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QUALE DIABETE IN ETA’ PEDIATRICA ?

QUALE DIABETE IN ETA’ PEDIATRICA ? . F. Prisco. Dipartimento di Pediatria Seconda Università - Napoli. Centro Regionale di Diabetologia Pediatrica “ G.Stoppoloni”. Nocera, settembre 2009. IDDM. NIDDM. I nsulin D ependent D iabetes M ellitus.

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QUALE DIABETE IN ETA’ PEDIATRICA ?

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  1. QUALE DIABETE IN ETA’ PEDIATRICA ? F. Prisco Dipartimento di Pediatria Seconda Università - Napoli Centro Regionale di Diabetologia Pediatrica “G.Stoppoloni” Nocera, settembre 2009

  2. IDDM NIDDM Insulin Dependent Diabetes Mellitus Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus = = Diabete del bambino Diabete dell’adulto Dopo le nuove acquisizioni sulla patogenesi non è più possibile classificare il diabete in base al tipo di trattamento necessario o all’età Diabete tipo I Diabete tipo II

  3. IDDM NIDDM Insulin Dependent Diabetes Mellitus Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus = = I. Type 1 Diabetes A. Immune mediated II. Type 2 Diabetes III. Other specific types A. Genetic defects of b-cell function B. Genetic defects in insulin action C. Etc Diabete del bambino Diabete dell’adulto Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care 26:S5-S20, 2003 Diabete tipo I Diabete tipo II Diabete Tipo 1 Diabete Tipo 2

  4. Autoimmune Non autoimmune ( a tutte le età) ( a tutte le età) + - DIABETE MELLITO Markers del diabete autoimmune ICA, GAD, IA2, IAA ADA Expert Committee Diabetes Care - Suppl 1- 2003

  5. DIABETE MELLITO Autoimmune Non autoimmune ( a tutte le età) ( a tutte le età) • Tipo 1 o IDDM ( nel bambino e nel giovane adulto) • LADA ( Latent Autoimmune Diabetes of the Adult) ADA Expert Committee Diabetes Care - Suppl 1- 2003

  6. DIABETE MELLITO Autoimmune Non autoimmune ( a tutte le età) ( a tutte le età) • MODY ( forme monogeniche a trasmissione autosomico-dominante ed elevata penetranza) • Tipo 2 ( resistenza periferica all’azione dell’insulina ed obesità) • Diabete mitocondriale • Diabete neonatale • Tipo 1 o IDDM ( nel bambino e nel giovane adulto) • LADA ( Latent Autoimmune Diabetes of the Adult) ADA Expert Committee Diabetes Care - Suppl 1- 2003

  7. DIABETE MELLITO Non autoimmune ( a tutte le età) • MODY ( forme monogeniche a trasmissione autosomico-dominante ed elevata penetranza) • Tipo 2 ( resistenza periferica all’azione dell’insulina ed obesità) • Diabete mitocondriale • Diabete neonatale ADA Expert Committee Diabetes Care - Suppl 1- 2003

  8. MODY1 MODY2 • Forme monogeniche • Deficit di secrezione di insulina • Un gene per ogni forma conosciuta • Trasmissione autosomico dominante • Elevata penetranza • Differente gravita’ del fenotipo MODY3 MODY4 MODY5 MODY6 Dal deficit secretivo rilevabile solo con indagini di laboratorio alla insulino-dipendenze MODY X ? MODY Maturity Onset Diabetes of the Young

  9. MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Deficit di Glucochinasi Locus: 7p MODY2 • Alterata taratura del “sensore” della glicemia • Produzione di insulina possibile ma a livelli più alti di glicemia • Glicemia basale spesso normale • OGTT spesso normale

  10. CARICO ORALE DI GLUCOSIO IN PAZIENTI CON MODY2 Area “ patologica” dell’OGTT Glicemia (mg/dl) Tempo Prisco F. et al, , unpublished

  11. Famiglia Sa. Iperglicemia. Nato il 18-3-62 * * 23 a. * Peso alla nascita superiore 4000 g. Fabiola, nata il 22-1-89 Diagnosi all’età di 4 anni durante esami di routine (Range 103-122 mg/dl) Giuseppe, nato il 9-11-94 Diagnosi all’età di 2 anni durante esami di routine (Range 108-116 mg/dl) 1/2

  12. Famiglia Sa. MODY2 Mutazione accertata Iperglicemia. Non testati Nato il 18-3-62 * * 23 a. * Peso alla nascita superiore 4000 g. Fabiola, nata il 22-1-89 Diagnosi all’età di 4 anni durante esami di routine (Range 103-122 mg/dl) Giuseppe, nato il 9-11-94 Diagnosi all’età di 2 anni durante esami di routine (Range 108-116 mg/dl) 2/2

  13. MODY Maturity Onset Diabetes of the Young GENE locus MODY3 HNF - 1a 12q • CARATTERISTICHE CLINICHE E DI DECORSO DEL MODY3 • Fenotipo molto più grave del MODY2 • Complicanze microvascolari • Possibile diagnosi errata di Tipo 1 • TERAPIA • Insulina o sulfaniluree a basso dosaggio *HNF = Hepatic Nuclear Factor

  14. MODY Maturity Onset Diabetes of the Young GENE locus MODY5 HNF - 1b 17-cen q21.3 • Cisti renali • Visibili talvolta allo scanning pre-natale • Funzione renale variabile (da lieve compromissione ad • insufficienza renale grave) • Differenti forme istologiche • Diabete • Ipo-atrofia pancreatica • Diagnosi 10 – 47 a., spesso in trattamento insulinico • Anomalie extra-pancreatiche ( malformazioni epato • biliari, delle vie urinarie e dei genitali interni Bellannè-Chantelot C et al, Ann Intern Med 140,510, 2004 *HNF = Hepatic Nuclear Factor

  15. ! ! IMPORTANZA DELL’ANAMNESI Il sospetto clinico di MODY deriva, per tutte le forme, dal riscontro di trasmissione autosomico-dominante ad elevata penetranza

  16. DIABETE MELLITO Non autoimmune ( a tutte le età) • MODY ( forme monogeniche a trasmissione autosomico-dominante ed elevata penetranza) • Tipo 2 ( resistenza periferica all’azione dell’insulina ed obesità) • Diabete mitocondriale • Diabete neonatale ADA Expert Committee Diabetes Care - Suppl 1- 2003

  17. Patologia ischemica cardiovascolare Diabete tipo 2 SINDROME METABOLICA Aggregazione di fattori metabolici di rischio • Ipertensione • Basso rapporto HDL/LDL • Ipertrigliceridemia • Obesità a prevalenza addominale • Resistenza periferica all’insulina • Iperinsulinismo compensatorio Avogaro P, Acta Diabetol Lat 4,36,1967 Reaven G, Diabetes 37, 1595, 1988

  18. Diabete Mellito Tipo 2 Forma di diabete caratterizzata da deficit relativo di insulina conseguente a resistenza periferica all’azione dell’ormone Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care 26:S5-S20, 2003

  19. Diabete Mellito Tipo 2 Il pattern clinico della Sindrome Metabolica si rende progressivamente evidente nel corso dell’età pediatrico-adolescenziale The Bogalusa Hearth StudySrinivasan SR, Metabolism, 62, 443, 2003 Età prepubere Adolescenza

  20. Valori da considerarsi comunque patologici se ottenuti mediante terapia farmacologica Valore patologico della glicemia superiore a 100 mg/dl ( e non 110) ADA Clinical Practice Recommendations Diabetes Care 27:S5-S10, 2004 DEFINIZIONI IDF ( International Diabetes Federation) Diabetic Medicine, 23,469,2006 Calcolata secondo gli standards etnici PARAMETRI Circonferenza addominale Insulino-resistenza F >80 cmM >94 cm + almeno 2 dei seguenti criteri Peso Trigliceridi> 150 mg/dl HDL Col<40 mg/dl M HDL Col<50 mg/dl F Lipidi P.A. P.A >130/85 mm Hg Glicemia Glicemia>100 mg/dl

  21. +2 degli altri parametri DEFINIZIONE DELLA SINDROME METABOLICA IN ETA’ PEDIATRICA Glicemia a digiuno Età Circ. Add Trigliceridi HDL Col PA 6- <10 ≥ 90° centile Sis ≥ 130mmHg o Diast ≥85mmHg 10- <16 ≥ 90° cent. o al cut-off adulto ≥ 150 mg/dl < 40 mg/dl > 100 mg/dl M ≥ 94 cm F ≥ 80 cm ( Europidi) >16 Sis ≥ 130mmHg o Diast ≥85mmHg M < 40 mg/dl F < 50 mg/dl ≥ 150 mg/dl > 100 mg/dl The metabolic syndrome in children and adolescents – an IDF consensus report Zimmet P et al, Pediatric Diabetes 2007; 8; 299-306

  22. PREVALENZA DELLA SINDROME METABOLICA IN ETA’ PEDIATRICA Chen et al, Am J Epidemiol 1999,150,667 Raikatari et al Diabetologia, 1995,38,1042 Cruz et al JCEM 2004,89,108 Cook et al Arch Pediatr Adolesc Med 2003,157,821 n = 3631 bianchi n = 2127 negri n=1865 Finlandesi n=126 Ispano-Americani BMI > 97° cent. n = 646 bianchi n = 824 negri n = 846 ispano- americani Popolazione 12-19 Età a. 5-17 6-18 8-13 4% bianchi 3% negri 4% 30% Totale 4.2% BMI > 97°cent. 28.7% Prevalenza

  23. ANAMNESI FAMILIARE Diabete tipo 2 Patologie cardiovascolari ( < 55 a. per uomini, <65a.femmine) Dislipidemie BMI > 85° centile: rischio di sovrappeso > 95° centile :obesità SEGNALI DI ALLARME PER SINDROME METABOLICA Circ. Addominale > 90° centile P.A. > 90° centile Colesterolo totale > 170 mg/dl :borderline > 200 mg/dl elevato Trigliceridi > 150 mg/dl LDL - Col > 110 mg/dl :borderline > 130 mg/dl elevato HDL - Col < 35 mg/dl HOMA R > 4 Adattato daAHA Guidelines, Circulation, 107, 1562, 2003

  24. 10 di questi non presentavano più i criteri per la sindrome metabolica • BMI più basso all’inizio (2.42±0.07 vs. 2.62±0.06; P=0.06), • Minore incremento ponderale (3.74±2.6 kg vs. 11.93±2.9 kg, P=0.05) • Riduzione dell’insulino-rersistenza (9.68±1.14 to 7.54±0.82, P=0.07) dei 43senza sindrome metabolica alla prima osservazione 16 la presentavano alla seconda osservazione • BMI simile a quello dei 10 che erano migliorati (2.39±0.11 vs 2.42±0.07 ;P=0.86) • Più marcato incremento ponderale (16.91±4.4 kg vs 3.74±2.6 kg, P=0.02) Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents Weiss R. et al, N Engl J Med 350, 23, 2004 FOLLOW-UP (dopo 21.5 ± 10.5 mesi) 77 soggetti di cui 34con sindrome metabolica alla prima osservazione

  25. RESISTENZA INSULINICA RISCHIO CARDIO-VASCOLARE

  26. Muscolo Utilizzazione del glucosio RESISTENZA INSULINICA Pancreas

  27. POSSIBILE MECCANISMO DI RESISTENZA INSULINICA INDOTTA DALL’ACCUMULO INTRACELLULARE DI LIPIDI Insulina IRS1 e IRS2 Shulman GI. J Clin Invest 2000; 106(2):171–176. Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, et al. Diabetes 1999; 48:1270–1274. GLUT4 (Glucose Transporter 4) Glucosio

  28. POSSIBILE MECCANISMO DI RESISTENZA INSULINICA INDOTTA DALL’ACCUMULO INTRACELLULARE DI LIPIDI Insulina IRS1 e IRS2 Shulman GI. J Clin Invest 2000; 106(2):171–176. Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, et al. Diabetes 1999; 48:1270–1274. Gli Acidi grassi inducono fosforilazione e inattivazionedei recettori insulinici GLUT4 (Glucose Transporter 4) Glucosio

  29. Muscolo Utilizzazione del glucosio RESISTENZA INSULINICA Pancreas Tessuto adiposo Ostacolo alla liposintesi NEFA circolanti

  30. RESISTENZA INSULINICA NAFLD : NonAlcoholic Fatty Liver Disease • Possibili fasi evolutive • Infiltrazione isolata di lipidi (steatosi) • Infiammazione ( NASH, Non Alcoholic Steatohepatitis) • Fibrosi • Cirrosi Fegato

  31. Muscolo Utilizzazione del glucosio RESISTENZA INSULINICA Pancreas NAFLD Fegato Tessuto adiposo Lipogenesi Ostacolo alla liposintesi NEFA circolanti Fattori alimentari Iperglicemia

  32. RESISTENZA INSULINICA RISCHIO CARDIO-VASCOLARE OBESITA’

  33. RESISTENZA INSULINICA SINDROME METABOLICA RISCHIO CARDIO-VASCOLARE OBESITA’ Obesita’ ginoide Obesita’ androide

  34. Obesity accelerates the progression of coronary atherosclerosis in young men. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis McGill HC Jr et al. in Youth (PDAY) Research Group Circulation. 2002 Jun 11;105(23):2712-8. CASISTICA Reperti autoptici di soggetti di sesso maschile di età compresa fra 15 e 34 anni deceduti per cause accidentali RISULTATI L’estensione ed il grado di avanzamento delle lesioni aterosclerotiche coronariche erano maggiori in soggetti con BMI elevato e con disposizione addominale del grasso. COMMENTO Altri fattori di rischio quali livelli di colesterolo HDL e LDL , ipertensione, fumo e livelli di HbA1c risultavano statisticamente correlati alle lesioni solo per il 15%

  35. Resistenza insulinica “acquisita” o su base “genetica”? Ruan H, ,Cytokine Growth Factor Rev, 2003,14,447 CONTRIBUTO DELL’OBESITA’ ALLA SINDROME METABOLICA TESSUTO ADIPOSO NEFA Livelli particolarmente elevati nei soggetti obesi Heptulla R, JCEM 2001,86,90

  36. 1 2 3 4 Atherosclerosis -An Inflammatory Disease Ross R, N Engl J Med 340,115,1999

  37. Numerosi studi epidemiologici hanno mostrato come la Proteina C-reattiva, valutata con metodo ad alta sensibilità (hsCRP, high sensitivity C-Reactive Protein) sia un marker prognostico indipendente da altre variabili nei confronti del rischio cardiovascolare

  38. CONTRIBUTO DELL’OBESITA’ ALLA SINDROME METABOLICA TESSUTO ADIPOSO IL-6 • Prodotta per il 30% dal tessuto adiposo, soprattutto viscerale • Precursore della Proteina C-Reattiva a livello epatico • Stimola la produzione di fibrinogeno a livello epatico Sangue portale Effetto Pro-infiammatorio Effetto inibitorio dell’azione insulinica Compromette la ricezione del segnale insulinico a livello cellulare ( IRS1 e Glut4) Grundy SM, Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004) 267–282

  39. CONTRIBUTO DELL’OBESITA’ ALLA SINDROME METABOLICA TESSUTO ADIPOSO TNF- α (non secreto in circolo, agisce con meccanismo autocrino e paracrino) • Le quantità prodotte correlano con BMI, % di grasso corporeo e livelli di insulina • Livelli direttamente correlati al grado di resistenza insulinica • Induce release del fattore di von Willebrand • Inibisce il PPAR - γ Grundy SM, Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004) 267–282

  40. CONTRIBUTO DELL’OBESITA’ ALLA SINDROME METABOLICA TESSUTO ADIPOSO PAI-1 Plasma Activating Inhibitor-1 • E’ il principale inibitore della fibrinolisi • Concentrazioni direttamente correlate a: • Adipe viscerale • Iperinsulinemia • Ipertensione • Ipertrigliceridemia Grundy SM, Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004) 267–282

  41. CONTRIBUTO DELL’OBESITA’ ALLA SINDROME METABOLICA TESSUTO ADIPOSO Adiponectina • Proprietà anti - aterogeniche ( inibizione dell’adesione dei monociti alle cellule endoteliali) • Espressione e secrezione attivamente inibite da IL-6 e TNF- α • Effetto “sensibilizzante “ sulla risposta insulinica • Concentrazioni ridotte nell’obesità e nel diabete tipo 2 • Livelli bassipeggiorano la prognosi della cardiopatia ischemica Alberti KGMM et al. Diabet. Med. 23,469,2006

  42. Muscolo Utilizzazione del glucosio RESISTENZA INSULINICA Pancreas Progressivo aumento della secrezione di insulina: IPERINSULINEMIA NAFLD Fegato Tessuto adiposo Lipogenesi Ostacolo alla liposintesi NEFA circolanti Fattori alimentari Iperglicemia Iperinsulinismo

  43. DIABETE TIPO 2 Muscolo Utilizzazione del glucosio RESISTENZA INSULINICA • Iperglicemia ( effetto glucotossico) • Ipertrigliceridemia( effetto lipotossico ) • Fattori genetici, autoimmuni, altro?????? Pancreas RIDOTTA SECREZIONE INSULINICA NAFLD Fegato Tessuto adiposo Lipogenesi Ostacolo alla liposintesi NEFA circolanti Fattori alimentari Iperglicemia Iperinsulinismo

  44. DIABETE TIPO 2 Attività pro-infiammatoria RESISTENZA INSULINICA OBESITA’ Attività metabolica RISCHIO CARDIO-VASCOLARE

  45. PREDISPOSIZIONE GENETICA AMBIENTE DIABETE TIPO 2 Attività pro-infiammatoria RESISTENZA INSULINICA OBESITA’ Attività metabolica RISCHIO CARDIO-VASCOLARE

  46. Significativo linkage del locus 3q27 con: • BMI • Circonferenza addominale • Circonferenza del bacino • Peso • Insulinemia • Insulina/glucosio • BMI • Circonferenza addominale • Peso corporeo • Insulinemia • Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome Kissebah A.H. et al , PNAS , 97, 14478, 2000 • Significativo linkage del locus 17p12 con: • Livelli di leptina

  47. CASISTICA 256 soggetti da 11 a 15 a. e 378 genitori Insulin resistance and cardiovascular disease risk factors in children of parents with the insulin resistance (metabolic) sindrome Pankow JS et al, Diabetes Care 27, 775, 2004 I bambini con almeno un genitore affetto da sindrome metabolica presentano precoce esordio di obesità ed insulino-resistenza rispetto ai controlli

  48. Longitudinal changes in risk variables of insulin resistance syndrome from childhood to young adulthood in offsprings of parents with type 2 diabetes: The Bogalusa Hearth Study Srinivasan SR, Metabolism, 62,443,2003 RISULTATI I figli di genitori con Diabete tipo 2 presentano fin dall’età prepubere fattori di rischio inquadrabili nella Sindrome Metabolica. L’ evoluzione dei parametri di rischio è più veloce rispetto ai figli di genitori sani Vi è correlazione diretta fra presenza del Diabete Tipo 2 nei genitori ed obesità addominale in età prepubere

  49. Effetti della alterata produzione o funzione di TCF7L2 • Riduzione della proliferazione β-cellulare • Riduzione della secrezione insulinica dopo arginina • Alterata risposta al GLP1 Shu L et al, (2008) Diabetes 57:645–653 Lyssenko V et al, (2007) J Clin Invest 117:2155–2163 Shu L et al, (2008) Diabetes 57:645–653

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