Monitorización terapéutica y cociente inhibitorio de los fármacos ARV : ¿Son aplicables a nuestra realidad?

1. Monitorización terapéutica y cociente inhibitorio de los fármacos ARV: ¿Son aplicables a nuestra realidad? • E. Ribera. HospitalUniv. Vall d’Hebron. Barcelona. • L. LópezCortés. Hosp. U. Virgen del Rocío. Sevilla. • V. Soriano. Hospital Carlos III. Madrid. • J. L. Casado. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. • J. Mallolas. Hospital Clinic Universitari. Barcelona.

2. Indice Concepto de monitorización terapéutica Características necesarias para que la monitorización del fármaco pueda ser útil Características que dificultan la monitorización terapéutica de los ARV Resultados de ensayos clínicos aleatorizados Selección de pacientes para la monitorización Cociente inhibitorio Comentarios finales y conclusiones

3. 1. Concepto de monitorización terapéutica Es una estrategia mediante la cual la dosis de un fármaco se modifica en función de su concentración plasmática, para mantenerla dentro de unos límites terapéuticos previamente definidos, con objeto de mejorar la eficacia terapéutica y/o evitar la toxicidad.

4. 2. Características necesarias para que la monitorización del fármaco pueda ser útil Posibilidad de determinar conc. plasmáticas Amplia variabilidad interindividual Escasa variabilidad intraindividual Buena correlación entre conc. plasmática, eficacia terapéutica y toxicidad Estrecho margen terapéutico

5. Posibilidad analítica • Técnicas de HPLC para determinar con precisión las conc plasmáticas de todos lod IPs y NNs • Se requiere un cromatógrafo y personal cualificado • Implementado en algunos centros. Ampliable • Programa internacional de control de calidad • Costo Cmin IP o NN en lab externo: 20-30 € • Grandes dificultades con los ANs (espectrometría de masas para metabolito intracelular)

6. Amplia variabilidad interindividual • Gran variabilidad con todos los IPs y NNs • AUC, la Cmax o la Cmin varían hasta > 10 veces entre pacientes que reciben la misma dosis • Con ritonavir aumentan las concentraciones de los IPs, pero se mantiene amplia variabilidad • Causas de la gran variabilidad: • Diferencias actividad CYP450, Glicoproteina-P • Interacciones, peso, edad, sexo, hepatopatía

7. Escasa variabilidad intraindividual • Pocos estudios de variabilidad intraindividual • Cocientes de variación del 30 – 45 % (conc. de IPs y NNs en un paciente relativamente constante) • La estabilidad PK se altera si se modifican las circunstancias (adherencia, diarrea, malabsorción, interacciones...)

8. Buena correlación entre conc. plasmática y eficacia y/o toxicidad • ANs: • no hay correlación clara entre conc plasmática y respuesta terapéutica. • son profármacos que deben activarse en el interior de la célula. Kinasas limitantes. • la monitorización de las conc plasmáticas no es útil. • Utilidad de la conc intracelular de AN-P-P-P (dificultades técnicas)

9. Buena correlación entre conc. plasmática y eficacia y/o toxicidad (2) • IPs y NNs : no requieren metabolización intracelular para ser activos. • Múltiples estudios muestran la asociación entre los niveles plasmáticos del IP y la respuesta terapéutica (+ en pacientes naïve) y también con la toxicidad (IDV, RTV, NFV, APV) • Existen datos que relacionan la conc plasmática de NNs con su eficacia y su toxicidad.

10. Estrecho margen terapéutico • En fármacos con amplio margen terapéutico es fácil administrar una dosis fija y conseguir unas concentraciones efectivas y no tóxicas. • La mayoría de los IPs tienen un margen terapéutico relativamente pequeño. • Cmin media IPs no potenciados: poco superior a la conc efectiva (30-40% inferior). • IPs potenciados: conc más elevadas, pero pueden ser insuficientes para virus resistentes, o tóxicas. • NNs: Mayor margen, pero pueden haber conc bajas o tóxicas. Importante descubrir conc infraterapéuticas por baja barrera genética.

11. 3. Características que dificultan la monitorización terapéutica de los ARV Confusión entre adherencia y concentración plasmática Dificultades para establecer la concentración eficaz

12. Concentración adecuada = Buena adherencia Concentración baja = Mala adherencia Confusión entre adherencia y concentración plasmática • t1/2 corta o conc bajas (IPs) : uno o pocos días de cumplimiento implican conc adecuadas. • t1/2 larga o conc elevadas (EFV, LPV) : con pocos días no se alcanzan conc adecuadas. • Adherencia • Problemas PK: interacciones, malabsorción, ...

13. Dificultades para establecer la concentración eficaz Aunque dispongamos de abundante literatura que demuestra la relación entre la conc del fármaco y la respuesta, el rango terapéutico de los IPs y de los NNs en distintas situaciones no está claramente definido ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? ¿Con qué valor de referencia lo comparamos?

14. ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? AUC, Cmax o Cmin son parámetros muy correlacionados entre sí, pero que nos dan una información PK diferente. AUC • Indica exposición total al fármaco • Se ha relacionado con eficacia y toxicidad • Determinación compleja (múltiples extracciones de sangre a lo largo del intervalo)

15. ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (2) Cmax • Indica la máxima exposición al fármaco • Se ha relacionado ppal con toxicidad, pero también con eficacia • Tmax variable: varias extracciones de sangre las primeras horas para detectarla

16. ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (3) Cmin • Indica la conc plasmática mas baja del fármaco • Ventaja teórica: si es adecuada el virus estará inhibido todo el intervalo de dosificación • Vetaja práctica: una sola extracción de sangre antes de la siguiente toma • Parámetro más estudiado y que mejor se ha relacionado con la eficacia virológica. También se ha relacionado con la toxicidad • Parámetro más útil para monitorizar IPs

17. ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (4) Inconvenientes de la Cmin • Algunos IPs: la conc baja notablemente tras la ingesta de la siguiente dosis hasta que la absorción intestinal revierte esta tendencia: • Conc predosis o valle (Cvalle, Ctrough) > Conc mínima (Cmin) • Confusión en la literatura: Cmin = Cvalle • Mayoría de fármacos: Cmin y Cvallesimilares • Tenerlo en cuenta en algunas circunstancias

18. Lopinavir/ritonavir 400/100 + saquinavir 1000 BID Lopinavir Saquinavir Ribera et al. AAC (en prensa)

19. ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (5) Inconvenientes de la Cmin • Ritmo circadiano de algunos IPs (NFV, SQV): • Cmin nocturna mas baja que la matutina • No suelen haber grandes diferencias • Importancia que la Cmin no esté muy próxima a la conc eficaz

20. ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (6) Inconvenientes de la Cmin • No observación directa de la administración de la dosis previa (a dif de AUC o Cmax): • Difícil precisar que la extracción se realiza a la hora prevista (8, 12 o 24 h) (paciente se adelanta o se retrasa en la toma, llega tarde, carga asitencial del extractor...) • Error en tiempo de extracción puede dar muestras no representativas para IPs • Con NNs el error es menos importante

21. ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (7) Conc extemporanea • Se han generado curvas conc-tiempo con los percentiles 10, 25, 50, 75 y 90 de las conc de los IPs y de los NNs • Permiten extrapolar una conc obtenida a cualquier tiempo con parámetros poblacionales • t1/2 corta: pequeños errores en tiempo extracción pueden suponer grandes errores de interpretación • NNs: error menos importnate

22. Ejemplo de curva conc-tiempo simulada Acosta et al. CID 2003

23. ¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? Concentración efectiva clínica Acosta et al. CID 2002 Las conc propuestas en algunos estudios (Tabla) no están suficientemente validadas en la práctica clínica

24. 100 75 50 Porcentaje de inhibición 25 IC50 IC90 0 Logaritmo de la Concentración del Fármaco ¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? (2) • Concentración inhibitoria in vitro: CI50 / CI90 / CI95 • Corrección por unión a proteínas plamáticas: Puede realizarse de distintas manera con resultados muy diferentes

25. 16 14 60 12 LPV/r 10 IPs (con RTV) 40 8 IPs 60 54 6 20 4 50 2 0 0 APV SQV IDV 40 APV 1200 RTV NFV NFV IDV/RTV LPV/r IDV/RTV NFV/RTV SQV/RTV APV/RTV APV/RTV 600/100 SQV/RTV 400/400 LPV/RTV 400/100 30 20 10 4,3 0,5 0,3 0 SQV/r LPV/r IDV/r APV/r Regimen 1200/200 400/400 400/100 800/100 Estimación GSK Estimación Abbott Estimación MSD Estimación Roche

26. ¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? Problemas adicionales (3) • La proporción de fármaco fijado a proteínas puede variar en algunas circunstancias (α1GP es un reactante de fase aguda). Observado con IDV y con LPV con significado clínico desconocido • Presencia de metabolitos activos que contribuyen a la eficacia del fármaco • Solo conocido con NFV: metabolito M8 • es tan efectivo como NFV y menos fijado a proteínas • se desconoce su papel en la eficacia global • RTV potencia poco a NFV pero aumenta mucho M8/NFV

27. ¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? (4) La concentración necesaria del medicamento debe interpretarse en función del contexto individual del paciente: • Pacientes con TAR o con virus con mutaciones pueden requerir conc mas elevadas • Importancia del resto de medicamentos (más o menos potentes, sinergia)

28. 4. Resultados de ensayos clínicos Inicio de TAR • Fletcher CV, et al. AIDS 2002. • Burger D, et al. Estudio ATHENA. AIDS 2003. Fracaso terapéutico • Clevenbergh P, et al. Estudio PharmaAdapt. AIDS 2002 y HIV ClinTrials 2003. • Bossi P, et al. Estudio GENOPHAR. IX AIDS Conf, Barcelona 2003.

29. Modificación dosis IDV: 81% Naïve inician AZT+3TC+IDV n=40 Fletcher CV, et al. AIDS 2002

30. AZT+3TC+IDV n=40 Modificación de los 3 fármacos Fletcher CV, et al. AIDS 2002

31. Naïve que inician NFV (92) o IDV (55) Aleatorizado: TDM o control Burger D, et al. AIDS 2003

32. CV < 500 c/mL 78% TDM 55% Control Burger D, et al. AIDS 2003

33. Global Nelfinavir Indinavir

34. 183 pacientes con fracaso virológico que inician TAR de rescate con IPs según genotipo • Se aleatoriza a TDM o control • Conc terapéutica de referencia: CI50cvirus sensible • Cambio de dosis sem 8 (23%) (Cmin sem 4) • Fc buena evol: CV basal, mutaciones, potenciación RTV Clevenbergh Ph, et al. AIDS 2002

35. Estudio GENOPHAR • 134 pacientes con fracaso virológico que inician TAR de rescate según genotipo • Se aleatoriza a TDM o control • No están claros criterios para cambiar dosis • Cambio de dosis sem 8 (20%) • No diferencia significativas la sem 12. Problemas metodológicos similares al estudio PharmaAdapt

36. Selección de pacientes para monitorización • Interacciones farmacocinéticas • Efectos adversos • TAR una vez al día (IPs) • Fracaso virológico • Hepatopatía crónica • Covariables peso, sexo • Embarazo • Niños

37. Exposición al fármaco(AUC, Cmax o Cmin) Resistencia del virus(IC50/ IC90 / IC95 corregidos o no) Cociente Inhibitorio

38. Cmin Cociente Inhibitorio CI = CI50 corregida Fenotipo real Cociente Inhibitoriovirtual Cmin CIv = CI50 ref x Fv Fenotipo virtual Cociente Inhibitorio normalizado CI paciente Cmin/ Fv (paciente) CIn = = CI referencia Cmin/ Fv (referencia) Cociente Inhibitoriogenotípico Cmin CIg = Genotipo Nº mutaciones resist Cocientes Inhibitorios

39. Cociente Inhibitorio • En los estudios realizados (25) se ha observado que cualquiera de los CI comentados se relacionan mucho mejor que la Cmin aislada con la respuesta terapéutica a los diferentes IPs en los pacientes con fracaso virológico previo • Sin duda, el CI puede ser muy útil en este contexto, sin embargo, la gran variedad de formas de calcularlo y los requerimientos de algunas de ellas hacen necesaria una estandarización consensuada antes de poder aplicarlo a la práctica clínica habitual

40. Monitorización terapéutica Comentarios finales y conclusiones La individualización de la dosificación de los medicamentos en función de las concentraciones plasmáticas es una estrategia terapéutica que suscita un creciente interés para mejorar la eficacia del TAR y disminuir su toxicidad. El objetivo inmediato es detectar y corregir problemas PK. Intervención no sólo para aumentar o disminuir la dosis de un fármaco, sino que debe incidir sobre el problema PK subyacente (ej. cambiar otro fármaco que interacciona, educar al paciente en problemas concretos, adherencia, etc). No es una estrategia para tratar la conc del fármaco sino para tratar al paciente.

41. Comentarios finales y conclusiones Los IPs y los NNs satisfacen los criterios mínimos necesarios para ser candidatos a la monitorización terapéutica. Los ANs no los satisfacen y actualmente no pueden considerarse candidatos Existen notables limitaciones para un amplio uso de la monitorización como estrategia terapéutica, entre las que estacan las confusiones con la adherencia y, sobre todo, la falta de una clara validación clínica de las concentraciones terapéuticas La monitorización terapéutica será particularmente útil cuando el riego de presentar concentraciones subterapéuticas o tóxicas es muy elevado (interacciones, malabsorción, efectos adversos, fracaso virológico, niños, embarazo…)

42. Comentarios finales y conclusiones Pocos estudios aleatorizados. La monitorización mejora la eficacia del TAR naïve. El concepto de cociente inhibitorio integra datos de PK y de resistencia. Permite evaluar cual es la conc apropiada para un virus con susceptibilidad disminuida. El CI puede ser útil para la monitorización terapéutica; sin embargo, es necesaria una estandarización metodológica y una validación antes de poder aplicarlo a la práctica clínica habitual.

43. Comentarios finales y conclusiones La potenciación de los IPs con ritonavir aumenta notablemente su concentración plasmática; sin embargo, esto no invalida la utilidad de la monitorización, dado que persiste una elevada variabilidad PK y los virus con disminución de la susceptibilidad pueden requerir concentraciones mas elevadas. Es importante que cualquier programa de monitorización se acompañe de medidas para monitorizar y mejorar la adherencia, facilitando de esta manera la interpretación de las concentraciones de los fármacos y una respuesta terapéutica adecuada.

44. Comentarios finales y conclusiones En definitiva, existe un fundamento para pensar que la monitorización terapéutica puede ser una herramienta útil para optimizar el TAR en determinadas circunstancias. Antes de recomendar su amplia aplicación como método de rutina en la práctica clínica habitual es preciso estandarizar los parámetros que deben utilizarse y realizar estudios adecuados para perfilar el papel de la monitorización en diferentes situaciones clínicas. Probablemente también es necesario desarrollar programas educativos tanto para médicos y personal sanitario, como para pacientes, para que la información derivada de la monitorización sea utilizada adecuadamente.