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LA GESTIONE DEL PAZIENTE TRAPIANTATO DI FEGATO

LA GESTIONE DEL PAZIENTE TRAPIANTATO DI FEGATO. Prof. R. Troisi Direttore Divisione di Chirurgia Epatobiliare e Trapianti di Fegato Policlinico Universitario di Gent Facoltà di Medicina Università di Gent, Belgio. 2nd Infect ivology To day, Paestum 18-20 Maggio 2006.

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LA GESTIONE DEL PAZIENTE TRAPIANTATO DI FEGATO

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  1. LA GESTIONE DEL PAZIENTE TRAPIANTATO DI FEGATO Prof. R. Troisi Direttore Divisione di Chirurgia Epatobiliare eTrapianti di FegatoPoliclinico Universitario di GentFacoltà di Medicina Università di Gent, Belgio 2nd InfectivologyToday, Paestum 18-20 Maggio 2006

  2. Il trapianto iI fegato (TF) è una valida opzione terapeutica per il trattamento di malattie epatiche allo stadio terminale sia acute che cronicheLe indicazioni (e le controindicazioni) sono ormai standardizzateLa sopravvivenza ad un anno è attualmente > 85%, mentre quella a 5 anni > 70%: eventuali differenze legate quasi esclusivamente all’impatto a lungo termine della recidiva della malattia d’origineQL eccellente nella maggior parte dei pazienti

  3. LA STORIA 1955 1st Cadaver Kidney Transplant 1963 1st Liver Transplant (Starzl) 1963 1st Lung Transplant (Hardy) 1966 1st Pancreas Transplant (Lillehei) 1967 1st Heart Transplant (Barnard)

  4. PATIENT AND GRAFT SURVIVAL - ELTR 2006 Miglioramento sopravvivenza ad 1 anno: 34% - 85% Exitus a lungo termine: ±18%

  5. RISULTATI DEI RITRAPIANTI DI FEGATO N= 28 N= 27 Sopravvivenza dopo 3° TF Eguchi et al: submitted 18 Pts da una popolazione di 701 Pazienti con un terzo TF Postma et al. Transpl.Int. 2004 55 Re Tx nel periodo 1979 - 2001.

  6. PATIENT AND GRAFT SURVIVAL - ELTR 2006 Incidenza maggiore di perdita della funzionalità del graft a lungo termine: 17% - 21%!

  7. Infezioni Rigetto cronico Insufficienza renale Malattie cardio-vascolari Tumori maligni “de novo” Recidiva malattia originaria Complicanze biliari Diabete mellito Osteoporosi Ipertensione Cataratta Eccesso ponderale Non compliance EVENTI NEL FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE exitus perdita organo morbidità qualità di vita

  8. LINEE GUIDA DI GESTIONE Migliorare i risultati a medio-lungo termineStrumento di formazione continuaRicerca scientificaQualità assistenza medicaAnalisi di tipo farmaco-economiche

  9. Test funzionalità epatica [rigetto] Monitoraggio through levels IS Profilo renale [nefrotossicità da IS] Profilo Cardiovascolare [ipertensione, diabete, iperlipidemia] Midollo osseo [eritrocitosi, aplasia midollare] Status virologico [CMV, HCV, HBV, EBV ecc] ∆ recidiva malattia originale [HCV, HBV, CSP, CBP, HCC ecc] Stato nutrizionale [obesità, accrescimento nei bambini] Metabolismo osseo [osteoporosi] ∆ e prevenzione T de novo e malattie linfoproliferative DECALOGO AMERICAN TRANSPLANT SOCIETYanno 2000

  10. LIVER TRANSPLANTATION TIMELINE >1 anno - Tossicità IS - Tumori M “de novo” - Recidiva malattia originaria 3 – 6 mesi T F - Complicanze chirurgiche - Rigetto acuto - Infezioni

  11. FATTORI DI RISCHIO INSUF REN CRONICA RR CI (95%) RRLTx Età/10 y 1.36 (1.34-1.38) 1.29 GFR pre Tx: 60-89 ml/min/1.73m2 1.38 (1.30-1.46) 1.54 30-59 2.25 (2.12-2.39) 2.54  29 3.41 (3.15-3.70) 3.78 IR postop 2.13 (1.99-2.27) 2.11 Dialisi pre Tx 1.46 (1.27-1.68) 1.45 Maschio 0.74 (0.71-0.77) 0.71 Razza caucasica 0.77 (0.66-0.89) 0.79 CyA/TAC 1.24 (1.17-1.30) 1.25 Infezione HCV 1.15 (1.08-1.23) 1.22 Ipertensione pre-Tx 1.18 (1.33-1.51) 1.39 Diabete pre-Tx 1.42 (1.33-1.51) 1.39 Ojo, NEJM 2003

  12. 32 eventi CV in 23 (7.4%) pazienti di cui 11 fatali Incidenza cumulativa di eventi CV e decessi: @ 10 y 0.1 e 0.03 @ 20 y 0.63 e 0.29 Fattori di rischio IMA: Pressione sistolica Trigliceridemia Creatinina sierica Fumo MALATTIE CARDIOVASCOLARI POST TF Guckelberger 2006:13.2% of PTS, Ciccarelli et al 2005; 24.2%,

  13. Fattori di rischio Ipercolesterolemia Ipertensione Diabete Età avanzata Problemi cardiologici durante TF RR di decesso : 2.56 RR per eventi ischemici : 3.07 (popolazione trapiantata vs controllo) Johnston et al. Transplantation 2002 MALATTIE CARDIOVASCOLARI POST TF

  14. TUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TF Fattori di rischio • Età • Immunosoppressione • Esposizione al sole • Epatopatie virali croniche • Cirrosi alcolica • Fumo • Malattie infiammatorie croniche intestinali Haagsma, J Hep 2001; Xiol, Liver Tx 2001; Saigal, Liver Tx2002; Papaconstantinou, Dis Col Rect 2004, Herrero, Liver Tx 2005

  15. TUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TF Herrera et Al. 2005: Denovo Cancer Death Risk 2.93

  16. TUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TF La popolazione dei trapiantati, se comparata a quella generale di pari età e sesso, ha una piu’ alta incidenza di neoplasie. Il RR totale è di 4.3, per i tumori solidi: 4.4 e per quelli cutanei: 70! Haagsma J Hep 2001

  17. IMMUNOSOPPRESSIONE • Tumori maligni « de novo » • Infezioni • Insufficienza renale, Ipertensione, Diabete ecc. • Costi elevati....

  18. TOLLERANZA IMMUNOLOGICA Migliorare sopravvivenza graftRidurre tossicità IS Validare nuove indicazioni:Fronteggiare scarsità organi Tx per neoplasie (reTx per rigetto cronico) Tx insule, arti, faccia Xenotrapianti Riduzione costi

  19. Induzione della tolleranza dopo condizionamento del ricevente sottoposto a TF da donatore vivente e successiva infusione di cellule staminali del donatore LDLT condizionamento CS donatore sospensione IS (CD 34+) ATG * RAPA RAPAMICINA steroidi g 0 g 0 – 5 g 7 * ATG : 3.75 mg/kg Donckier V, Troisi R, Transpl Immunol 2004; Zhou L, Troisi R, Transplantation 2005

  20. Pazienti tolleranti Pazienti non tolleranti stimulation index (donor or 3th party/auto) Il2 mRNA production against donor APC or third party APC

  21. Induzione della tolleranza dopo condizionamento del ricevente sottoposto a TF da donatore vivente e successiva infusione di cellule staminali del donatore • 1. Praticabilità e sicurezza del protocollo • Assenza di tossicità relativa al condizionamento post LDLT • Assenza di GVH disease dopo soministrazione di CS • 2. Nei pazienti tolleranti: evidenza di iporisposta donatore- specifica prolungata in vitro. Nel paziente non tollerante: assenza di modulazione selettiva della reazione anti- • donatore • 3. Precondizionamento non mieloablativo ed infusione di CS del donatore ha permesso una tolleranza operativa in 6/7 pazienti Troisi R, Donckier V, Liver Transplantation 2006 in press

  22. RECIDIVA DI MALATTIA POST TF • Cirrosi autoimmune: Epat autoimmuni 2- 42% CBP 17-30% CSP 5-20% • Cirrosi postnecrotica: HBV <25% HCV Universale • Tumori maligni: In relazione al tipo di T, stadiazione clinica e terapie adiuvanti • Malattie metaboliche: Localizzazione del difetto d’origine • NASH 33% recidiva, 12.5% evoluzione cirrogena • Cirrosi alcolica 10 – 50% (mediamente del 25% a 5y) Fattori: Eziologia, Genetica, Selezione naturale, Ambiente

  23. RECIDIVA HCV POST TF (1) • Cirrosi HCV-relata una delle piu’ comuni indicazioni al TF - exitus o perdita del graft nel 10% dei trapiantati per recidiva HCV • Il trattamento consiste essenzialmente nell’ IFN peghilato (± ribavirina) - Pre TF : Child A o HCC (↑ sepsi in B) - Post TF: no timing SVR 12% (no ACR) Sospensione terapia in almeno il 50% pazienti TF • Ruolo IG anti HCV (globulina monoclonale diretta contro la capsula della proteina E2) in trial

  24. FATTORI DI RISCHIO DI RECIDIVA SEVERA HCV POST TF1 +++ (> 50a) ? (2) + + + +++ (pat/graft survival) +++ (pat/graft survival) +++ (pat/graft survival) +++ +++ +++ (<3mesi) +++ (+ rigetto= + IS = ↑ HCV) +++ Età donatore TF da vivente Genotipo 1b CIT Fattori genetici donatore Età ricevente Razza non caucasica Severità malattia Carica virale pre TF Carica virale post TF Periodo di recidiva OKT3 / Steroidi Infezione da CMV 1 M Charlton, Liver Transplantation 2005 2 Van Vlierberghe H, Troisi R, Transplantation 2004

  25. RECIDIVA CARCINOMA EPATOCELLULARE POST TF (1) • Percentuale complessiva di recidiva tra 11% e 18%: -pazienti nei criteri (patol) standard: incidenza piu’ bassa (8%) -al di fuori dei criteri: fino a 50% di recidiva dell’ HCC • In presenza di recidiva, solo il 10% dei pazienti si avvantaggiano di sopravvivenza a medio (lungo?) termine (e dopo terapia chirurgica) • Penuria di informazioni in letteratura suggerenti protocolli di screening razionali1 JP Roberts, Liver Transplantation 2005

  26. Numero noduli Japan Multicentric Pittsburgh Barcelona 6 5 4 San Francisco Pamplona Milano 3 Paris New York Mt.Sinai Dallas Tumor Registry 2 San Francisco Pamplona Pittsburgh Barcelona Milano 1 0  tumori 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 75-80 % 50-75 % 35-50 % Sopravvivenza stimata a 5 anni

  27. RECIDIVA CARCINOMA EPATOCELLULARE POST TF (2) • Pazienti al di fuori dei criteri di Milano: rischio significativo di recidiva intorno al 50% a 4 anni:  screening di routine? Recidiva = malattia metastatica: -38% les multiple intraepatiche -71% diffusione in piu’ organi Sopravvivenza limitata: -exitus entro 2 anni dalla Δ → → Possibilità di cura: 1% dei trapiantati con recidiva di HCC (1,2,3) 1 Regalia, J Hep Pan Surg, 1998, 2 Schlitt, J Clin Onc 1999, 3 Roayaie, Liver Transplantation 2004

  28. NUOVE SFIDE ALL’ ORIZZONTE Immunosoppressione: Su misura Monitoraggio effetti ? Induzione Tolleranza Identificare fattori di rischio: Studi Coorte/Trials Rand Genomica/Proteomica1-2 Trattare I fattori di rischio: Stile di vita Farmaci Controlli Selezione del ricevente 1M.M. Sarwall Imm.Rev.2006, ² Strom, Curr Op Org Transpl 2006

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