Zmiany leczenia ARV niezwiązane z niepowodzeniem wirusologicznym- implikacje kliniczne

1. Zmiany leczenia ARV niezwiązane z niepowodzeniem wirusologicznym- implikacje kliniczne Piotr Pulik Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

2. Zmiany leczenia ARV Przyczyny zmian leczenia • Niepowodzenie wirusologiczne • Działania niepożądane leków • Zmiana stanu klinicznego pacjenta • „Uproszczenie” leczenia

3. Zmiany leczenia z innych powodów niż niepowodzenie wirusologiczne. When an individual drug, as part of a regimen, is causing toxicity, the choice of agents to switch to is often self-evident and is usually within class. Regimen simplification, e.g.to a triple NRTI pill of ZDV, 3TC and ABC appears to be safe in those whose previous antiretroviral treatment has not failed, and may improve adherence. Switching because of the development ofabnormal lipids or the fat redistribution syndromeis more complex and of less certain benefit. It is dealt within detail in the guidelines. Improvements in fat redistributionthat occur as a result of such switching are slow. 2005 British HIV Association HIV Medicine (2005) 6 (Suppl. 2), 1–61

4. Wzrastające znaczenie wzrostu działań niepożądanych stopnia 4 w leczeniu HAART • Analiza obserwacyjna (1996-2001) • 2947 pacjentów zakażonych HIV 5 badaniach CPCRA • 47% ART-1 zestaw lekowy • IDU: 15.9% • AIDS: 40% • Średni okres obserwacji: • 20.7 miesięcy • Wspólny system zbierania danych o AE • Występowanie AE G4 • Częstsze niż AIDS Cumulative Incidence Grade 4 AE Incidence (%) AIDS Zgony 0 10 20 30 40 50 60 czasmiesiace) CPCRA=Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. Reisler RB, et al. JAIDS. 2003;34:379-35:182-189.

5. Działania niepożądane • Wysypki • Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego • Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych • Zaburzenia metaboliczne • Supresja szpiku • Polineuropatia • Kwasica mleczanowa • Działania związane z OUN

6. Wysypki • Wysypki stopień 3 i 4 wg ACTG są wskazaniem do pilnej zmiany leczenia( rozważyć inne przyczyny wysypek) • Ocena LFTs- w przypadku cech uszkodzenia wątroby dokładnie rozważyć korzyści i potencjalne zalety natychmiastowej zmiany bądź chwilowej przerwy w leczeniu • W przypadku leczenia Abakawirem- zachowanie szczególnej ostrożności

7. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego • Wykluczyć inne przyczyny dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego w przypadku braku pewności, że powodem dolegliwości jest dany lek • Rozważyć potencjalne korzyści wynikające z utrzymania leczenia i okresowej farmakoterapii dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego • Niebezpieczeństwo przerw w leczeniu ARV • Dobór leków indywidualny • Utrzymywanie leczenia może prowadzić do zaburzeń wchłaniania leków i nieskuteczności

8. Podwyższenie LFTs • Częściej spotykane u pacjentów z koinfekcją HBV i/lub HCV • Szczególną ostrożność w leczeniu należy zachować przy jednoczesnym wystąpieniu wysypki (newirapina, abakawir, efawirenz) • W przypadku Wzrostu ALT i/lub AST do G3 /G4 wg ACTG, należy rozważyć zmianę lub zaprzestanie leczenia dotychczasowym zestawem leków ARV

9. Podwyższenie LFTs (2) • Izolowany wzrost poziomu GGTP nie musi być powodem zaprzestania leczenia • Przejściowe wzrosty poziomu LFTs nie musza być zawsze przyczyną zaprzestania leczenia • Należy zachować dużą ostrożność przy przerwaniu leczenia lamiwudyną, FTC lub tenofowirem u pacjentów ze współistniejącym zapaleniem wątroby typu B

10. Zaburzenia metaboliczne Hyperlipidemie Cukrzyca Zaburzenia rozmieszczenia tkanki tłuszczowej

11. Zaburzenia lipidowe– czynniki ryzyka • Stabilne leczenie ART przez 3-6 miesięcy • Związane z wiekiem i lipodystrofią Friis-Moller, Van Leth et al. AIDS. 2003;17: 1179-1193.

12. Wpływ PI

13. Wpływ innych leków ARV * NVP has less of an effect on lipids than EFV

14. Cukrzyca i insulinooporność • Typ 2 cukrzycy wtórny do insulinooporności • Zwykle początkowo bezobjawowy • Występowanie • Cukrzyca typ 2 • Losowy pomiar glukozy, 1-2% • OGTT, 6-10% • Zaburzona tolerancja glukozy, extra 15-30% • Częste połączenie z • Lipoatrofią;  wiek

15. ART na rok leczenia Wiek (na 5 lat) Płeć męska Stwierdzona ChNS Palenie tytoniu Wywiad rodzinny 0.1 1 10 100 (95% CI) Model wieloczynnikowy analizy Czynniki Ryzykazawału serca w D:A:D El-Sadr W, et al. 12th CROI. 2005. Abstract 745.

16. Wywiad rodzinny ChNS WywiadChNs Palenie Nadcisnienie Otyłość Cukrzyca Podwyższenie poz. TC Podwyższenie poz TG 0 10 20 30 40 50 60 % populacji D:A:D cohort Częstość występowaniaczynników ryzyka ChNSw D:A:D Cohort Friis-Moller N, et al.AIDS. 2003;17:1179-1193.

17. RR 1.12 (1.04-1.21) RR 1.18 (1.10 – 1.26) RR 1.12 (1.04-1.21) RR 2.71 (1.79 – 4.08) RR 1.15 (1.06-1.24) RR 0.61 (0.43 – 0.86) TC(na 1 mmol/L ) TG( 2x norma) HDL(na 1 mmol/L ) TC(na 1 mmol/L ), TG(2 x norma )oraz HDL(na 1 mmol/L ) RR 1.10 (1.01-1.19) RR 1.15 (1.06-1.25) RR 1.64 (0.98-2.74) RR 0.60 (0.42-0.88) 5 0.5 0.1 1 10 Wpływ zaburzeń lipidowych na prawdopodobieństwo wystąpienia zawału El-Sadr W, et al. 12th CROI. 2005. Abstract 745.

18. 8 Obserwowane spodziewane 7 6 5 Zawały na 1000 4 3 2 1 0 0 < 1 1-2 2-3 3-4 4+ Czas trwania leczenia (lata) Porównanie ryzyka wystąpienia zawału z badaniem Framingham Law MG, et al. 11th CROI. 2004. Abstract 737.

19. TC LDL-C† HDL-C TG† 35 30 ATV/r 25 LPV/r 15 Średnia zmiana od D1 do tyg. 48 (%) 6 2 5 1 -5 -4* -8* -7 -10 -15 *P < .0001 vs LPV/r; . Porównanie PIs: Lopinavir/r vs Atazanavir/r • BMS-045 Johnson et al, AIDS 2005

20. MaxCmin1 & 2: SQV/r vs IDV/r vs LPV/r MaxCmin1 MaxCmin2 p < 0.05 35 25 p = 0.001 p = ns 30 p < 0.05 20 25 p < 0.05 20 15 Średnia zmiana poziomu lipidów na czczo po 48 tyg (%) 15 10 10 n = 145 n = 135 n = 139 5 0 n = 128 n = 121 n = 73 n = 60 n = 132 n = 129 5 n = 148 -5 -10 0 Cholesterol całkowity LDLcholesterol Trójglicerydy Cholesterol całkowity Trójglicerydy IDV/r SQV/r SQV/r LPV/r Gerstoft i wsp. 42nd ICAAC2002. Abstract H-172Walmsley i wsp. 11th CROI 2004. Plakat N-90

21. P < .001 60 1.5 d4T+3TC+EFV TDF+3TC+EFV 50 1.3 40 1.0 Średnia (95% CI) zmiana w tyg 96 (mg/dL) Średnia zmiana tydz 96 (mmol/L) P < .001 30 0.8 20 0.5 P = .032 10 0.25 * 0 0 Cholesterol LDL- cholesterol HDL Porównanie: Tenofovir vs Stavudine Staszewski S, et al. 10th CROI. 2003. Abstract 564b.

22. Szybka i utrzymujące sięobniżenie TC(i TG) Stopniowy wzrost HDL cholesterolu Możliwość poprawy wrażliwości na insulinę 0.78 30 0.39 15 0 0 -0.39 -15 (mmol/L) Zmiana TC (mg/dL) -0.78 -30 -1.16 -45 -1.55 -60 -1.94 -75 -2.33 -95 0.39 15 0.26 10 0.13 Zmiana HDL-C (mg/dL) (mmol/L) 5 0 0 -0.13 -5 -0.26 -10 0 12 24 30 48 60 72 84 96 Tygodnie Poziomy lipidów: Zmiana PI na ABC

23. 35 NVP ABC EFV P < 0.01 za wyjątkiem 3 roku 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 Lata Zmiana leczenia na ABC, NVP, EFV (NEFA): wyniki 3- letnie Procent z Cholesterol ≥ 240 mg/dL (13.32 mmol/L) Martinez E, et al. CROI 2006. Abstract 521.

24. EFV NVP Pravastatin Bezafibrate 300 7.76 -10% 250 6.46 -27% 200 5.17 Średnia TC (mmol/L) Średnia TC (mg/dL) -46% 150 3.88 -38% 100 2.59 1.29 50 0 3 6 9 12 Miesiące Zaburzenia lipidowe: farmakoterapia vs zmiana leczenia PI na NNRTI HBV i/lub HCV Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058.

25. Cholesterol całkowity Trójglicerydy FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV +35 40 40 +31 P < .001 P = .384 30 30 +21 20 Zmiany w porównaniu z BL (mg/dL) Zmiany w porównaniu z BL (mg/dL) 20 +3 10 10 0 -10 0 0 4 16 24 32 48 0 4 16 24 32 48 Tydzień badania tydzień badania 256 239 232 226 217 205 256 239 232 226 217 205 250 233 225 202 195 178 250 233 225 202 195 178 Pozniak A, et al. IAS 2005. Abstract WeOa0202. GS934: wpływ NRTI na stężenia lipidów

26. Wpływ zmiany d4T na TDF u pacjentów po 6 latach terapiiLPV/r +3TC + d4T –badanie M97- 720 Abbot Cholesterol c. Trójglicerydy HDL LDL 0 -1 0 0 0 -20 -16 -26 p=ns p=ns p=ns p=ns -40 p=0.009 -60 p=0.004 -80 Zmiana w porównaniu z baseline(mg/dL) -100 -120 -119 -140 p=0.023 -160 Tydzień 12 (n = 37) -180 tydzień 24 (n = 23) -185 -200 p=0.033 p- reprezentuje porównanie z wartością w okresie przed włączeniem TDF da Silva B, et al. 7th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, 2005, Poster #63.

27. FTC/TDF (n = 50) CBV (n = 46) p-value (kg) 7.2 5.8 0.031 GS 934: Wpływ leczenia na masę tkanki tłuszczowej kończyn Pozniak AL, et al. 10th European AIDS Conference, Poster #7.3/14.

28. ANRS108:Leczenie bez NRTI-grupa pacjentów z lipoatrofią NRTI- bez NRTI NRTI -bez NRTI P = .001 50 25 P = .004 P = .002 40 20 30 15 20 Mean Change in Abdominal Fat at Week 48 (cm3) Mean Change in Peripheral Fat at Week 48 (ITT) (cm3) 10 P = NS 10 5 0 -10 0 Wszyscy Pacjenci Pqacjenci ZDV lub d4T SAT VAT -20 Valantin M-A, et al. EACS 2005. Abstract PS5/2.

29. GS 934: Wpływ leczenia na stężenie cholesterolu w surowicy CBV + EFV 35 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Średnia zmiana (mg/dL) 21 TDF + FTC + EFV p < 0.001 BL 4 16 24 32 48 tygodnie W „baseline (w mg/dL): TDF + FTC, 165; CBV, 161 badania na czczo Pozniak AL, et al. 10th European AIDS Conference, Poster #7.3/14.

30. Supresja szpiku • Główny powód azydotymidyna • Potwierdzone obniżenie poziomu HGB bez innej uchwytnej przyczyny klinicznej o 20% od poziomu wyjściowego? • Potwierdzona neutropenia G2 wg ACTG (bez innej uchwytnej przyczyny klinicznej)

31. ZDV-główny powód anemii • Stosowanie ZDV jest związane z występowaniem anemii in developed world settings • W analizach retrospektywnych 54 badań klinicznych wykazano: związek ZDV z anemią z współczynnikiem ufności 2.27 [1] • GS934: 6% zakończenie leczenia ZDV/3TC + EFV vs 0% w porównaniu FTC + TDF + EFV [2] • W badaniu DART , 4 anemia – z podobną częstością(6.6%) [3] • Potencjalne powody: niedozywienie, malaria, choroby współistniejace 1. Edwards M, et al. IAS 2005. Abstract TuFo0106. 2. Pozniak A, et al. IAS 2005. Abstract WeOa0202. 3. Ssali F, et al. CROI 2005. Abstract 24.

32. GS 934:Skuteczność terapii-HIV-RNA < 50 c/mL (TLOVR) ITT (n = 509) 100 80 60 40 20 0 FTC/TDF 77%* Combivir 68%* % skutecznej odpowiedzi * 95% CI: (+0.9%, +16.2%) p = 0.034 BL 8 16 24 32 40 48 tygodnie wyłączono NNRTI-R (n = 487): FTC/TDF 80%, CBV 70%, p = 0.021 (+1.6%, 16.6%) Pozniak AL, et al. 10th European AIDS Conference, Poster #7.3/14.

33. Zmiana ZDV/3TC naTDF/FTC • COMET: Zmiana ZDV/3TC na TDF/FTC • Główny powód zmiany: regimen simplification (86%) • Wszyscy pacjenci VL < 400 • Tydzień 24 % VL < 50: 59% → 76% (P < .001) • Zmiana poziomu lipidów ↑ Hb Ruane P, et al. EACS 2005. Abstract PE7.3/5.

34. SWAN: wpływ zmiany PI na ATV przy skutecznym leczeniu ARV • Pts –przydział losowyATV (n = 253) or ATV/r if on TDF (n = 25), or stay on regimen • Symplifikacja • Stabilne PI-HAART, bez VF na PI • Patients who switched to ATV • Utrzymanie skuteczności leczenia • 7% vs 16% (P < .01) • Poprawa profilu lipidowego kontynuacja Zamiana na ATV TC LDL HDL Non- HDL TGs 15 9 10 5 0 -1 -3 -3 -3 -5 -5 P = NS -10 Średnia zmiana w procentach 48 (%) -12 -15 -15 P = NS -18 -20 P < .0001 P < .0001 -25 -30 -33 -35 P < .0001 -40 Gatell J, et al. EACS 2005. Abstract PS1/1.

35. Skuteczne leczeniezpodawanym przez pacjenta występowaniem lipodystrofii na leczeniu NRTI 105 losowa zmiana na Tenofovir, lub Abacavir RAVE: Zmiana analogów tymidyny na ABC or TDF TDF 1200 1061 ABC 1046 1000 791 800 Change in Fat Mass by DEXA at Week 48 (g) 600 522 393 400 316 200 0 Limb Trunk Total Fat Within-group change in limb fat from baseline: TDF (P = .01), ABC (P = .001) Moyle G, et al. CROI 2005. Abstract 44LB.

36. wiek Na 5 lat: 103 g mniejszy wzrostw tygodniu 48 (P = .07) Wyjściowe leczenie analogue ZDV wyjsciowo: 419 g mniejszy wzrost LF w tygodniu 48 (P = .02) RAVE: czynniki rokownicze poprawy po zmianie leczenia TDF ABC 600 529 P = .97 500 393 400 357 316 Median Change in Limb Fat by DEXA at Week 48 (g) 300 210 200 100 66 n = 49 44 12 16 37 28 0 Wszyscypacjenci ZDV d4T Moyle G, et al. EACS 2005. Abstract PE9.3/2.

37. Polineuropatia • Głównie leki NRTI w tym ddC i D4T, ddI • Czynnikiem ryzyka zaawansowanie choroby • Zwykle poprawa do 8 tygodni po zmianie leczenia

38. Kwasica mleczanowa • Często po d4T, ale możliwe po wszystkich lekach NNRTI • Zmiana Na 2PI/r, PI/r+NNRTI

39. Działania związane z OUN • EFV • ABC • Możliwe po wszystkich lekach w szczególności przy rozpoczynaniu leczenia • Ocena psychiatryczna/psychologiczna

40. Uproszczenie schematu leczenia • Tylko przy pełnej odpowiedzi wirusologicznej • Istotny wywiad dotyczący potencjalnego występowania lekooporności w przebiegu leczenia • Konieczne przestrzeganie systematycznego przyjmowania leków

41. Uproszczenie leczenia-SWAN Study • Po zmianie leczenia na ATV: • Utrzymanie odpowiedzi wirusologicznej • Poprawa profilu lipidowego Gatell JM, et al. IAS 2005. Abstract WePe6.3C15.

42. Badanie NEFA • Zwiększona częstość niepowodzeń w ramieniu pacjentów leczonych ABC w porównaniu z EFV i NVP Martinez CROI 2005 Abstract 521

43. Badania z „uproszczeniem” schematu leczenia • Zawsze ostrożnie u pacjentów z możliwością występowania lekooporności w wywiadzie • Leczenie 3 NRTI niebezpieczne ze względu na stwierdzona zmniejszona skuteczność • Należy zwrócić uwagę na dostępne wyniki badań klinicznych dotyczących skuteczności i działań niepożądanych danego zestawu leków • Monoterapia zestawami PI/r nadal w fazie opracowań

44. Zmiana stanu klinicznego Pacjenta • TBC • Chemioterapia nowotworów • Leczenie WZW C (rybawiryna) • Ciąża • Zaburzenia psychiczne