DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE?

1. DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE? Caso clinico Un paziente diabetico con nefropatia ischemica Realizzato con il contributo educazionale di

2. Caso clinico • SIG. F. L. D. DI ANNI 61, DI SESSO MASCHILE • Professione: impiegato • ANAMNESI FAMILIARE Familiarità positiva per : - malattia cardiovascolare (il padre) - diabete mellito (la madre). • ANAMNESI FISIOLOGICA Ex fumatore (fino a 5 anni fa). Dieta normosodica, normocalorica. Non assume alcool, bicarbonato di sodio, liquirizia, o altre sostanze o farmaci interferenti con l’omeostasi cardiovascolare. Non svolge abitualmente attività fisica programmata

3. Anamnesi patologica remota • Diabete mellito tipo 2, noto da 10 anni, in trattamento con glicazide, con riferito buon controllo dei valori glicemici. • Ipertensione arteriosa evidenziata da circa tre anni, in trattamento con Ace-i 5 mg/die e doxazosina, con riferito buon controllo dei valori tensivi fino a circa tre mesi fa. • Dislipidemia di tipo misto (IIb), nota da circa cinque anni, trattata per qualche mese con fenofibrato, la cui assunzione è stata interrotta per cause imprecisate dopo alcuni mesi. Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

4. Anamnesi patologica prossima • Il paziente, viene alla nostra osservazione perché, da alcuni mesi, riferisce un insoddisfacente controllo dei valori tensivi con la terapia farmacologica abitualmente praticata. Riferisce infatti, in corso di tale trattamento, il recente rilievo di frequenti rialzi pressori fino a 220/120 mmHg. • Il paziente riferisce, altresì, il recente riscontro di un lieve incremento dei valori di creatininemia (1,3 mg/dl) e di azotemia (55 mg/dl). Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

5. Esame obiettivo • Netto rinforzo del II tono aortico, con timbro metallico. Rumore di soffio sistolico 2/6 Levine sul focolaio aortico. Iposfigmia delle arterie pedidia e tibiale posteriore di sinistra. Torace espanso,iperfonetico,con attenuazione del murmure vescicolare all’ascoltazione. • Valori pressori all’ingresso: (in trattamento con Doxazosina e ACEi) • PAO.: 200/110 mmHg, FC: 64 b/min. • Peso corporeo Kg: 86 - Altezza cm: 172 - BMI: 29 Kg/m2 - WHR: 104/103: 1 Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

6. Indagini bio-umorali all’ingresso • Creatininemia 1.32 mg/dl • Azotemia 55 mg/dl • Clearance creatinina 68 ml/min • Kaliemia 3.7 mEq/l • Natriemia 139 mEq/l • Kaliuria 84 mEq/die • Natriuria 102 mEq/die • Uricemia 8.2 mg/dl • Glicemia 116 mg/dl • Colesterolemia 247 mg/dl • Trigliceridemia 296 mg/dl • HDLc 32 mg/dl • LDLc 156 mg/dl • Fibrinogenemia 492 mg/dl Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

7. Esame urine ASPETTO LIMPIDO; COLORE GIALLO ORO; DENSITÀ: 1018; pH = 5 ALBUMINA, SANGUE, LEUCOCITI, GLUCOSIO, CHETONI, BILIRUBINA, NITRITI: ASSENTI; UROBILINA NORMALE. SEDIMENTO: ALCUNE CELLULE B.V., 1-2 EMAZIE pcm, URATI AMORFI MICRAL TEST: microalbuminuria 20 – 50 mg/l Esame emocromocitometrico • Hb 14.7 gr/dl • Ht 47 % • Globuli rossi 4.960.000/mmc • Globuli bianchi 6.950/mmc (N: 77%; L:12%; M: 8%; E:0.8%) • Piastrine: 248.000/mmc Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

8. Rx Teletorace • Accentuazione della trama vascolo-bronchiale • Emidiaframmi regolari con seni costofrenici liberi • FCV: Aortosclerosi. • OC: Lieve prominenza del III arco di sinistra Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

9. Elettrocardiogramma Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

10. Ritenete utile in questo paziente ai fini di un corretto inquadramento fisiopatologico e clinico-terapeutico l’esecuzione di: Esame Ecocardiografico e di Esame del Fundus OculiSìNò

11. Ritenete utile in questo paziente ai fini di un corretto inquadramento fisiopatologico e clinico-terapeutico l’esecuzione di: Esame Ecocardiografico e di Esame del Fundus OculiSìNò

12. Esame ecocardiografico ESAME M-MODE VENTRICOLO SINISTRO VAL.NORM. ATRIO SINISTROVAL. NORM. Diametro Diastolico (mm) 50 (38-56) Diametro ant-post (mm) 41 (19-40) Diametro Sistolico (mm) 33 (27-40) RADICE AORTICA Fraz. di Accorciam. (%) 40 (28-42) Diametro (mm) 36 (20-36) Frazione di Eiezione (%) 56 (50-75) Apert. Semilunari (mm) 19 (>15) SIV-Spessore Diast. (mm) 15 (6-11) Atrio sn/Aorta 1.13 (0.8-1.3) PP-Spessore Diast. (mm) 14 (6-11) LVM = 307 g; LVMI = 158 g /m2, RWT = 0.56; Frazione di accorciamento centroparietale: 15.5% ESAME 2D Normale la cinesi segmentaria del ventricolo sinistro ESAME DOPPLER Flusso transmitralico: Onda E: 0,7 m/sec; Onda A: 1 m/sec; Rapporto E/A: 0.7; DT: 230 msec; IVRT: 140 msec. Flusso aortico normale CONCLUSIONI Evidente ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro Lieve dilatazione dell’atrio sinistro Flusso transmitralico da marcata riduzione della compliance del VS. Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

13. Esame del fundus oculi OCCHIO DS OCCHIO SX Papilla ottica a margini regolari; vasi arteriosi tortuosi e di calibro ridotto, qualche incrocio artero-venoso compressivo, numerose piccole emorragie intraretiniche, essudati duri e qualche nodulo cotonoso in OO. Diagnosi: Retinopatia ipertensiva al III stadio. Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

14. Prevalenza dell’ipertensione in Italia POPOLAZIONE GENERALE (35-64 anni) 37% POPOLAZIONE > 65 anni POPOLAZIONE < 30 anni 80 % 5%

16. Classificazione (in ordine decrescente di frequenza) dell’ipertensione arteriosa nel diabete mellito • Diabete mellito di tipo 1 • Ipertensione conseguente a nefropatia diabetica • Ipertensione essenziale (poco frequente) • Ipertensione secondaria • Diabete mellito di tipo 2 • Ipertensione essenziale, relata all’insulinoresistenza (il più spesso nell’ambito della sindrome plurimetabolica) • Ipertensione conseguente a nefropatia diabetica • Ipertensione secondaria Cerasola G, Ipertensione Oggi 2004

17. Patogenesi dell’ipertensione nel diabete mellito di tipo 2 INSULINO RESISTENZA IPERINSULINEMIA NO -  ET-1, TNF  AZIONE ANF  RIDOTTA VASODILATAZIONE ENDOTELIO-DIPENDENTE  SNS  LEPTINA  RAA - INFIAMMAZIONE  NATRIURESI  [Cai++]  [Nai++]  VOLUME PLASMATICO  DLF  TPR STIFFNESS ARTERIOSA IPERTENSIONE G. Cerasola, G. Mulè ; Minerva Cardioangiologica 2006, modified

18. Prevalenza della nefropatia diabetica dopo 20-25 anni dall’esordio del diabete Diabete di tipo 1 e diabete di tipo 2 ~30 % (S.I.D. 2000) ~ 40 % (De Fronzo R.A., 1999) Diabete di tipo 1 ~ 10 % (De Fronzo R.A., 1999) Diabete di tipo 2 0 20 40 60 80 100 %

19. Nefropatia diabetica: storia naturale nel diabete di tipo 1 Stadio I Iperfiltrazione Stadio II Fase silente Stadio III Microalbuminuria Lieve  PA  GFR Stadio IV Proteinuria Ipertensione arteriosa Insufficienza renale Stadio V ESRD Nefropatia preclinica Nefropatia incipiente Nefropatia conclamata

20. Cause di pseudo-resistenza alla terapia antipertensiva • Misurazione della PA non accurata • Eccessiva calcificazione e sclerosi arteriosa che determinano una difficoltosa compressione delle pareti arteriose, in genere negli anziani) (pseudo-ipertensione) • Effetto white-coat • Scarsa compliance al trattamento • Posologia dei farmaci non adeguata • Associazioni non razionale di farmaci anti-ipertensivi • Inerzia terapeutica del medico (mancata modificazione della terapia nononstante i valori pressori non a target)

21. Possibili indicazioni cliniche all’esecuzione del monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa • Sospetta ipertensione “white-coat” • Sospetta ipertensione notturna • Valutazione della variabilità circadiana della PA • Ipertensione resistente al trattamento farmacologico • Pazienti anziani • Guida al trattamento farmacologico anti-ipertensivo • Diabete mellito di tipo 1 • Ipertensione in gravidanza • Valutazione degli stati ipotensivi • Insufficienza autonomica O’ Brien E et al, Journal of Hypertension 2003, 21: 821–848

22. Dopo una accurata indagine anamnestica e valutazione clinica risultate negative per pseudo-resistenza sottoporreste questo paziente a Monitoraggio Ambulatorio della Pressione Arteriosa per 24 Ore?SìNò

23. Dopo una accurata indagine anamnestica e valutazione clinica risultate negative per pseudo-resistenza sottoporreste questo paziente a Monitoraggio Ambulatorio della Pressione Arteriosa per 24 Ore?SìNò

24. Ambulatory Blood Pressure Data 260 - - 240 - - 220 - - 200 - - 180 - - 160 - - 140 - - 120 - - 100 - - 80 - - 60 - - 40 - - 200 - - 180 - - 160 - - 140 - - 120 - - 100 - - 80 - - 60 - - 40 - - 20 - Blood pressure (mmHg) Heart Rate (BPM) Time (hour) 12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12 Diastolic MAP Heart rate Systolic

25. F. L. D.

26. Average Hourly Blood Pressure 260- - 240- - 220- - 200- - 180- - 160- - 140- - 120- - 100- - 80- - 60- - 40- - 200- - 180- - 160- - 140- - 120- - 100- - 80- - 60- - 40- - 20- Blood pressure (mmHg) Heart Rate (BPM) Time (hour) 12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12 Diastolic MAP Heart rate Systolic

27. Ritenete che il paziente sia affetto da: Ipertensione arteriosa “essenziale” relata al diabete di tipo 2; Ipertensione arteriosa secondaria

28. Ritenete che il paziente sia affetto da: Ipertensione arteriosa “essenziale” relata al diabete di tipo 2; Ipertensione arteriosa secondaria

29. Per ricercare le cause di una eventuale ipertensione secondaria e completare la valutazione clinica del danno d’organo a quali indagini sottoporreste progressivamente questo paziente:a) Ecografia renaleb) Eco-colorDoppler dei vasi renalic) Eco-colorDoppler dei tronchi epiaorticid) Eco-colorDoppler dell’asse aorto-iliaco-femoro- popliteoe) Tuttef) Nessuna

30. Per ricercare le cause di una eventuale ipertensione secondaria e completare la valutazione clinica del danno d’organo a quali indagini sottoporreste progressivamente questo paziente:a) Ecografia renaleb) Eco-colorDoppler dei vasi renalic) Eco-colorDoppler dei tronchi epiaorticid) Eco-colorDoppler dell’asse aorto-iliaco-femoro- popliteoe) Tuttef) Nessuna

31. Ecotomografia reno-surrenalica Rene DX Rene SN

32. Ecotomografia reno-surrenalica Rene destroridotto di volume, con diametro longitudinale di circa 80.2 mm. Rene sinistrodi normale morfovolumetria con diametro longitudinale di circa 115 mm. In entrambi i reni regolare è lo spessore del parenchima corticale, ma con inizialissime note di diffusa iperecogenicità, anche se è ancora evidente una discreta differenziazione cortico-midollare. Assenza di dilatazione delle vie escretrici e di concrezioni litiasiche bilateralmente. Non evidenza di iperplasia delle ghiandole surrenali bilateralmente. Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

33. I dati finora acquisiti depongono per:a) Nefropatia parenchimale diabeticab) Nefropatia ischemicac) Nefropatia mista parenchimale e ischemica macrovascolare

34. I dati finora acquisiti depongono per:a) Nefropatia parenchimale diabeticab) Nefropatia ischemicac) Nefropatia mista parenchimale e ischemica macrovascolare

35. Esame eco-Doppler delle arterie renali A destra:l’arteria visualizzata all’origine ed all’ilo presenta a livello del tratto prossimale placca iperecogena, a superficie regolare, ove determina un restringimento del lume intorno al 70% circa. Marcato aumento della velocità di picco sistolico (> 300 cm/sec) e dell’indice reno-aortico di Taylor. A sinistra:l’arteria visualizzata fino all’ilo mostra multiple piccole placche che non determinano significative modificazioni della velocità di flusso e dello spettro cromatico. Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

36. Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

37. Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

38. Arteria renale sinistra Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

39. Esame eco-doppler arterioso degli arti inferiori Multiple placche talora calcifiche lungo gli assi arteriosi esaminati stenosanti a livello dell’arteria iliaca comune di destra e del terzo medio della femorale superficiale sinistra. Pervi i vasi poplitei e sottopoplitei con riduzione del flusso a sinistra Esame eco-doppler arterioso dei tronchi epiaortici A destra:grossa placca ipo-isoecogena, a superficie regolare, della parete posteriore della biforcazione carotidea coinvolgente l’origine della carotide interna ove determina un restringimento del lume intorno al 40%. Non altre significative modificazioni. A sinistra: placca disomogenea della parete anteriore della carotide interna che non determina significative modificazioni della velocità di flusso. Non altre significative alterazioni. Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

40. Una o più stenosi delle arterie renali sono documentabili nel: • 27% delle autopsie • 25% dei pazienti sottoposti a coronarografie • 50% dei pazienti sottoposti ad angiografia per AOCP • 16-20 % di tutti i pazienti che iniziano terapia dialitica • 25-30% dei pazienti di età > 60 anni in trattamento dialitico McLaughlin K et al, BMJ 2000

41. IPERTENSIONE RENOVASCOLARE Ipertensione arteriosa sistemica secondaria a lesioni stenosanti di una o entrambe le arterie renali Stenosi anatomica isolata dell’arteria renale MALATTIA RENOVASCOLARE Insieme di alterazioni anatomiche che, riducendo il lume delle arterie renali, determinano ischemia renale NEFROPATIA ISCHEMICA Insieme di alterazioni della funzione renale secondarie all’ipoperfusione renale da stenosi di una o entrambe le arterie renali

42. Definizione • “Stenosi dell’arteria renale” costituisce una diagnosi anatomica: il restringimento di una, o entrambe le arterie renali, o delle loro branche. • “Ipertensione renovascolare” definisce, invece, una forma di ipertensione conseguente ad una riduzione della pressione di perfusione renale. • Il riscontro, in un paziente iperteso, di una stenosi a carico di una arteria renale, anche di grado severo, non implica necessariamente un rapporto causale. Una stenosi, funzionalmente irrilevante, può coesistere con una forma di ipertensione essenziale.

43. Stenosi dell’arteria renale ed ipertensione Stenosi dell’arteria renale Ipertensione Stenosi dell’arteria renale, ipertensione ed insufficienza renale cronica Stenosi dell’arteria renale ed insufficienza renale cronica Insufficienza renale cronica La stenosi dell’arteria renale può presentarsi senza alterazioni dell’omeostasi pressoria e/o della funzione renale (stenosi dell’arteria renale anatomica isolata) o in associazione con l’ipertensione(renovascolare oessenziale) o con l’insufficienza renale (nefropatia ischemica), o con entrambi Adattatta da Safian R e Textor S, NEJM 2001

45. Angiotensina II AT1 AT2 _ + AMPc + BK NO Tubulo Prossimale Riassorbimento Na Contrazione VSM Aldosterone GMPc Vasodilatazione + Natriuria - Pressione Arteriosa Tubulo Distale Riassorbimento Na Vasocostrizione - Natriuria + Pressione Arteriosa

46. Meccanismi patogenetici dell’ipertensione secondaria a stenosi dell’arteria renale ISCHEMIA RENALE  ‚  Renina  Angiotensina II  Aldosterone  ‚  PRESSIONE ARTERIOSA  Resistenze periferiche Ritenzione di sodio ƒ (Inibizione) ƒ Autoregolazione ‚  Portata cardiaca  Portata cardiaca Adattata da Kaplan NM: Clinical Hypertension, 1998

47. FASE 1 FASE 2 FASE 3 Clampaggio Pressione arteriosa (PA) Sistema Renina- Angiotensina (SRA) endocrino SRA autocrino-paracrino Variazioni della PA alla rimozione del clampaggio

48. Etiologia dell’ipertensione renovascolare Frequenza (%) 65 30 2 3 * Aterosclerosi dell’arteria renale * Displasia fibromuscolare * Aneurisma dell’aorta addominale * Cause rare - Vasculiti - Embolia o Infarto renale - Fistola arterovenosa intrarenale - Neoplasia renale - Cisti renale semplice - Rene policistico - Ematoma subcapsulare - Lesione traumatica dell’arteria renale - Coartazione dell’aorta C.S. Wilcox in Massry e Glassock, Textbook of Nephrology, 1995

49. Indice di sospetto clinico come guida per selezionare i pazienti da sottoporre ad iter diagnostico per ipertensione renovascolare • BASSO (non dovrebbero essere studiati) • Ipertensione borderline, lieve o moderata, in assenza di indizi clinici MODERATO (raccomandati esami non invasivi) • Ipertensione severa (PAD > 120 mmHg) e refrattaria alla terapia convenzionale • Esordio improvviso di una ipertensione moderata-severa in età < 20 anni o > 50 anni • Soffio periombelicale caratteristico (lungo e ad alta frequenza) • Ipertensione moderata in forte fumatore e/o con vasculopatia obliterante o in un paziente con aumento inspiegato, ma stabile della creatinina. • Normalizzazione o brusca riduzione della PA dopo somministrazione di un ACEI in un paziente con ipertensione di grado moderato o severo (specie se fumatore o con ipertensione di recente esordio) ELEVATO (può essere presa in considerazione l’immediata esecuzione dell’arteriografia) • Ipertensione severa (PAD > 120 mmHg) e/o resistente con insufficienza renale (specie in forte fumatore o con evidenze di arteriopatia ostruttiva in altri distretti) • Ipertensione accelerata o maligna (retinopatia di grado III o IV) • Ipertensione con aumento recente della creatininemia, sia inspiegato che indotto rever-sibilmente da un ACEI • Ipertensione moderata-severa con riscontro di asimmetria delle dimensioni renali Mann SJ, Pickering TG, Ann Intern Med 1992

50. Prevalenza • La prevalenza dell’ ipertensione renovascolare, nell’ambito di una popolazione non selezionata, è dell’1-3%. Tale prevalenza aumenta fino al 10% in una popolazione di ipertesi di grado moderato, osservati in un centro specialistico. • Si giunge a valori compresi tra il 10 ed il 35% in pazienti con ipertensione severa, accelerata o maligna. • È stato stimato che nel nostro paese colpisca almeno mezzo milione di persone.