Thérapie comportementale • Régulation du sommeil. • Éliminer les facteurs d’allergie • Équilibrer les flores muqueuses • Tt d’un portage nasal de S. aureus • Probiotiques, Alimentation pauvre en sucres raffinés EPP,

41. Règles diététiques • Évitez d'apporter des levures • Évitez de nourrir des levures  • Apporter de bonnes bactéries les « Probiotiques »

42. Évitez d'apporter des levures • Dérivés laitiers non stérilisés (lait, beurre et fromages fermentés type bleus). • Fruits et légumes “ abîmés ”, tomates trop mûres, melons, fruits séchés (raisins, dattes, figues.), bananes bien mûres... la charcuterie. • Les médicaments à base de levures (Ultralevure ou Carbolevure), ainsi que les compléments alimentaires contenant de la levure de bière. • Ne jamais consommer un produit déjà entamé même s'il a été stocké au réfrigérateur.

43. Évitez de nourrir des levures  • Évitez les aliments riches en sucre et en farine de blé (pâtes, pain, pizza, pâtisserie). • Évitez les pâtisseries, les boissons sucrées : sodas, jus de fruits non pressés. • Évitez aussi aspartam et glutamate de sodium (sucrette, édulcorants, sodas "light", nombreux médicaments) qui favorisent les douleurs de fibromyalgie.

44. Apporter de bonnes bactéries les « Probiotiques » • 3 yaourts natures ou biologiques par jour en changeant de marque (yaourts au lactobifidus ou casei, etc…) • Kéfir • Probiotiques : • Bioprotus 4000 • Lactospectrum • Lactibiane • Prebio7 • Ergyphilus • Lactophar • Bactivit • Maxiflore • Etc… • Prébiotiques avec modération car mal tolérés

45. Alimentation méditerranéenne (régime crétois) • légumes et en fibres : olive céleri, navet, carotte, salsifis, aubergines, courgettes, concombre, tomate cuite, radis, choux, chou-fleur, brocolis, haricots verts, poireau, bettes, artichaut, poivron, salades, épinards, betteraves, potiron, oignon, ail, pommes de terre, marrons, châtaignes, légumineuses (lentilles, pois chiches, pois cassés, haricots secs, fèves). etc.... • Céréales : Quinoa, Sarrasin, Millet, Riz, Amarante, Tapioca, Manioc

46. Anti-oxydants • Consommez des fruits frais 2 à 4 fois par jour en évitant les fruits abîmés. • Utilisez des condiments qui rendent savoureux les légumes (gingembre, curcuma, câpres, curcumin).

47. Au petit déjeuner • Fruits secs type noisettes amandes, oléagineux (sauf aphtoses ou herpes récurrent), • Céréales sans blé, œufs, fromages à pâte cuite (Comté, Beaufort), gâteau fait maison, miel (avec modération), confiture ou purée de fruits sans sucre, lait de riz, de coco, d'amandes, yaourts ou laits fermentés, crêpes ou gaufres faites maison (farine de riz ou de châtaignes). • Galettes de riz ou de seigle (Wasa)

48. Protéines • Viandes blanches, poissons, fruits de mer peuvent être consommés une fois par jour sauf allergie. Préférer les petits poissons (gras ou "bleus" de préférence) : sardines, maquereaux, anchois, harengs, flétans, pour éviter la surcharge en mercure des gros poissons (thon, espadon, requin).

49. Desserts • Des fruits bien sains : bananes, raisin, poires, prunes, ananas, abricots, etc. crus ou en compotes ; • des pâtisseries "maison", peu sucrées, faites avec de la farine de châtaignes, de riz, de pois chiches, de sarrasin, de l'huile (olive, pépins de raisins), des œufs.

50. Cuisson • Cuire soigneusement les aliments, de préférence à la vapeur, et consommez les immédiatement après cuisson. • Congeler les restes pour éviter un séjour à + 4°C.