Současné možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

1. Současné možnosti farmakoterapieAlzheimerovy nemoci

2. Patologické charakteristiky AD • mozková atrofie • senilní plaky • neurofibrilární klubka

3. Beta amyloid • Amyloid beta je tvořen z tzv. amyloidového prekurzorového proteinu. • Amyloidový prekurzorový protein je štěpen enzymy sekretázami (alfa sekretáza) na menší fragmenty – krátký beta peptid (39-40 AK). • Tyto fragmenty jsou solubilní a mají pravděpodobně neuroprotektivní funkci

4. Postižení centrálního acetylcholinergního systému • Typické – postižení syntézy a výdej acetylcholinu (AcCH ) z presynaptických zakončení. • Dochází ke snížení nikotinových receptorů • Tíže projevů ACH koreluje s poklesem množství cholinacetyltransferázy a se snížením hustoty nikotinových receptorů.

5. = acetylcholin AChE AChE Účinek Ach na pre- a postsynaptická nervová zakončení a jeho odstranění Ache Presynaptické nervové zakončení AChE = acetylcholinesteráza Acetyl CoA + Cholin Acetylcholin CAT = cholin acetyltransferáza CAT N = nikotinový M = muskarinový M receptor N receptor Postsynaptické nervové zakončení N receptor M receptor

6. + 2+ Ca Na + K Vazba acetylcholinu na nikotinový receptor Centrální iontový kanál Nikotinový receptor ACh

7. ZDRAVÝ ČLOVĚK Acetylcholin = acetylcholin Cholinergníneurotransmise Presynaptické nervovézakončení N = nikotinový M = muskarinový M receptor N receptor Postsynaptické nervovézakončení M receptor N receptor

8. Anionic Site Esteratic Site ACh E H C O + 3 O N O O H C 3 Acetylcholine H C O H 3 H O + N O Acetic acid Choline Schéma degradace Ach acetylcholinesterázou

9. AD PACIENT Redukce funkčních receptorů Acetylcholin = acetylcholin Redukcepočtunikotinových acetylcholinovýchreceptorůu AD pacientů Presynaptické nervvovézakončení N = nikotinový M = muskarinový N receptor M receptor Postsynaptické nervovézakončení M receptor N receptor

10. Symptomy Diagnóza Ztráta funkčnínezávislosti Problémy s chováním Umístění do domova s ošetřovatel. péčí Smrt Přirozenýprůběh Alzheimerovychoroby Těžká Časná diagnóza Mírná až střední 30 25 20 Mini-Mental State Examination (MMSE) 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Doba (roky) Reproduced with permission from Feldman and Gracon, 1996

11. Terapie • Terapii ACH dělíme • Kognitivní • Nekognitivní • Kauzální terapie ACH není dosud možná

12. Kognitivní terapie • Podávání prekurzoru acetylcholinu • Podáním inhibitoru cholinesteráz • Podání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů

13. Kognitivní terapie • Podávání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů • Xanomelin – muskarinové • Galantamin- alosterická modulace nikotinových receptorů • Přechodně vede ke zvýšení počtu nikotinových receptorů

14. Dodání prekurzoru(lecithin, cholin, acetyl-L-carnitin) Acetyl CoA + Cholin CAT Zvýšená syntéza AChv centrálním neuronu Acetylcholin (ACh) Zvýšení ACh na synapsi Strategie kezvýšení cholinergníchfunkcí: dodání prekurzoru Presynaptické nervovézakončení • Omezení • Omezenýprůnik přeshemato–encefalickou bariéru • Krátké trváníúčinku • Minimálníúčinnostu pacientůs AD M receptor N receptor Postsynaptickénervovézakončení

15. Kognitivní terapie • Inhibitory cholinesteráz • Nejúspěšnější farmakoterapeutický způsob ACH • Symptomatická léčba • Zpomalení průběhu choroby • Oddálení těžkých stádii ACH • Prodloužení soběstačnosti pacientů • Přinos ve smyslu úlevy pečovatelů • Kompetice molekuly inhibitora s AcCH na molekule cholinesterázy

16. Inhibitory cholinesteráz • Akridinové deriváty – takrin – nepoužívan pro hepatoxicitu • Piperidinové deriváty – donezepil (Aricept) • Karbamátové deriváty – fyzostigmin, rivastigmin (Exelon) • Alkoloidy – galantamin (Reminyl) - dualista

17. Omezení • Pouze symptomatickézlepšení • Postupná ztrátaůčinku • Potenciál pro tolerancipřiopakovaném dávkování • Nejistota,zdavšechny AChEI zlepšujíADL a chování AChEI = inhibitory acetylcholinesterázy AChEI (donepezil, rivastigmine) Acetylcholinesteráza Strategie kezvýšení cholinergníchfunkcí: AChEI Acetyl CoA + Cholin Presynaptické nervovézakončení CAT Acetylcholin (ACh) M receptor N receptor Cholin +acetát ACh Postsynaptickénervovézakončení

18. ACh, ostatní neurotransmitery galantamin Galantaminmá duální mechanizmusúčinku Presynaptické nervovézakončení N = nikotinový M = muskarinový ACh = acetylcholin M receptor N receptor Acetylcholinesteráza Postsynaptické nervovézakončení

19. Nevýhody • Špatnáp.o. biologická dostupnost • Krátké trvání účinku • Vysoká incidence cholinergníchvedl. ůčinků • Malý klinickýpřínos proléčbu AD Agonistémuskarinových receptorů Strategie kezvýšení cholinergníchfunkcí: muskarinoví agonisté Presynaptické nervovézakončení M receptor N receptor Postsynaptické nervovézakončení

20. Nekognitivní terapie • Kontrola behaviorálních a psychologických změn u dementních pacientů • Neuroleptika – agresivita, agitovanost • Hypnotika • Antidepresiva – pozor KI – tricyklická antidepresiva (anticholinergní působeni) • Nefarmakologická terapie • Psychoterapeutie • Kognitivní terapie – trénink paměti • Realitně orientovaná terapie – zaměření na denní péči, starost o zvíře • Práce a péče o pečovatele -edukace

21. Závěr • Současnost • ovlivnění cholinergní transmise – inhibitory ACHE • Budoucnost ? • tvorba plaků – inhibitory sekretáz • agonisté AMPA receptorů • protizánětlivé léky (NSA) • hypolipidemika • neuroprotektiva