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Tratamento Antirretroviral no contexto atual e o tratamento como estratégia de prevenção

Tratamento Antirretroviral no contexto atual e o tratamento como estratégia de prevenção. Sandra Wagner Cardoso INI Evandro Chagas-Fiocruz Simpósio sobre HIV/AIDS Petrópolis - Setembro 2014 Sandra.wagner@ini.fiocruz.br Dra.wagner@gmail.com. EVOLUÇÃO DA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL.

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Tratamento Antirretroviral no contexto atual e o tratamento como estratégia de prevenção

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  1. Tratamento Antirretroviral no contexto atual e o tratamento como estratégia de prevenção Sandra Wagner Cardoso INI Evandro Chagas-Fiocruz Simpósio sobre HIV/AIDS Petrópolis - Setembro 2014 Sandra.wagner@ini.fiocruz.br Dra.wagner@gmail.com

  2. EVOLUÇÃO DA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL Difícil adesão, seleção de mutações de multirresistência Monoterapia e terapia dupla seqüencial “Hit early, hit hard” sem TAR Início precoce é melhor? AZT mono Monoterapia seqüencial com IP e ITRNN Iniciar mais tarde Anos 80 Início 90 Meados 90 Final90 Final 90 Início00 Final00 Adaptado de slides de Gallant JE e Deeks SG.

  3. Inicio da Terapia Antirretroviral

  4. Quando começar o tratamento • Toxicidade farmacológica • Preservando opções terapêuticas limitadas • Risco de resistência (e transmissão de vírus resistente) Adiar TAR

  5. Quando começar o tratamento: o equilíbrio agora favorece o TAR precoce • ↑ potência, durabilidade, simplicidade e segurança dos esquemas atuais • ↓ do aparecimento de resistência • ↓ da toxicidade com TAR precoce • ↑ opções terapêuticas subsequentes • Risco da viremia fora de controle em todos os níveis de CD4 • ↓ transmissão • Toxicidade farmacológica • Preservando opções terapêuticas limitadas • Risco de resistência (e transmissão de vírus resistente) Adiar TAR TAR precoce

  6. ObjetivosdaTerapia Antirretroviral 1) Aumentar o tempo e a qualidade de vida do paciente com infecção pelo HIV. 2) Retardar a progressão clínica da imunodeficiência; diminuir ou reverter o dano imunológico. 3) Suprimir a replicação viral nos diversos compartimentos corporais. 4) Prevenção de novas infecções 5) cura?

  7. 1 População controle 0.75 Probabilidade de sobrevida 0.5 0.25 Pre-HAART (1995-1996) 0 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Idadeemanos Sobrevida de Pacientes HIV + HAART (2000-2005) HAART (1997-1999) Linhaspicotadasrepresentam o IC 95% Lohse et al. Ann Intern Med. 2007; 146:87–95.

  8. TAR evoluiu para esquemas melhores

  9. Projeção do impacto de HAART na expectativa de vida de uma pessoa de 20 anos com HIV vivendo num país rico Source: UNAIDS / Lohse et al / Hoog et al / May et al / Hogg et al

  10. Expectativa de vida em pacientes HIV + Nadir de CD4 ART-CC1: Dependendo de quando a TARV foi iniciada a expectativa de vida é 10 a 30 anos menor nos portadores de HIV que nos não infectados Coorte AQUITAINE2: Mortalidade igual à da população geral em pacientes com CD4 > 500 após 6 anos de ART Coorte ATHENA3: A expectativa de vida para pacientes assintomáticos que permanecem virgens de TARV após 24 semanas do diagnóstico é similar à de controles pareados por idade e sexo: 52,7 vs. 53,1 anos 1. ART-Cohort Collaboration. Lancet.; 2. Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;46:72-7 3.Van Sighem A et al. AIDS 2010; 24(10) 1527–1535.

  11. Chance de atingir CD4 normal depende do momento do início do TARV 1000 1000 800 800 600 600 400 400 200 200 0 0 0 240 144 48 96 192 288 336 0 1 2 3 4 5 Johns Hopkins HIV Clinical Cohort1 ATHENA National Cohort2 • A amplitude do aumento da contagem de células CD4 é maior se a TARV for iniciada com baixa contagem de CD4, mas há maior probabilidade de normalização da contagem de CD4 com a terapia mais precoce. Mean CD4 Count ≥500 350-500 >350 200-350 201-350 50-200 <200 <50 Years on ART Weeks from Starting ART 1Moore R, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):441-446. 2Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45(2):183-192.

  12. O ganho subideal de CD4 é frequente nos pacientes que iniciam HAART tardiamente CD4 inicial(cel/mm3) 1000 900 > 500 (n = 389) 800 350 – 500(n = 694) 700 200 – 350 (n = 1.513) 600 50 – 200 (n = 1.773) Contagem de CD4 (cel/mm3) 500 < 50 (n = 930) 400 300 ~ 50% daqueles com nadir de CD4 < 200 não chegam a 500 após 7 anos de supressão viral. 200 100 0 0 48 96 144 192 240 288 366 Semanas Gras L, et al. JAIDS. 2007;45:183–192.

  13. Quando iniciar-dados do Consorcio “When to Start” • Análise de 15 estudos de coorte nos quais pacientes foram acompanhados após início de TARV: • N = 21.247 após o início de HAART; N = 24.444 após o início de ARV • Maiores taxas de AIDS e morte entre os pacientes que retardaram o início do TARV até CD4 < 251-350 células/mm3vs. os que iniciaram com CD4 entre 351-450 células/mm3 (HR 1,28; IC de 95% 1,04-1,57) • O impacto negativo aumentou proporcionalmente ao nível de CD4 no momento de início dos ARV Lancet 2009; 373:1352

  14. Quando iniciar um estudo “em consórcio” Probabilidade cumulativa de AIDS ou morte após o início de ARV por CD4 no momento do início Probabilidade cumulativa de morte após o início de ARV por CD4 no momento do início Lancet 2009; 373:1352

  15. NA-ACCORD: Sobrevida com início precoce vs. tardio de HAART Parâmetro Associado a Risco de Morte Risco relativo (IC de 95%) Valor de P Retardar HAART até CD4 < 350 cel/mm3 (vs. iniciar com 350-500 cel/mm3) 1,69 < 0,001 Sexo feminino 1,1 0,290 Maior idade (por 10 anos)) 1,6 < 0,001 CD4+ inicial (por aumento de 100 cel/mm3) 0,9 .0,083 0,1 1,0 2,5 • Aumento do risco relativo de morte (~ 69%) com o retardo no início do TARV permanece inalterado após ajuste por uso de drogas IV ou coinfecção por HCV, ambos indicadores independentes de mortalidade

  16. NA-ACCORD: Sobrevida com início precoce vs. tardio de HAART • Segunda análise de 9.155 pacientes: • 2.220 (24%) iniciaram TARV com CD4 > 500 cel/mm3 e 76% adiaram o início do tratamento • Aumento de 94% no risco de morte para os que retardaram o início de TARV (RR 1,94 [IC de 95%: 1,37-2,79]; P < 0,001) • Análises de sensibilidade: • Ajuste estatístico para confundidores não observados em dados observacionais comprova os achados primários Kitahata M, et al. NEJM 2009; 360:1815

  17. Mortalidade no primeiro ano de HAART: Fiocruz vs. JHU • Análise de duas coortes (JHU e Fiocruz) • Pacientes virgens de tratamento e que iniciaram HAART entre 1999 e 2007 • Acompanhamento de um ano após o início de HAART • N = 859 (JHU) e 915 (Fiocruz) Grinsztejn, AIDS 2009

  18. Mortalidade no primeiro ano de HAART: Fiocruz vs. JHU Grinsztejn, AIDS 2009

  19. Mortalidade no primeiro ano de HAART: Fiocruz vs. JHU • Fiocruz: Maioria dos óbitos associados à AIDS (61,8%) • JHU: Maioria dos óbitos por causas não associadas à AIDS (55,6%) • Tuberculose responsável por 32,4% dos óbitos na Fiocruz, 0 em Baltimore Grinsztejn, AIDS 2009

  20. Tratamento como prevenção Histórico • Dados da profilaxia de Transmissão vertical • PEP • Dados referentes a relação entre CV populacional e incidência de novas infecções

  21. Transmissão sexual do HIV é reduzidaem 96% entre casaissorodiscordantes O adoecimento é reduzidoem 40% Mudança dos guiasterapêuticos no Brasil e nospaísesdesenvolvidos OMS Revisou o seuguia e o consensobrasileirotambémfoirevisto e

  22. Recomendações terapêuticasHistórico • Esquemas TAR iniciais (1ª linha): duas classes de antirretrovirais (AR): dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) associados a um inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). • Um tratamento de segunda linha deve ser introduzido para pacientes que apresentam falha. Geralmente o esquema subsequente é baseado em IP potencializado por ritonavir (IP-r). • Nos casos em que a TAR de primeira é baseada em IP, o esquema de segunda linha deve consistir em um IP de maior barreira genética associado a dois ITRN idealmente novos. • Em situações críticas de perfil de resistência, a associação de uma nova classe de AR pode ser necessária.

  23. Protocolo de tratamentoAtual • Protocolo nacional atual preconiza a utilização de 1ª linha com ITRNN NVP é alternativa ao EFV e não mais IP

  24. Protocolo de tratamentoAtual

  25. Marcadores inflamatórios em estudos de interrupção do tratamento • Grupo de estudo INSIGHT/SMART:estudo caso-controle aninhado de pacientes que morreram por qualquer causa, classificados como mortes precoces (≤ 2 anos após a randomização, n = 95) ou tardias (> 2 anos, n = 71) • Aumento de hsCRP, IL-6 e dímero D associado a maior risco de morte tanto tardia quanto precoce 100.0 10.0 OR das Mortes (IC de 95%) 1.0 0.1 Morte precoce Morte tardia Morte precoce Morte tardia Morte precoce Morte tardia hsCRP IL-6 Dímero D Paton N, et al. IAS 2009. Abstract MOPEA034.

  26. Risco cardiovascular e nadir de CD4 Correlação entre a rigidez arterial e o nadir de CD4 • Risco CV fortemente associado à rigidez arterial, medida por: • Velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral (PWV) • Índice de aumento (augmentationindex - Aix@75) • Nadir de CD4 < 350 associado a aumento de 0,58 m/s em PWV (P = 0,008) e de 7,2% em Aix@75 (P = 0,002). • Ajustado por fatores de risco CV e covariáveis relacionadas ao HIV (idade, PA, HAS, DM, hipercolesterolemia, FMH, tabagismo, UDI e taxa de filtração glomerular) • Sem associação com a duração do TARV ou a exposição a IP Aix@75 r = - 0,37 P = 0,0009 PWV r = - 0,25 P = 0,03 Ho JE, et al. CROI 2010, San Francisco, Abstract 707

  27. Estudo CHARTER: Indicadores de transtorno neurocognitivo associado ao HIV (HAND) Estudo observacional prospectivo (N = 1.525) Testes neuropsicológicos e neuroclínicos (comprehensiveneuropsychologicalandneuromedical) Risco de HAND associado a baixo nadir de CD4, mas não a CD4 atual Permaneceu significativo após ajuste para outros indicadores (CV, idade, sexo, etnia, duração da infecção) 1,1 1 0,9 0,8 Odds ratio do comprometimento cognitivo 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 < 50 50-199 200-349 ≥ 350 CD4 Nadir Ellis R, et al. CROI 2010. Abstract 429.

  28. Razões o Tratamento Precoce Biologia do vírus – contínua evolução Destruição do tecido linfóide Inflamação e senescência Aumento da incidência das doenças cardiovasculares Aumento da incidência de doenças malignas Declínio cognitivo

  29. Razões o Tratamento Precoce Drogas com melhor perfil de segurança e tolerabilidade Esquemas mais cômodos Dados de estudos observacionais Dados de ensaios clínicos

  30. Quando iniciar o tratamento? Urgência de TARV CD4 baixo CV alta Rápido declínio de CD4 Doença oportunista Gravidez/desejo engravidar HIVAN Coinfecção HBV Parceiro HIV – Comportamento de risco Desejo do paciente Idade mais avançada Não adesão prevista Falta de desejo do paciente CD4 alto CV baixa Declínio lento de CD4

  31. Dados a considerar para decidir o momento de início do tratamento • O nadir de CD4 está associado às chances de alcançar valor normal de CD4 após o início do tratamento • O nadir de CD4 e ou o valor atual de CD4 estão associados a maior frequência de IO, de eventos não relacionados com a AIDS e de morte • O uso de TARV está associado a menor risco de transmissão do HIV

  32. Dados a considerar para decidir o momento de início do tratamento • O nadir de CD4 está associado às chances de alcançar valor normal de CD4 após início de tratamento • O nadir de CD4 e ou o valor atual de CD4 estão associados a maior frequência de IO, de eventos não relacionados à AIDS e de morte • O uso de TARV está associado a menor risco de transmissão do HIV

  33. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Acute HIV-1 Infection Cohen et al, NEJM, 2011 Onset cytokines apoptosis, Day 7 Free Antibody, Day 13 Immune Complexes Day 9 Acute Phase Reactants Days -5 to-7 Autologous Neutralizing Antibody 108 107 106 ? 105 104 eclipse Reservoir 103 102 Virus Concentration in Extracellular Fluid or Plasma (Copies/ml) 101 Virus dissemination CTL Escape 0 CD8 T Cell Responses 10-1 Autologous Neutralizing Antibody Escape Transit 10-2 T0 10-3 10-4 10-5 45 50 55 60 65 70 Time Post Exposure (days) Transmission

  34. O mais precoce (idealmente na infecção aguda) • Diminuição do tamanho dos reservatórios de HIV após TAR • Nãodetecção de HIV DNA integrado (PBMC em 90% dos ppts no 1º ano) • Reservatóriorestritocelulas TCM  • Pacientestratadosprecocemente com ART exibemcaracterísticassemelhantes a dos controladores de elite e oscontroladoresapós o tratamento • Reservatório de tamanhomenor • Reservatórioestabelecidoprincialmentenascélulas de transição e nascélulas de memóriaefetora TCD4+ • População ideal para futurosestudos de cura • Planejamento p/ estudos de vacinasterapêuticas • Drogas com alvonosreservatóriospodem ser exploradas • Analisecríticadainterrupção do tratamentoparadeterminarfatoresassociados a curafuncional

  35. Cascata do Cuidado – Brasil 2012 • (1) As HIV/AIDS epidemic in Brazil is very similar to the USA epidemic, to estimate the HIV infected number of people it was considered the same proportion of HIV infected found in the USA Cascade (MMWR, 2011). • (2) Estimated number of individuals with at least one CD4 or one VL or ARV dispensation in the Brazilian public health service. We add to those, all individuals who received ARV in units without on-line system and who were diagnosed and notified but do not have any information in the Brazilian public health service. • (3) Individuals with at least one CD4 or one VL or ARV dispensation in the Brazilian public health service. • (4) Individuals with at least two CD4 or two VL or ARV dispensation in the last 100 days of 2012 in the Brazilian public health service. • (5) Individuals with at least one ARV dispensation in the last 100 days of 2012. • (6) Estimated number of individuals with at least one ARV dispensation in the last 100 days of 2012 with suppressed VL (<=50 copies/ml). We add to those individuals the same proportion of patients who were on ART but did not have any CD4 or VL in the Brazilian public health service (patients followed up in the private health system).

  36. Proporção de pacientes HIV+ virgens de terapia ARV diagnosticados com CD4 abaixo de 200 registrados no SISCEL Brasil, 2006 - 2012.

  37. Tratamento como Prevenção entre gays e outros MSM

  38. Epidemia global de HIV entre HSH

  39. Incidência de HIV em um grupo de HSHBangkok Incidência de HIV Kaplan Meier em seis meses acumulados em um grupo de HSH de Bangkok, Tailândia, 2006-2012 Fonte: van Griensven et al, AIDS. 2013

  40. Casos de Aids entre homens jovens no Brasil MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Note:AIDS cases until 30/06/2013

  41. Mulheres Transexuais Prevalência de HIV entre TGW e OR em comparação à população geral (entre 15 e 49 anos) Adaptado de: Baral et al. The Lancet Infectious Disease. 2013

  42. Níveis de Risco Individual • Estimativas retiradas de Leynaert et al. Am J Epidemiol 1998; Jin et al. AIDS 2010; Vittinghoff et al. Am J Epidemiol1999; DeGruttola et al. J Clin Epidemiol 1989 Estimando o risco de transmissão de HIV por ato sexual: uma análise sistemática Fonte: Patel et al. AIDS.2014

  43. Infecção AgudaO Grupo de Bangkok Atualizado a partir de Ananworanich J, PLoS ONE 2012 www.clinicaltrials.gov 00796146

  44. O Papel dos Parceiros Principais na Epidemia de HIV entre HSH USA (Sullivan) EUA (Goodreau) Holanda (Davidovich) Peru (Goodreau) • Grande proporção de novos casos surge de parceiros principais • Porque, com os parceiros principais, os homens1: • Mantêm relações com mais frequência • São mais propensos a fazer sexo anal • São menos propensos a usar camisinha • Ainda assim: • o conhecimento que os homens possuem sobre a condição de seus parceiros não é mais preciso do que o conhecimento que possuem sobre a condição de seus parceiros casuais • Homens que são parceiros principais acreditam correr menor risco de infecção por HIV2 • Homens que são parceiros principais são menos propensos a terem feito o teste de HIV2 recentemente Fontes: 1 Sullivan et al,AIDS 2009; 2 ; Goodreau et al, PLoSONE 2012; Davidovich et al, AIDS 2001

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