Dr.Mansueto Pardini Cardiologia O.Versilia

1. Dr.Mansueto PardiniCardiologia O.Versilia STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE

2. Infiammazione e/o infezione, rottura delle placche, trombosi, disfunzione endoteliale, e/o vasocostrizione ACS No aumento segmento ST STEMI NSTEMI Angina instabile (UA) Infarto del miocardio (MI) NQMI QwMI Opzioni di trattamento: agenti anti-ischemici, terapia di antitrombina, agenti anticoagulanti, trattamento fibrinolitico, rivascolarizzazione coronarica, terapia ipolipidemizzante, ACE inibitori Opzioni di trattamento: ricanalizzazione rapida con trattamento fibrinolitico o angioplastica primaria Definizione di SCA STEMI= MI con aumento segmento ST; NSTEMI= MI senza aumento del segmento ST; NQMI= MI senza onda Q; QwMI= MI con onda Q; ACE= enzima convertitore dell'angiotensina. Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Braunwald E et al. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. 2002.

3. Substrato fisiopatologico delle SCA

4. Incidenza di SCA nei principali Paesi Source:Datamonitor.2003. Incidenza in USA nel 2002 Incidenza nel 2002 nei principali mercati non-USA

5. Mortalità per IM A (Dati USA) 1,4 milioni di ricoveri per UA/NSTEMI / anno 400.000 STEMI la mortalita precoce per IMA e del 30% a trenta giorni Più della metà muore in n sede pre - ospedaliera entro la prima ora , senza aver ricevuto assistenza. Sebbeme il tasso di mortalità ospedaliero si è ridotto del 30% negli ultimi 20 anni un paziente ogni 25 sopravvissuti muore entro l’anno in particolare pazienti over 75. • E Braunwald Harrisons Principles of internal medicine 16° ed.

6. La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta e aumenterà nei prossimi 20 anni La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020 Mortalità per IHD (migliaia) EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente. Yusuf S et al. Circulation. 2001;104:2746-2753.

7. La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa Costi diretti e indiretti di CHD Europa USA L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/9 410-414,429.2; ICD/9 120-125). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee.Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics. 2005.

8. I FATTI

9. I FATTI STUDI OSSERVAZIONALI

10. Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Studio Pazienti (N) Durante ospedalizzazioneOR 0.87,P>.05 GRACE 15,481* 38† Durante ospedalizzazione OR 0.23,P<.001 NRMI 4 148,106* 14.8† 30-giorni OR 0.49,P=.004 PRISM 1616 23† 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR 0.99 SYMPHONY & SYMPHONY II 12,365 47† PURSUIT/GUSTO IIb 6-mesi OR 0.48,P<.0001 20,809 18‡ 1-anno OR 0.58,P<.0001 OPUS-TIMI 16 10,288 38† Swedish Register (RIKS-HIA) 1-anno OR 0.75,P=.001 19,599 28† GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration. *Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A;Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

11. GRACE “ Global Registry of Acute Coronary Events” Fox KAA Goodman SG et al . Database Internazionale osservazionale sulla prognosi dei pazienti che vengono ricoverati con Sindrome Coronarica Acuta . Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arruolano N°> 10.000 pz.i/anno

12. GRACE*: i pazienti pre-trattati con statine hanno maggiori comorbidità ma condizioni meno severe al momento del ricovero No uso precedente di statine Condizioni di comorbidità Uso di statine lungo termine Fumo 50% 52.6% MI 50.9% 28.2% TIA o ictus 13.5% 9.4% Diabete 35.8% 23.7% Pos. angiogramma 58.1% 20.2% PVD 14.5% 9.9% Ipertensione 74.1% 58.7% Iperlipidemia 86.2% 25.0% PCI 31.9% 9.6% CABG 30.0% 9.5% Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine I pazienti con SCA e precedentemente in cura con statine presentavano più condizioni di comorbidità rispetto ai pazienti non in trattamento con statine 100 18% 90 38% 80 70 30% 60 Pazienti (%) 50 30% 40 30 52% 20 33% 10 0 Utilizzo precedente di statine Nessun uso precedente di statine UA NSTEMI STEMI TIA=attacco ischemico transiente; PVD=malattia vascolare periferica; PCI=intervento coronarico percutaneo; CABG=bypass aorto-coronarico. *GRACE è un database osservazionale a cui partecipano 94 ospedali in 14 nazioni. Questa analisi include 19.537 pazienti con ACS arruolati da aprile 1999 a settembre 2002.

13. GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.

14. NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Eventi clinici per uso di statina * * Eventi clinici (%) * * * * * * * * * * * Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616. 300.823 pzi Continuavano statine: SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta.

15. Conclusioni Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866: Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

16. I FATTI Studi controllati randomizzati

17. TRIAL CLINICI RANDOMIZZATI STATINE IN SCA MIRACLE Miocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Trial (2001) FLORIDA -Fluvastatin On Risck Diminishment after Acute Miocardial Infarction trial (2002) PACT Pravastatin in Acute Coronary Treatment (2004) A to Z Aggrastat to Zocor trial (2004) PROVE.IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluationand Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) (2005)

18. TRIAL CLINICI IN STATINE IN SCA

19. I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) 1 2 3 4 5 6 Tempo dall'evento coronarico (mesi) Tempo dell'evento coronarico indice 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.

20. MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) 1 2 3 4 6 5 Tempo dall'evento coronarico (mesi) Tempo dell'evento coronarico indice MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.

21. MIRACL: disegno dello studio Caratteristiche pazienti • Uomini e donne 18 anni • UA o AMI • TC 270 mg/dL • Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Placebo (n=1548) Endpoint principale di efficacia • Composto di morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Atorvastatina 80 mg (n=1538) 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) 16 settimane TC=colesterolo totale Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

22. MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa 20 Placebo n=1548 15 Incidenza totale(%) 10 5 0 0 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Occorrenza dell'endpoint primario combinato* 16% RRR nell'endpoint triplo combinato P=.048 RR: 0.84 Atorvastatina (80 mg) n=1538 Tendenza favorevole *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

23. MIRACL: ictus fatali e non fatali 2 1.5 Incidenza totale (%) 1 0.5 0 0 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Placebo 1.6% Atorvastatina 0.8% Rischio relativo= 0.50  50%, p=0.045 Tendenza favorevole Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

24. Studio FloridaFluvastatin On Risck Diminishment after Acute Miocardial Infarction trial(2002) 540 pazienti randomizzati a Fluvastatina contro placebo Primi 10 giorni da un IMA. End point compositi Ischemia all’ECGD a 12 mesi Eventi cliinici maggiori ( morte , ricorrenza di IMA e rivascolarizzazione) Non rilevati effetti su ischemia ed eventi clinici Una post Hoc analisi ha rilevato una riduzione di end point primari nei pazienti che avevano un importante ischemia all’inizio del trial. La riduzione delle LDL era nettamente minore rispetto rispetto allo stesso braccio negli altri trial

25. TRIAL CLINICI IN STATINE IN SCA

26. Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi intensiva con quella moderata in pazienti con SCA 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) 1 2 3 4 5 6 Tempo dall'evento coronarico (mesi) Tempo dell'evento coronarico indice PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

27. PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti • Uomini e donne 18 anni • Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio • TC 240 mg/dL • Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) 4162 pazienti Pravastatina 40 mg (n=2063) Endpoint principale di efficacia • Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus 10 giorni 18-36 mesi Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

28. PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina 30 25 20 Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%) 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Follow-up (mesi) Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) 16% RRR in endpoint combinato P=.005 Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

29. Valori LDL.C dall’arruolamento al termine dello studio Media LDL-C 95 (79, 113) 62 (50, 79) 120 100 Pravastatin 40mg 21% 80 LDL-C (mg/dL) 60 Atorvastatin 80mg 49%  40 P<0.001 20 <24h Rand. 30gg 4Mesi. 16Mesi. finale 8Mesi.

30. PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Randomizzazione a 30 giorni Mese 6 fino a fine dello studio 5 12 n=1752 10 4 n=2063 P=.003 8 P=.046 3 n=1812 6 n=2099 Pazienti (%) Patients (%) 2 4 2 1 0 0 0 5 10 15 20 25 30 6 12 18 24 Mesi successivi alla randomizzazione Giorni successivi alla randomizzazione Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) 28% RRRendpoint triplo combinato 28% RRR endpoint triplo combinato Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

31. Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408) 1 2 3 4 5 6 Tempo dall'evento coronarico (mesi) Tempo all'evento coronarico indice Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.

32. PACT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti • Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI • Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) Placebo (n=1698) Endpoint principale di efficacia • Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione 3408 pazienti 24 ore 4 settimane Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

33. PACT:CONCLUSIONI: si conclude che 20 to 40 mg di pravastatina può essere sicuramente somministrata durante 24 ore dall’insorgenza dei sintomi in un evento coronarico acuto, con un favorevole ma non significativo trend in outcome a 30 giorni confrontato con il placebo. Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte, STEMI, NSTEMI) 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Placebo n=1698 Pravastatina (40 mg) n=1710 Tasso totale(%) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo dalla randomizzazione (giorni) Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

34. La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.

35. Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio Caratteristiche pazienti • Uomini e donne 21-80 anni • ACS, MI • TC 250 mg/dL • Rispondenti ai criteri stabilità • Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Placebo (n=2232) Endpoint principale di efficacia • Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus 4497 pazienti Simvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg (n=2265) Simvastatina 20 mg 24 mesi 1 mese 4 mesi de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

36. A to Z:non ci sono differenze evidenti durante i primi 4 mesi tra i gruppi per gli end point primari (HR, 1.01; 95% CI, 0.83-1.25; P =.89),ma dai 4 mesi alla fine dello studio l’end point primario è significativamente ridotto nel gruppo simvastatina da sola (HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.95; P =.02). 20 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 11% RRR in endpoint combinato 15 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n=2099 P=0.02 HR 0.75 Tasso totale (%) 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) Tendenza favorevole Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

37. Una post Hoc analisi fra I primi 4 mesi fino alla fine del trial riportano un 25% di riduzione nell’end point primario per simva 40/80Hazard Ratio per l’End Point Primario entro i primi 4 mesi dalla randomizzazione e tra 4 e 24 mesi James A. de Lemos, MD et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes (Phase Z of the A to Z Trial). JAMA. 2004;292:1307-1316

38. Il trattamento con statine prima di PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS non primaria Incidenza della mionecrosi periprocedurale* Sopravvivenza libera da eventi clinici 100 90 statine Pazienti (%) Sopravvivenza libera da eventi clinici (%) 80 no statine 70 log rank P=.015 60 0 1 2 3 5 6 4 Tempo (mesi) Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento.*La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. †Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero. Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

39. FLARE trial Fluvastatin Angioplasty Restenosis (1999) 1054 pazienti ramdom a fluvastatina 40 mg due volte al di versus placebo starting 2-4 settimane prima di PTCA programmata Follw up angiografico a 26 settimane Risultati clinici a 40 settimane Non differenze nel “primary outcome”  restenosi angiografica 63% riduzione in Clinical Outcome morti e IM non fatali con riduzione di RR 0,37. • LIPS Trial 2002 Alta dose di statina in angina stabile,Angina instabile e ischemia silente sottoposta a PTCA 1667 paz iniziano il giorno dopo PTCA Fluvastatina 80 mg o placebo Outcome composito di Morte cardiaca,IMA non fatale,Ripetizione di rivascolarizzazione PTCA o BPAC Follow up 3,9 anni  22% di riduzione di End point primari in braccio fluva. La riduzione rimane anche dopo che l’evento restenosi era stata esclusa dagli end point primari. Il beneficio era maggiore nei pazienti con elevati livelli di PCR hs ALTA DOSE di STATINE IN PTCA

40. ARMYDA-ACS Trial

41. ARMYDA-ACS trial: Study design 580 pz esclusi per - 451 terpia con staine - 41 PTCA in urgenza - 43 EF <30% - 30 contraindicazioni a statine - 15 insuffucienza renale severa 20 pts esclusi per indicazione : - terapia medica (N=8) - Intervento di BPAC (N=12) 30 days Atorvastatina 80 mg 12 hrs prima della coro ulteriori 40 mg 2 hrs prima N=96 771 pz con NSTE-ACS con indicazione di angiografia precoce (<48 hours) Jan ’05 - Dec ‘06 Randomizzzazione (N=191) PCI atorvastatina N=86 End Point Principale: incidenza30 giorni ,morte, MI, rivascolariz vaso target Coronarografia atorvast PCI placebo N=85 Placebo 12 hrs pre- coro ulteriore dose 2 hrs prima N=95 2nd and 3rd campione ematico (8 and 24 hrs post-PCI) 1st campione emtico (pre-PCI) CK-MB, troponin-I, myoglobin, PCR

42. ARMYDA-ACS trial: Study end points • End point Primari : • Incidenza di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE: morte, MI, Target Vessel Revascolarisation ) dalla procedura fino a 30 giorni. • Definitione di IMA: • - Se normale il valore basale di CK-MB: incremento post-procedurale di CK-MB > 2 volte il valore iniziale UNL, in accordo consensus statement of the Joint ESC/ACC Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction for clinical trials on coronary intervention) • - Se elevato il livello basale di CK-MB: un conseguente aumento >2 volte della CK-MB dal valore basale iniziale. • End points Secondari : • Ogni incremento post procedurale dei markers di danno miocardico (CK-MB, troponin-I, myoglobina) • variazioni Post-PCI del valore basale di PCR nei due bracci .

45. ARMYDA-ACS: CONCLUSIONI • ARMYDA-ACS trial indica che anche un pretrattamento breve con atorvastatina prima di un PCI può migliorare il risultato in pazienti con UA/NSTEMI • Il beneficio è prevalentemente sostenuto da una riduzione dell IMA periprocedurale (70% di riduzione del rischio) ) • Effetti Pleiotropi lipidi indipendenti della atorvastatina possono spiegare tale effetto. • Questo reperto puo sostenere l’indicazione alla somminitrazione di alte dosi di statine “upstream” in pazienti con SCA trattate con precoce strategia invasiva

46. LE OPINIONI

47. Alta dose di statina in SCA: Un ipotesi intrigante I benefici iniziali delle statine sono derivati largamente da effetti antinfiammatori dei farmaci. I benefici ritardati sono lipidi-dipendenti . S.Nissen Jama sett.2004

48. Via di sintesi dl Colesterolo e Isoprenoidi

49. Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Disfunzione/attivazione endoteliale Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Infiammazione/ attivazione immunologica Coagulazione attivazione pistrinica inibitorio Statine inibitorio inibitorio inibitorio Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433. inibitorio

50. SCA: Fattori di rischio consolidati ed emergenti Fattori di rischio consolidati: Aumentare dell'età Sesso maschile MI pregresso Scompenso cardiaco pregresso Diabete Ipertensione Pulsazioni aumentate alla presentazione Pressione sistolica bassa alla presentazione Creatinina serica iniziale elevata Livelli elevati iniziali dei biomarker cardiaci nel siero Depressione del segmento ST nell'elettrocardiogramma iniziale Nessuna PCI in ospedale Predittori di rischio emergenti: Proteina C-reattiva (CRP) Lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate Citochine e chemochine proinfiammatorie* (eg, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1) Molecole di adesione* (eg, ICAM-1, VCAM-1, selectina) Amiloide A* serico (SAA) Proteina chemioattrattante i miociti-1* (MCP-1) Fibrinogeno* Conta dei globuli bianchi* *marker infiammatori per potenziale uso clinico. IL=interleuchina; TNF=fattore di necrosi tumorale; MCP=proteina chemioattrattante i miociti; ICAM=molecola di adesione intercellulare; VCAM=molecola di adesione cellulare vascolare. Eagle KA et al. JAMA. 2004;291:2727-2733; Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Pearson TA et al. Circulation. 2003;107:499-511; de Lemos JA et al. Circulation. 2003;107:690-695.