CBNPC mutés EGFR ou avec bénéfice clinique selon Jackman et al.

1. Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (1) • CBNPC mutés EGFR ou avec bénéfice clinique selon Jackman et al. • Maladie mesurable en progression ; métastases cérébrales asymptomatiques • Pas de limite dans le nombre et la nature des traitements antérieurs • Phase de recherche de dose/tolérance : pas de présélection sur la présence de la mutation T790M • Phase d’extension : biopsie pour recherche de la mutation T790M (test local, confirmation centralisée) Phase d’escalade (bloc de 6)/extension Escalade de dose :pas de préselectionsur le statut T790M Cohorte 120 mg Cohorte 240 mg Cohorte 380 mg Cohorte 4160 mg Cohorte 5240 mg T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ Cohorte d’extension :inclusion sur testing localConfirmation en centralisé du statut T790M 1re ligne EGFRm+ 1re ligne EGFRm+ Biopsie Biopsie ASCO® 2014 - D’après JannePA et al., abstr. 8009, actualisé

2. Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (2) Caractéristiques des malades ASCO® 2014 - D’après JannePA et al., abstr. 8009, actualisé

3. Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (3) • Profil type “EGFR“ (peau, tube digestif); 6 pneumopathies interstitielles (?) • Pas de toxicités limitantes, pas de différence en fonction de l’ethnie Profil de tolérance Doses n = 232 Patients avec Événements indésirables ASCO® 2014 - D’après JannePA et al., abstr. 8009, actualisé

4. Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (4) • Premier patient en mars 2013 • Plus longue réponse > 9 mois persistante à la date de point • ORR = 53 % (109/205 ; IC95 : 46-60) ; pas de différence de ORR entre les ethnies • DCR (RC + RP + stabilisation) = 83 % (171/205 ; IC95 : 78-88) Meilleure réponse comparativement à la valeur de baseTous les patients évaluables, escalade et extension (n = 205) 40 20 0 -20 -40 Réponse complète Réponse partielle -60 Non-réponse -80 -100 ASCO® 2014 - D’après JannePA et al., abstr. 8009, actualisé

5. Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (5) T790M- T790M+ % % 69 65 Total 62 Ligne précédente ITK : oui Ligne précédente ITK : non 36 22 11 68/105 43/69 25/36 11/50 3/28 8/22 ASCO® 2014 - D’après JannePA et al., abstr. 8009, actualisé

6. Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (6) 1,0 T790M+ (IC95) T790M- (IC95) 0,8 0,6 Probabilité de survie sans progression 0,4 0,2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Semaines Patients à risque T790M+ T790M- 115 55 96 33 78 21 56 15 21 7 6 0 1 0 42 ASCO® 2014 - D’après JannePA et al., abstr. 8009, actualisé

7. Efficacité remarquable dans la population des malades porteurs d’une mutation EGFR classique en progression sous ITK(ORR = 53 %), dès la phase I Efficacité essentiellement chez les malades présentant la mutation de résistance T790M Alternative pour les malades T790M négatif/statut inconnu (?) Efficacité plus importante après vacance thérapeutique (?) Excellent profil de tolérance Tolérance de type EGFR : peau, tube digestif ; pas d’hyperglycémie Alerte sur une éventuelle toxicité pulmonaire (?) Pas de toxicité limitante, MTD non définie Essais à venir Dose choisie 80 mg/j (efficacité/tolérance) Phase II débutée (hors France…) ; phase III attendue en France Dossier déposé à la FDA, pour la population T790M mutée Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (7) ASCO® 2014 - D’après JannePA et al., abstr. 8009, actualisé