Hypoxie v organizmu. Poruchy transportu kyslíku.

1. Hypoxie v organizmu. Poruchy transportu kyslíku. Přednáška z patologické fyziologie 16. 10. 2005

2. Dodávka kyslíku • Lidské tělo – potřebuje kyslík v množství asi 250 ml/min v klidu (asi 350 l/den a až 10 x víc při intenzívní tělesné činnosti) • Nemohou se tvořit téměř žádné rezervy (stačí na cca 5 min)  dodávka kyslíku buňkám organizmu je nepřetržitý děj - jeho úplné přerušení – příčinou smrti znamená * ohrožení života ( 5 min)  reverzibilní ztráta zraku za cca 7s, bezvědomí za cca 10s * klinickou smrt (5-7min), event. smrt mozku * smrt organizmu (> 10min) • Patologické situace spojené s chyběním kyslíku: Hypoxie = nedostatek kyslíku v organizmu nebo jeho části Anoxie = úplný nedostatek kyslíku Hypoxémie = snížený obsah kyslíku v arteriální krvi Asfyxie = stav, kdy je nejenom nedostatek kyslíku, ale hromadí se i CO2 (při dušení)

3. Zásoby kyslíku v organizmu • V těle se nachází množství kyslíku, které vydrží asi na 5 minut (při spotřebě 250ml/min) • Zásoby O2jsou představovány: - kyslíkem obsaženým v krvi (necelých 1000 ml) - v plicích (300 – 800 ml) - ve tkáních mimo krev je malé množství fyzikálně rozpuštěného kyslíku (ve svalech je toto množství zvýšeno o kyslík navázaný na myoglobin) Malé tkáňové zásoby dokumentuje : při zástavě cirkulace ztráta vědomí do 10 sec

4. Význam kyslíku pro organizmus • Největší část kyslíku spotřebovaného buňkami organizmu (85-90%)  využito v aerobním metabolismu pro výrobu ATP – význam: - udržení iontových gradientů na buněčných membránách - pro funkci ontraktilních buněčných elementů - pro různé syntézy • Pro zbytek procesů je pokles pO2 méně významný: - hydroxylace steroidních látek, - hydroxylace cizorodých látek v játrech (detoxikace) - degradace hemu hemoxygenázou

5. Transport kyslíku • Hemoglobin (Hb) - 1 molekula HBA 4 globinové řetězce (2 a 2) 4 hemy (+Fe) – 6 vazebných míst (4 na hem, 1 na globin, 1 pro O2 nebo CO2) - normlání koncentrace Hb 140-160g/l * vazebná kapacita pro O2: 1g Hb váže 1.34 ml O2 - saturace Hb * procento Hb ve formě oxyhemoglobinu (normálně 97-99% ori arteriální krev, cca 75% ori venózní) - disociační křivka O2 (vztah mezi pO2 a saturací Hb) * sigmoideální kvůli efektu samotného O2 na afinitu Hb pro O2 * afinita dále ovlivněna ph (pCO2 a H+), teplotou, koncentrací 2,3-DPG (meziprodukt anaerobní glykolýzy)

6. Esovitý tvar disociační křivky kyslíku krve udržuje vysoký pO2 na venozním konci kapilár

7. Kritická tenze kyslíku. Tkáňová hypoxie • Pro činnost buněk je rozhodující přítomnost dostatečného počtu molekul kyslíku (zejména v mitochondriích) Koncentraci kyslíku – vyjadřujeme jeho parciálním tlakem, který (spolu s koeficientem rozpustnosti O2 ve vodě) rozhoduje o množství molekul O2 přítomných v jednotkovém objemu tkáně (ve svalech zvyšuje množství kyslíku přítomnost myoglobinu, v krvi Hb) • V bezprostředním okolí (a uvnitř) mitochondrií rozhoduje o jeho množství jen parciální tlak  jsou schopny produkovat potřebné množství ATP, když je parciální tlak kyslíku (jeho „tenze“) vyšší než 0,13 kPa (1 mm Hg)  kritická tenze kyslíku

8. Tkáňová tenze kyslíku • pO2 postupně klesá mezi vdechovaným vzduchem a tkáněmi: * kompetice s CO2 v alveolu * ne 100% difuze * fyziologický pravolevý zkrat (míchání okysličené a neokysličené krve) * fyziologicky malá část Hg jako Met- Hb a COHb

9. Difúzní kapacita (DO2)mikrocirkulace pro kyslík (mlO2/kPa/min) Kyslík difunduje z krve, která protéká tkáňovou mikrocirkulací do okolní tkáně, kde dochází k jeho spotřebě (VO2) Množství kyslíku, které difunduje do tkání z kapilár za jednotku častu a je zde spotřebováváno (mlO2/min) je určováno rovnicí: A – velikost povrchu všech kapilár zde přítomných a perfundovaných krví k – koeficient difúze l – difúzní vzdálenost, tj. poloviční vzdálenost mezi dvěma kapilárami pO2kap – pO2mitoch = průměrný kapilárně-mitochondriální gradient tenze kyslíku

10. Kyslíkový transportní mechanizmus • zajišťuje potřebnou dodávku kyslíku do kapilár a udržení jeho dostatečného tlaku v kapilárách • Mechanizmy zahrnují (v postnatálním období): - činnost plic, srdce, periferního oběhu a erytrocytů • Celková dodávka („nabídka“) kyslíku tkáním je vyjádřena: dodávka O2 = Q x (1,34 x konc. Hb) x SaO2 Q - je srdeční výdej (l/min) konc. Hb – koncentrace Hb v krvi (g/l) SaO2 – frakční saturace arteriální krve kyslíkem (100% saturace = 1)

11. Dodávka kyslíku tkáním je vždy větší než je jeho spotřeba tkáněmi - a to o množství kyslíku, které se vrací ve venózní krvi do pravého srdce (norm. 75%) • Spotřeba kyslíku tkáněmi (VO2) je proto vyjádřena: VO2 = Q x 1,34 x konc. Hb x (SaO2 - SvO2 ) SvO2 - je frakční saturace krve kyslíkem ve smíšené venózní krvi Dodávka O2je monitorována čidly– periferními chemoreceptory v glomus caroticum a aortálních tělíscích - v ledvině produkcí erytropoetinu

12. Parametry rozhodující o dostatečném zásobení kyslíkem • Funkce plic - ventilace - difúze - perfúze • Funkce srdce a oběhu - srdeční výdej - průchodnost cév - vaskulatura (kontrakce/dilatace) • Složení krve - množství erytrocytů - koncentrace a typ Hb

13. Regulace dodávky kyslíku • Respirační centrum - intenzita dýchání je regulována: * centrálními chemoreceptory v prodloužené míše (citlivé na změny pCO2, resp. H+) * periferními chemoreceptory v glomus caroticum a aorte - citlivé na hypoxii (pokles O2 uzavírá K+ kanály  depolarizace   intracelulární Ca2+  excitace  resp. centrum)  v případě, že hypoxie není provázena hyperkapnií, je aktivace resp. centra až při pO2< 7.3 kPa (55 mm Hg) • Dřen ledviny - produkce erytropoetinu (EPO) peritubulárními bb. dřeně ledvin při poklesu pO2 (aktivace hemopoezy) * při chronických vážných levinných chorobách je produkce EPO snížena a pacienti trpí anémií

14. Erytrocyty - regulace intenzity metabolizmu * tvorba 2,3-DPG v anaerobní glykolýze  posun disociační křivky Hb (za cenu nevytvoření 2 ATP, pokud trvá hypoxie dlouho, posun zpět) Lokální regulace - např. myoglobin ve svalu je jistou zásobárnou O2

15. Klasifikace stavů hypoxie- podle původu Hypoxie = nedostatek O2 v organizmu Hypoxie centrální: • Idiopatická nebo vrozená z primárního postižení dých. centra • Ze sekundárního postižení dýchacího centra (např. bulbární polymyelitis) Hypoxie periferní: • v důsledku změn v periferním aparátu • v srdci • v mechanice dýchání • v procesu difúze či perfúze či transportu kyslíku organizmem akutní x chronická

16. Klasifikace stavů hypoxie- podle mechanizmů Patologické stavy, při kterých: • je v arteriální krvi nízká tenze kyslíku hypoxická hypoxie • je v krvi nedostatek hemoglobinu nebo obsahuje formu Hb neschopnou vázat kyslík anemická hypoxie • snižuje se množství perfundovaných kapilár (např. při  TK nebo při vzniku A-V zkratu) • dochází k poranění tkáně, při které je narušena mikrocirkulace cirkulační hypoxie • zvětší se vzdálenost mezi kapilárami v důsledku edému nebo intenzívního zvyšování počtu buněk • průtok krve tkání je pomalý • mitochondrie spotřebovávají méně kyslíku v důsledku svého poškození histotoxická hypoxie

17. Hypoxická hypoxie Je způsobena: • nízkým parciálním tlakem kyslíku ve vdechovaném vzduchu (především při pobytu ve vysokohorském prostředí) • onemocněním plic a orgánů zajišťujících jejich ventilaci a perfúzi • vrozenými srdečními vadami s pravo-levým zkratem  společné:  tenze kyslíku v arteriální krvi(paO2) pod norm. hodnotu (13 kPa=100mmHg)

18. nízká tenze O2 v arteriální krvi  snižuje saturaci hemoglobinu kyslíkem  a proto i obsah O2 v krvi • V mikrocirkulaci je nízká tenze kyslíku již na arteriálním konci kapilár • Dále ho snižuje kapilárně-mitochondriální gradient O2

19. Důsledky hypoxické hypoxie: • postihuje všechny orgány (hypoxie celková, systémová) Klinickým projevem: • centrální cyanóza – odráží vysokou koncentraci desoxygenovaného Hb (> 50g/l) v arteriální a zejm. v kapilární krvi Základním dg. znakem: • nízká hodnota paO2 způsobí obvykle také snížení obsahu kyslíku v arteriální krvi  hypoxémii

20. Cyanóza • Při vzestupu koncentrace deoxyhemoglobinu nad 50g/l - promodrání kůže, sliznic, nehtových lůžek, rtů • Příčiny: -  saturace Hb (hypoxická hypoxémie) - zvýšená extrakce kyslíku při zpomalení toku (cirkulační hypoxemie) - zvýšené množství erytrocytů (polycytémie) – při stejném pO2 je více deoxyhemoglobinu • Anemie i při poklesu nevede k cyanóze ! - konc. Celkového Hb je nízká a těžko se dosáhne koncentrace deoxyhemoglobinu nad 50g/l

21. Anemická hypoxie • stavy, jejichž základním znakem je arteriální hypoxémie ( 13kPa/100mmHg) (v arteriální krvi je nízký obsah O2, ačkoliv jeho tenze (paO2) je dostatečně vysoká) Příčiny: • nízká koncentrace Hb v krvi (anémie) • Hb s nižší schopností vázat kyslík - karboxyhemoglobin (COHb) – „třešňové“ zabarvení sliznic - otrava CO: má  afinitu k Hb, v léčbě nutné použít vysoký pO2 (hyperbarická oxygenoterapie) - methemoglobin (MetHb) - Fe2+  Fe3+ (MetHb) = neváže kyslík! - normálněpřítomno jen malé množství (důsledek oxidace volnými kyslíkovými radikály) – redukce NADH-dependentní methemoglobinreduktázou * získaná (léky, chemikálie…) * vrozená (deficit MetHb reduktázy, abnormální Hb – HbM)

22. Důsledky anemické hypoxie:  postihuje celý organizmus Projevy: • bledost sliznic a kůže při anémii  jasně červené zbarvení kůže a sliznic při otravě oxidem uhelnatým (karboxyhemoglobin je jasně červený)  cyanotické zbarvení kůže a sliznic při methemoglobinémii (methemoglobin je tmavě hnědý)

23. Cirkulační hypoxie Příčinou • je celková nebo místní porucha oběhu Množství krve ve tkáni přitom může být: • sníženo – při ischemii • normální až zvýšeno – při stagnaci krve Složení arteriální krve je normální (jak z hlediska tenze O2, tak i obsahu kyslíku)  Snížené je množství krve (a tedy i kyslíku), které protéká tkání za jednotku času

24. Při ischemii je navíc zmenšena difúzní kapacita mikrocirkulace pro O2 a kyslík musí difundovat do větší vzdálenosti • Prodloužená interkapilární vzdálenost je důsledkem kolapsu části kapilár, které přestávají být perfundovány krví • Na arteriálním konci kapilár – tenze O2 normální, ale rychle se snižuje  klesá průměrný kapilárně-mitochondriální gradient tenze kyslíku • Při ischemii se navíc prodlužují difúzní dráhy O2, což nepříznivě ovlivňuje tenzi kyslíku v místech vzdálených perfundovaným kapilárám

25. Důsledek uzavření kapiláry a prodloužení difúzní vzdálenosti na hodnoty parciálního tlaku kyslíku

26. Důsledky cirkulační hypoxie: • může působit celkově • postihnout velký počet orgánů (např. při cirkulačním šoku) • často – jen lokálně (při obliteraci cév, embolizaci…) Klinickými projevy: • studené a bledé(při ischemii) akrální části těla • cyanotické (při stagnaci) Při lokálním postižení bývá příznakem intenzívní bolest (při IM, klaudikacích …)

27. Histotoxická hypoxie • používá se v případech intoxikace organizmu, která postihuje schopnost mitochondrií používat kyslík jako akceptor elektronů při aerobním způsobu tvorby ATP • Látky: kyanidy, kobalt a některé jiné jedy • V buňkách se netvoří dostatek ATP pro udržení jejich funkcí  ve tkáních je nadbytek molekulárního kyslíku, protože ten není spotřebováván

28. arteriální krev je normálně oxygenována • v kapilární i venózní krvi zůstává více kyslíku než normálně (ve smíšené venózní krvi v pravém srdci je saturace Hb > 75%)  způsobuje červenou barvu kůže a sliznic, není přítomna cyanóza • Protože při aerobní tvorbě ATP vzniká i teplo  je při histotoxické hypoxii snížená tolerance vůči prochladnutí

29. Kompenzační reakce při stavech hypoxie • Existují určité mechanizmy kompenzace poruch transportu kyslíku • vysoce účinné – např. zvýšení průtoku krve při anémii • málo účinné – např. zvýšení plicní ventilace při nízké saturaci arteriální krve kyslíkem • Kompenzační reakce mohou zajistit dostatečnou dodávku O2 v klidu, ale vždy znamenají  maximální možné dodávky O2 tkáním  tj. jsou provázeny poklesem tzv. aerobní kapacity organizmu - lze ji vyjádřit hodnotou maximální dosažitelné spotřeby kyslíku při fyzické námaze VO2 max

30. Kompenzační reakce mohou být aktivovány s různou rychlostí: • během sekund – např. po poklesu paO2 jsou dýchací centra stimulována z periferních chemoreceptorů a plicní ventilace se zvýší během několika sekund • během hodin - např. hromadění 2,3-DPG v ERY a snížení afinity krve ke kyslíku • během dnů a týdnů – zvýšení počtu ERY a Hb v krvi

31. Klinické příznaky hypoxie • zvýšení srdečního výdeje (tachykardie, „bušení srdce“, funkční šelest) • zvýšení plicní ventilace (hyperventilace, dyspnoe…) • bledost kůže a sliznic (při anémii nebo ischemii) • cyanóza (při  deoxygenovaného Hb) • snížení teploty kůže (při ischemii) • zvýšení počtu ERY a Hb v krvi (při hypoxické hypoxii) • zvýšená únava • snížená fyzická výkonnost • snížená mentální výkonnost • prodloužení reakční doby • různé stupně poruch vědomí • bolest

32. Diagnostika • hodnoty červeného krevního obrazu • hodnoty krevních plynů • frekvence pulzu, TK, • klaudikační index (tj. vzdálenost, kterou nemocný s ICHDK ujde, než se dostaví klaudikační bolesti) • zátěžové ergometrické vyšetření • pvO2, příp. SvO2 (u katetrizace pravého srdce) • hladina laktátu (při hypoxii postihující kosterní svalstvo)

33. Reakce buněk na hypoxii Buňky mají schopnost rozpoznat koncentraci (tenzi) kyslíku  při hypoxii změnit expresi některých genů (TF – HIF) Zvýší se exprese genů: • Jejichž produkty umožňují buňce  příjem glukózy a její využití k produkci APT (anaerobní glykolýzou) • Pro angiogenní růstový faktor, VEGF, p53, erytropoetin Vlastní příčina poškození buněk hypoxií  nedostatek ATP - buňka neudrží iontové gradienty - porucha přenosu signálů či kontraktility

34. Patofyziologický základ kyslíkové terapie • Racionální terapie spočívá v odstranění vyvolávající příčiny • Ideálním cílem je – obnovení dostatečně vysokýchkapilárně-mitochondriálních gradientů kyslíku v tkáních  inhalací kyslíku je lze zvýšit • Ve vzduchu – kyslík přítomen pod tlakem 20 kPa (160 mmHg) • Zvýší-li se procento O2 ve vzduchu (frakce O2 v inspir. vzduchu=FiO2), může se jeho zvýšený parciální tlak přenést do krve

35. Často cílem -  saturaci Hb • Málo účinné: - u hypoxémie s anatomickým P-L srdečním zkratem (krev neteče z P srdce do plic) - s funkčním P-L zkratem (protéká v plicích oblastmi, které nejsou ventilovány) • U ischemických hypoxií (spíše hyperbarická oxygenoterapie) Působení pouze krátkodobé

36. Hyperbarická oxygenace • vyžaduje hyperbarickou komoru • Významně se zvyšujetenze kyslíku v arteriální krvi a množství fyzikálně rozpuštěného kyslíku (význam Hb klesá) • Význam zejména u otrav oxidem uhelnatým (CO) • Při zraněníchinfikovaných anaerobními mikroorganizmy - lze jen krátkou dobu  toxicita kyslíku

37. Toxicita kyslíku Závisí • na výšce jeho parciálního tlaku • na délce expozice Toxicita je odvozena od oxidativního poškození buněk – peroxidace lipidů i nitrobuněčných struktur tvorba volných radikálů

38. Tkáňové a orgánové poškození • Člověk může dlouhodobě vdechovat kyslík bez zjevného poškození až do dvojnásobku přirozeného tlaku v atmosféře (40% O2, FiO2=0,4) • Vyšší tlaky – poškozují plíce, erytrocyty, endotelie… - např. u nedonošenců – tzv. retrolentální fibroplazie - Při poškození plic dochází ke  tvorby surfaktantu,  se propustnost pro tekutiny a bílkoviny  vznik atelektáz