Antibiotice folosite în terapia infecţiei

1. Antibiotice folosite în terapia infecţiei

2. Antibiotice antibacteriene Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului • Antibiotice beta-lactamice • structură chimică: conţin inelul beta-lactamic; • mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală; • efect antibacterian: bactericide în perioada de multiplicare exponenţială; • mecanism de rezistenţă: • modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă (ex la S.pneumoniae, respectiv S.aureus); • impermeabilitatea membranei externe sau eflux (ex la P.aeruginosa); • sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe).

3. Antibiotice beta-lactamice (continuare) 1. Peniciline • biosinteză • reprezentanţi: benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina, procain-penicilina, benzatin-penicilina; • spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepţia B.fragilis, spirochete. • semisinteză a. rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M) • reprezentanţi: meticilină, nafcilină, oxacilină, cloxacilină; • spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază. b. aminopeniciline (grup A) • reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină, bacampicilină; • spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active faţă de unii bacili gram negativi (Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, P.mirabilis)

4. 1. Peniciline (continuare) • semisinteză c.peniciline cu spectru lărgit • reprezentanţi: • carboxipeniciline: carbenicilină, ticarcilină • ureidopeniciline: azlocilină, mezlocilină, piperacilină • spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni, Pseudomonas. d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază • reprezentanţi: ampicilină+sulbactam, amoxicilină+acid clavulanic, ticarcilină+acid clavulanic, piperacilină+tazobactam • spectru antibcterian: specii din genurile Staphylococcus, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella.

5. Antibiotice beta-lactamice (continuare) 2.Cefalosporine generaţia 1 • reprezentanţi: cefalotină, cefapirină, cefazolină (parenterale) cefalexină, cefradin, cefadroxil (orale) • spectru antibacterian: ~ aminopenicilinelor, în plus active faţă de tulpinile Staphylococcus producătoare de penicilinază, Klebsiella , dar inactive pe Enterococcus, Haemophilus, anaerobi. generţia 2 • reprezentanţi • cefalosporine propriu-zise: cefuroximă, cefamandol, ceforanid, cefunocid (parenterale); cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (orale); • cefamicine: cefoxitină, cefotetan, cefmetazol (parenterale). • Spectru antibacterian: ~ cu CG1, în plus active faţă de Haemophilus,Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni; cefamicinele sunt active faţă de anaerobi şi sunt mai rezistente la beta-lactamaze.

6. 2. Cefalosporine(continuare) generaţia 3 • reprezentanţi: cefotaximă, ceftizoximă, ceftriaxonă, ceftazidimă, cefoperazonă (parenterale); cefpodoximă-axetil, cefiximă, ceftibutenă(orale); • spectru antibacterian: ~ CG2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima şi cefoperazona au activitate şi pe P.aeruginosa; lipsite de activitate faţă de L.monocytogenes. generaţia 4 • reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral) • spectru antibacterian: ~ cu CG3, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa. 3. Monobactam • reprezentant: aztreonam • structură chimică:antibiotic monociclic; • spectru antibacterian: activ numai faţă de Enterobacteriaceae şi P.aeruginosa

7. Antibiotice beta-lactamice (continuare) 4. Carbapeneme • reprezentanţi: imipenem+cilastatin, meropenem, ertapenem; • spectru antibacterian: deosebit de larg, faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, aerobe şi anaerobe, fiind mai rezistente la acţiunea beta-lactamazelor; ertapenem este lipsit de activitte faţă de P.aeruginosa. • Inhibiţia sintezei prin alte substanţe: Glicopeptide • reprezentanţi: vancomicină, teicoplanină • structură chimică: complex solubil glicopeptidic cu gr.mol. mare; • mecanism de acţiune: ataşare la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala – D-ala), blocând incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican, cu efect bactericid în faza exponenţială de creştere; • spectru de activitate: bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive; • mecanism de rezistenţă: înlocuirea printr-o deviaţie metabolică a D-ala – D-ala cu D-ala – D-lac cu afinitate scăzută pentru glicopeptide.

8. Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului Izoniazida • structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic; • mecanism de acţiune: inhibă sinteza acizilor micolici, cu efect bactericid faţă de bacili extra- şi intra-celulari • spectru de actiune: complexul M.tuberculosis • mecanism de rezistenţă: modificare prin mutaţie a enzimelor implicate în sinteza acizilor micolici. Pirazinamida • structura chimică:analog structural al nicotinamidei; • mecanism de acţiune: ~ izoniazidei, cu efect bactericid numai intracelular, la pH acid; inactivă faţă de M.bovis; • spectru de activitate şi mecanism de rezistenţă: ~ izoniazidei.

9. Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului (continuare) Etambutol • mecanism de acţiune: inhibă sinteza arabinogalactanului, cu efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare; • spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare; • mecanism de rezistenţă: modificarea prin mutaţie a enzimelor implicate în sinteza arabinogalactanului.

10. II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice • reprezentanţi: polimixina B, polimixina E (colistin) • structură chimică: polipeptide bazice cu greutate moleculară mare; • mecanism de acţiune: distorsionează structura membranei citoplasmatice, cu perturbare funcţiilor acesteia; efect bactericid în toate fazele de creştere; • spectru antibacterian: bacili şi cocobacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi; • dobândirea rezistenţei este rar întâlnită.

11. IIIa. Inhibiâia sintezelor proteice: antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală • Aminoglicozide • reprezentanţi: streptomicină, neomicină, kanamicină, tobramicină, spectinomicină, gentamicină, sisomicină, amikacină, netilmicină; • structură chimică: două sau mai multe aminozaharuri legate prin legături glicozidice de inelul aminociclitol; • mecanism de acţiune: transport transmembranar dependent de oxigen; fixarea ireversibilă pe subunitatea 30S determină inhibarea sintezei proteice prin citirea greşită a codului genetic, cu efect bactericid;

12. spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ anaerobi şi specii Staphylococcus; • gentamicina, tobramicina, amikacina şi netilmicina sunt active faţă de P.aeruginosa; au efect sinergic cu peniciline sau glicopeptide faţă de Enterococcus; • streptomicina este activă faţă de Mycobacterium, Y.pestis, F.tularensis; • spectinomicina poate fi folosită în infecţii gonococice cu tulpini penicilino-rezistente; • mecanisme de rezistenţă: impermeabilittea structurilor de înveliş (rezistenţă de nivel jos); modificarea afinităţii ţintei ribozomle; inactivrea enzimatică (acetil-transferaze, adenil-trnsferze sau fosforilaze) este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă.

13. IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală (continuare) • Tetracicline • reprezentanţi: tetraciclină, oxitetraciclină, clortetraciclină, rolitetraciclină, doxiciclină, minociclină; • structură chimică: conţin în formulă 4 inele benzen; • mecnism de acţiune: efect bacteriostatic prin blocarea legării ARNt la complexul ARNm-ribozomi; • spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi gram-negative, aerobe (excepţie P.aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii; • mecanisme de rezistenţă: impermeabilitatea învelişurilor bacteriene, eflux, modificarea ţintei ribozomale.

14. IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală • Fenicoli • reprezentanţi: clormfenicol, tiamfenicol; • structura chimică: conţine în formulă inelul nitrobenzen; • mecanism de acţiune: se fixează la subunitata 50S blocând ataşarea unor noi amioacizi la ARNt, efectul find cel mai frecvent bacteriostatic; • spectru antibacterian: asemănător cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcată activitatea faţă de bacterii intracelulare şi anaerobi; • mecanisme de rezistenţă: impermeabilitatea învelişurilor bacteriene, inactivare enzimatică.

15. IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală (continuare) • Macrolide • reprezentanţi • cu 14 atomi C: eritromicină, roxitromicină, claritromicină, diritromicină; • cu 15 atomi C: azitromicină; • cu 16 atomi C: spiramicină, josamicină, rokitamicină; • structură chimică: conţin inelul lactonic macrociclic cu 14, 15 sau 16 atomi C la care sunt ataşate zaharuri prin legături glicozidice; • mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin mecanism ~ cu fenicolii; • .

16. spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi anaerobi, M.catarrha-lis, B. pertussis, L. pneumophila,H. influenzae, specii Campylobacter, Helicobacter, micoplasme, chlamidii; claritromicina este activă în plus faţă de complexul M.avium-intracellulare; • mecanisme de rezistenţă: modificarea ţintei ribozomle cu scăderea afinităţii pentru antibiotic; eflux; mai rar prin inactivare enzimatică

17. IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală (continuare) • Ketolide • în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina • structura chimică: derivat de eritromicină; • mecanism de acţiune: ~cu eritromicina dar cu acces la noi situsuri de fixare, efectul fiind bacteriostatic; • spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive; • mecanism de rezistenţă: prin modificarea afinităţii ţintei ribozomale.

18. IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală (continuare) • Lincosamide • reprezentanţi: lincomicina, clindamicina; • mecanism de acţiune, efect antibacterian, mecanisme de rezistenţă: asemanatoare cu macrolide; • spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi pe anaerobi.

19. IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală (continuare) • Sinergistine • reprezentnţi: pristinamicină, virginamicină, quinupristină/dalfopristină; • structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică; • mecanism de acţiune şi spectru antibacterian: ~ cu macrolidele; fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică dar asociaţia este bactericidă; includ în spectru şi tulpini multirezistente de S.pneumoniae, E. faecium sau S. aureus.

20. IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală (continuare) • Oxazolidinone • clasă nouă în dezvoltare, în prezent cu un singur reprezentant : linezolid; • mecanism de acţiune: inhibă sinteza proteică prin legare la subunitatea 50S; efect bacteriostatic; • spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice; • mecanism de rezistenţă: nu se cunoaşte.

21. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici • Quinolone • structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor; • mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV; • mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil;

22. IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleiciQuinolone generaţia 1 • reprezentanţi:acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacina; • spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae. generaţia 2 • reprezentanţi: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina; • spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia.

23. IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici • Quinolone generaţia 3 • reprezentanţi: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina; • spectru de activitate: ~ cu generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia. generaţia 4 • reprezentanţi: trovafloxacina; • spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe. • Rifampicina • mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic; • spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamydia; • mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei.

24. IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Sulfamide • reprezentanţi: numeroşi compuşi, dintre cei mai cunoscuţi sulfadiazina,sulfizoxazol, sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, sulfone; • structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-aminobenzoic; • mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic, interacţionând cu dihidropteruat-sintetaza; • spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili grm-negativi cu excepţia Pseudomonas aeruginosa, Actinomyces israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia; dapsona (o sulfonă) este activă faţă de Mycobacterium leprae; • mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă. • Cotrimoxazol • asdociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele, interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.

25. IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Metronidazol • structură chimică: derivat de nitroimidazol; • mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei bcteriene, activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN; efect bactericid; • spectru antibacterian: activ faţă de bacterii anaerobe şi microaerofile. • Nitrofurani • reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon; • structură chimică: derivaţi de furani; • mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor; • spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae, coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus.

26. Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei 1. Oportunitatea tratamentului antibacterian • criterii clinice : pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrole la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, şunturi, catetere venoase; • criterii de laborator: • leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, V.S.H. • izolrea şi identificrea agentului etiologic.

27. Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei 2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat • sensibilitatea la antibioticea agentului etiologic; • sediul infecţiei; • particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice, stări de imunodepresie; • criterii ecologice; • criteriu economic. 3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice • criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale; • criterii de laborator: • nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen; • specifice : negativarea examenelor bacteriologice.

28. Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice • testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică; • lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active; • selectarea unor mutanţi rezistenţi; • pacient imunodepresat; • metoda de testare nu furnizează informaţii reale - condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo; - fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale.

29. Agenţi terapeutici antivirali • număr mai redus de compuşi cu toxicitate selectivă; • în unele infecţii virale manifestarea clinică apare după o incubaţie lungă; • în infecţii latente, agenţii antivirali sunt activi numai în cursul reactivării infecţiei; • în cursul tratamentului antiviral, virusurile pot dezvolta rezistenţă secundară.

30. Chimioterapice antivirale în utilizare I. Blocarea decapsidării • reprezentanţi: amantadina, rimantadina; • structură chimică: amine sintetice; • mecanism de acţiune: impiedică decapsidarea şi afectează etapa finală de asamblare a virionului; • spectru de activitate: virusul gripal A. II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral (a). Inhibitori ai ADN-polimerazei • reprezentanţi: aciclovir, famciclovir, ganciclovir • structura chimică: analogi nucleozidici; • mecansm de acţiune: inhibă ADN-polimeraza virală după activare prin fosforilare de către enzime virale sau celulare; • spectru de activitate: virusuri herpetice.

31. II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral (b) Inhibitori ai reverstranscriptazei • reprezentanţi: zidovudina, didanozina, zalcitabina, stavudina, lamivudina; • structura chimică: analogi nucleozidici; • mecanism de acţiune: blochează sinteza ADN proviral al HIV după activare prin fosforilare de către kinaze celulare; • spectru de activitate: în tratamentul infecţiei HIV în asociere cu alţi compuşi pentru prevenirea rezistenţei secundare. III. Inhibitori ai proteazelor virale • reprezentanţi:indinavir, saquinavir, ritonavir; • structură chimică: peptide sintetice; • mecanism de acţiune: reproduc situsul de clivare a proteazei virale; • spectru de acţiune: realizează asociaţii sinergice cu inhibitori ai reverstransctriptazei în tratamentul infecţiei HIV. IV. Alţi agenţi antivirali • foscarnet (virusuri herpetice, HIV); ribavirin (unele virusuri ARN sau ADN).