Antivirale: antiherpetice, antiretrovirale, medica ţia B şi C

1. Antivirale: antiherpetice, antiretrovirale, medicaţia B şi C

2. Virusurile. Generalităţi • Virusul este alcătuit dintr-un acid nucleic înconjurat de una sau mai multe proteine. • Unele virusuri prezintă o membrană externă ca înveliş. • Virusurile nu prezintă ribozomi sau enzime pentru generarea de fosfat macroergic sau pentru metabolismul proteic, glucidic sau lipidic. • Virusurile sunt paraziţi obligatoriu intracelulari –necesită celule gazdă pentru a se replica. • Acizii nucleici virali codifică proteinele necesare pentru replicare şi pentru asamblarea acizilor nucleici în noi particule virale. • Acidul nucleic viral (ADN sau ARN) este asociat cu una sau maimultenucleoproteine codificate de virus în miezul particuleivirale. • Acidul nucleic viral este aproape întotdeauna înconjuratde o membrană proteică, numităcapsidă. • Capida este alcătuită din capsomerecompuse din una sau câteva proteine. • Capsomerelese asamblează în capside cu simetrie icosaedrică sauelicoidală.

5. Virusurile. Generalităţi • Stadiile infecţiei • (1) interacţiunea virusului cu suprafaţacelulară, • (2) exprimarea şi replicarea genei virale • (3)asamblarea viralăşi eliberarea. • Rezultatul final al fuziunii este mixarea lipidelor şi proteinelorînvelişului viral cu lipidele şi proteinele membranei celulare. • Reproducerea virusurilor: strict în celula gazdă. • Antiviralele acţionează prin blocarea replicării virusurilor, unele sunt utile în profilaxie. • Antivirale se clasifică în funcţie de virusurile pe care sunt active în:

6. Ciclul de viaţă a retrovirusurilor

8. Structura schematicå a retrovirusurilor umane. SU - Glicoproteina de suprafaţă este responsabilăde legarea de receptorii celulei gazdă. TM - Proteina transmembranară ancorează SU la virus. NC este o proteină ce leagă acidul nucleic, care se este asociat ARN-ul viral. PR - O proteazăcare clivează poliproteinele codate de genele gag. RT - revers transcriptaza IN - integrază prezentă în unele retrovirusuri (ex. HIV-1), care facilitează inserţia provirusului în genomul gazdei.

9. Antivirale în tratamentul infecţiilor virale respiratorii. Inhibitori de neuraminidază • Active în gripa de tip A şi B, virusul sinciţial (VSR). • Inhibitori de neuraminidază - indicaţii în gripă. • Neraminidiaza este o enzimă situată pe suprafaţa virusului gripal, esenţială pt. dezvoltarea virusurilor. • Mecanism: analogi ai substratului acestei enzime (acidul sialic) şi acţionează ca inhibitori ai activităţii enzimatice. • Ex: • Oseltamivir (Tamiflu) – 75 mg x 2/zi, 5 zile. • Zanamivir (Relenza)- 2 inhalaţii a 10 mg x 2/zi, 5 zile. • Utile în infecţii cu virusul A şi B; împiedică eliberarea de noi virioni. • Administraţi înainte de expunere au efect profilactic asupra infecţiei • Administraţi în primele 24-48 ore de la debut au efect modest asupra simptomelor.

11. Antivirale în tratamentul infecţiilor virale respiratorii. Inhibitori ai decapsulării virale • Derivaţi de adamantan: Amantadina şi Rimantadina • Utile în infecţii cu virus gripal de tip A. • La fel de eficace în tratament şi profilaxie. • 70-90% eficacitatea în profilaxia infecţiei. • Ribavirina (Copegus, Rebetol, Ribavirin) – analog sintetic de guanozină. • Activă pe virusuri ARN şi ADN, virus sinciţial respirator la sugari şi copii mici. • Nu este activă pe VRS al adulţilor. • Eficace în hepatita C cronică, în asociere cu interferon – α. • Admininstrare: oral, 1-1,2 g/zi, în 2 prize, dimineaţa şi seara, asociată cu interferon inj.

12. Tratamentul infecţiilor hepatice • Virusurile hepatitei sunt: A, B, C, D, E. • Infecţia virală implică replicarea virală şi distrugerea hepatocitelor. • Virusurile B şi C cauzează: hepatită cronică, ciroză şi carcinom hepatocelular. • Tratament hepatită B cronică: • peginterferon – α -2 a: 2,5-5 M u.i./m2, 4-6 luni. • Lamivudină, adefovir, entecavir, tenofovir, telbivudină. • Tratament de elecţie al hepatitei cronice de tip C: peginterferon – α -2 a şi ribavirină, mai eficace decât combinaţia inteferonilor standard + ribavirină.

13. Interferonii • Sunt citokine cu activitate antivirală largă • Au proprietăţi imunomodulatoare şi antiproliferative. • Interferonul reprezintă o familie de glicoproteine naturale care interferă cu capacitate virusurilor de a infecta celulele. • Sinteză: tehnologia ADN-ului recombinat. • Există 3 tipuri de interferoni: α, β, γ. • Mecanism: • activarea unor enzime din celulele gazdă care inhibă translaţia ARNului viral şi în final conduce la degradarea ARNm şi ARNt viral. • Inhibă replicarea virală, produce supresia replicării virale şi acţiune imunomodulatoare.

14. Interferonul Utilizări: • Interferon – α – 2a, -2 b. : tratamentul hepatitelor B, C, veruci genitale cauzate de Papiloma virus, leucemie cu celule păroase, leucemie cronică mielogenă, sarcom Kaposi. • Interferon – β : tratamentul formelor recurente de scleroză multiplă. • Interferon – γ : boală granulomatoasă cronică. • Administrare: intralezională, s.c., i.v.; inactiv oral. • Interferon – α – 2a • Interferon – α – 2b (Intron –A): hepatită B cronică 5-10M U.I. s.c. x 3 /săpt., 4-6 luni; hepatită C cronică 3 M U.I. x 3/săpt. 12 luni. • Interferon beta 1a – scleroză multiplă cu recăderi, i.m., 30 μg (1 ml) x 1/săpt., • Interferon beta 1b – scleroză în plăci • Peginterferon alfa -2b (Pegintron) • Peginterferon alfa -2a (Pegasys) – hepatită cronică C, ciroză decompensată. Doza s.c. 180 μg x 1/săpt. • RA interferon: simptome pseudogripale, febră, frisoane, mialgii, tulburări GI, obioeală, scăderea capacităţii mintale. R. toxice: supresia medulară (granulocitopenie), neurotoxicitate, oboseală severă, scădere ponderală, tiroidită.

16. Tratamentul infecţiilor hepatice • Lamivudina (Zeffix) – inhibă ADN –polimeraza virusului hepatitei B (HBV) şi revers transcriptaza virusului HIV. În infecţii HIV 150 mg x 2/zi în asociere cu zidovudina; în hepatita cronică 100 mg x 1/zi. • Adefovir 10 mg/zi într-o priză. • Entecavir 0,5 mg o dată pe zi. • Telbivudina • Tenofovir

17. Tratamentul infecţiilor cu virusuri herpetice şi citomegalovirus • Virusurile herpetice cauzează infecţii virale . • Utilizare: herpes simplex, virusul varicelo-zosterian, herpes labial, genital, infecţii genitale, citomegalovirus. • Sunt eficace în faza acută a infecţiei şi sunt inactive în faza latentă. • Mecanismul: Inhibă sinteza de ADN viral prin inhibarea ADN-polimerazei virale .

18. Tratamentul infecţiilor cu virusuri herpetice şi citomegalovirus • Aciclovir (Euvirox, Zovirax): oral 200 mg x 5/zi, 10 zile în herpes genital şi 5 zile în recădere. • Cidofovir • Fomivirsen • Foscarnet • Ganciclovir (Cymevene) - de 8-20 ori mai activ decât aciclovirul. Adm. i.v. 5 mg/kg la 12 ore, 14-21 zile. Oral 3 g/zi, în 3-4 prize. Activ pe citomegalovirus (CMV) şi virusul Epstein-Barr (EBV) – mononucleaoza infecţioasă. • Penciclovir - strict topic • Famciclovir - • Valaciclovir (Valtrex) – infecţii herpetice, zona zoster, profiaxia infeciei cu CMV la pacienţi cu transplant de organ. Admin. oral, 1 g x 3/zi, 7 zile. • Valganciclovir (Valcyte)– retinita cu citomegalovirus , profilaxia infecţiei cu CMV la pacienţi cu transplant de organe. Admin. 900 mg x 2/zi, 21 zile, apo i 900 mg x 1/zi • Vidarabină – unguent oftalmic în cheratoconjunctivita cu Herpes virus (HSV). • Trifluridina – utilizare topic ă oculară.

22. Tratamentul infecţiei cu HIV. • HIV (human immuno-deficiency virus). • 2 retrovirusuri: • HIV -1 (Europa, America) • HIV-2 (Africa). • În forma manifestă, infecţia este SIDA (syndrome immunodéficitaire acquis). • Factor de patogenitate al virusului HIV este reverstranscriptaza, enzima care catalizează transcripţia ARN viral în ADN. • Etape: • transcripţia ARN viral în ADN (revers transcriptaza) . • Încorporarea ADN viral în genomul celulei gazdă • Invadarea celulei gazdă cu virus. • Medicaţia antiretrovirală: tratament îndelungat (ani), în terapie combinată, numeroase RA. • Clase de medicamente:

23. Clase de medicamente antiretrovirale • Inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai revers transcriptazei (NRTI) • Inhibitor nenucleozidici ai revers transcriptazei (NNRT) • Inhibitori ai proteazei virale • Inhibitori de fuziune

24. Tratamentul infecţiei cu HIV.1. Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers trascriptază (INRT) Mecanism: inhibă replicarea virală, reduc viremia. Utilizări: HIV. Analogi ai ribozidelor native (nucleotide şi nucleozide care conţin în moleculă riboză). • Zidovudină (AZT, ZDV) (Retrovir): oral, 500-1500 mg/zi, 4-5 prize. • Didanozină (Videx): 200 mg x 2/zi; terapie combinată. • Stavudină (Zerit): 40 mg x 2/zi; tratament asociat (AZT). • Lamivudină (Zeffix) – antiretroviral în HIV, inhibă replicarea intracelulară a HIV; acţiune sinergică cu zidovudina. Admin. HIV 150 mg x 2/zi; în hepatita cronică tip B: 100 mg x 1/zi. • Abacavir - în terapia combinată antiretrovirală; asociat cu lamivudina şi zidovudina în HIV. • Tenofovir • Telbivudina: 600 mg x 1 /zi • Entecavir: 0,5 mg x 1/zi. • Adefovir: 10 mg x 1/zi. • Emtricitabină: 200 mg /zi. • Zalcitabină

25. Tratamentul infecţiei cu HIV. 2. Inhibitori mon-nucleozidici ai revers transcriptazei. INNRT • Inhibitori necompetitivi foarte selectici ai revers transcriptazei HIV -1. • Nevirapina: 200 mg /zi, în primele 14 zile; apoi 2 compr. 200 mg /zi.; asociată cu alte antiretrovirale. • Efavirenz: 600 mg /zi; asociat cu un inhibitor de protează şi/sau cu un inhibitor nucleozidic de revers transciptază. • Etravirin: 200 mg x /zi. • Rilpivirin: mg x 1/zi.

26. Tratamentul infecţiei cu HIV.3. Inhibitori de neuraminidază • Zanamivir • Oseltamivir

27. Tratamentul infecţiei cu HIV. 4. Inhibitori de protează • Inhibitori reversibili ai aspartil-proteazei HIV; enzima virală care rupe poliproteina virală în mai multe enzime esenţiale: revers transcriptaza, proteaza şi integraza. • Amprenavir • Atazanavir • Darunavir • Fosamprenavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Saquinavir • Tipranavir

28. Tratamentul infecţiei cu HIV.5. Inhibitori ai pătrunderii virusului intracelular • Inhibitori ai fuziunii membranei virale cu membrana celulei gazdă, prin inhibarea modificărilor conformaţionale. • Enfuvirtidă • Maraviroc • Inhibitor de integrază: Raltegravir.

29. Tratamentul infecţiei cu HIV. Combinaţii. Terapie antiretrovirală înalt activă HAART • 2 inhibitori nucleotidici/nucleozidici ai revers tarnscriptazei + • 1 inhibitor de protează (ritonavir) sau • 1 inhibitor non-nucleozidic al revers trancriptazei sau • 1 inhibitor de integrază (enfuvirtidă). • Ex: zidovudină + lamivudină (Combivir, 1 compr. X 2/zi), lamivudină + abacavir (Kinexa) 1 compr/zi. • Emtricitabin + tenovovir (Truvada) 1 compr x 1/zi. • Abacavir + lamivudină + zidovudină (Trizivir) 1 compr x 2/zi) • Efavirenz + emtricitabină + tenofovir (Atripla) 1 compr. /zi. • Se evită folosirea a 2 agenţi analogi ai aceluiaşi nuclezid. • Obiectivele terapiei: • Suprimarea maximă şi durata replicării virale • Restabilirea şi menţinerea funcţiilor imunologice • Reducerea morbidităţii şi mortalităţii asociate HIV • Ameliorarea calităţii vieţii.