Inmunodeficiencias II

1. Inmunodeficiencias II Antonio González-Meneses López Unidad de Dismorfología y síndrome de Down.

2. Trastornos del complemento • Déficit primario del complemento: • De C1q: padecen Lupus sin la serología típica. • Déficit de C1r, C1r/C1s, C4, C2 y C3, presentan enfermedades autoinmunes sin elevación de ANAs. • En ocasiones otros déficits presentan susceptibilidad a infecciones (Neisseria).

3. Trastornos del complemento • Angioedema hereditario: • Déficit de C1 inhibidor. • Autosómico dominante. • Acción incontrolada de C1 con acción de las cininas (derivada de C2) vasoactivas (calicreina y bradicinina). • Edema de la zona donde se desencadena la respuesta inflamatoria. • La inflamación glótica puede ser mortal. • Tratamiento: • Soporte. • Corticoides. • Concetrados de C1 inhibidor o inhibidores del mismo (Ecallantide)

4. Trastornos del complemento • Secundarios: • Glomerulonefritis membranoproliferativas crónicas. • Proteína (factor nefrítico) que favorece la vía alternativa. Tipo IgG. Consumo de C3. • Lupus eritematoso sistémico. • Consumo de C3 • Nefritis postinfecciosa aguda. • Neonatos, malnutrición, anorexia nerviosa. • Anemia falciforme.

5. Trastornos del complemento • Diagnóstico: • Infecciones sugestivas de inmunodeficiencia. • Glomerulonefritis, lupus, enfermedades autoinmunes. • Determinación de CH50. • Actividad hemolítica total del complemento. • Explora la vía clásica. • Determinación de C1inhibidor, C2 y C4 en angioedema hereditario. • Lisis de hematíes de conejo: explora la vía alternativa.

6. Sistema fagocítico • Neutrófilos, monocitos, basófilos y eosinófilos. • Fagocitar agentes externos para su destrucción.

7. Neutrófilos

8. Fagocitosis

10. Sistema fagocítico mononuclear • Imprescindible en la respuesta defensiva tanto innata como adaptativa. • Monocitos, macrófagos y células dendríticas . • Papel en la eliminación de tejidos primitivos en el desarrollo embrionario y fetal.

12. Localizaciones de los macrófagos • Hígado (células de Kupffer). • Pulmón (intersticales y alveolares). • Tejido conjuntivo. • Serosas (pleurales y peritoneales). • Hueso (osteoclastos). • Encéfalo (células microgliales reactivas). • Bazo, ganglios linfáticos, médula ósea. • Pared intestinal. • Leche materna. • Placenta. • Granulomas (células gigantes multinucleadas).

13. Funciones macrófagos • Presentación antígenos a linfocitos. • Fagocitosis. • Modulación inmunitaria: • Liberación de citoquinas. • Fusión en la zona de inflamación: • Células gigantes multinucleadas.

14. Clásica. Linfocitos T coop. Th1. Interferón gamma. TNF alfa. Bacterias. Alternativa. Linfocitos T coop. Th2. IL 4 y 13. Alergias, parásitos y respuesta a anticuerpos. Activación macrofagica

15. Actividad microbicida Tumoricida. Quimiotaxis. Fagocitosis. Pinocitosis. Transporte y metabolismo de glucosa. Metabolismo oxidativo de fagocitosis. Generación de ONX Presentación antígeno. Secreción de: Componentes complemento. Enzimas de lisado. Activador del plasminógeno. Interleucinas y TNF. Interferón. Factores angiogénicos. Macrófagos activados, aumento de:

16. Degranulación. Chédiak-Higashi. Déf. Gránulos específicos. Adhesión. Def adhesión leucocitaria 1 y 2. Motilidad celular aumentada. Fiebre mediterránea familiar. Función esplénica. Anesplesia congénita o funcional. Motilidad celular reducida. Defectos señales quimiotácticas. Defectos intrínsecos del neutrófilo. Inmunocomplejos. HiperIgE. Actividad microbicida. E. Granulomatosa crónica. Déficit G6P deshidrogenasa. Trastornos de la función del fagocito

17. Chédiak-Higashi • Anomalía de la degranulación. • Autosómico recesiva. • Alteración de la coalescencia de los gránulos lisosómicos. • Alteración de la quimiotaxis, degranlulación y actividad bactericida con alteracion plaquetaria y función de los NK. • Infecciones recurrentes, piel clara con pelo plateado, trombopenia, neuropatía. • Linfomas asociados con hepato-esplenomegalia.

19. Enfermedad granulomatosa crónica • Incapacidad para digerir microorganismos productores de catalasa. • S aureus, Aspergillus, Candida albicans, Salmonella. • Los ingieren, no los destruyen. • Herencia AR o ligada a X. • Neumonías recidivantes, linfadenitis, abcesos de repetición, osteomielitis múltiples…

20. Enfermedad granulomatosa crónica • Diagnóstico. • Detección de granulomas recidivantes. • Nitroazul de tetrazoilo. (cambio a azul que no ocurre). • Citometría de flujo. • Tratamiento: • Trasplante de médula ósea (cura) • Interferón gamma. (mejora) • Itraconazol. (hongos) • TMP-SMX (Pneumocistis).

21. SINDROME HIPER IgE.( S.de JOB) • Poco frecuente. Herencia AD con penetrancia variable (casos esporádicos). • Parece que existen alteraciones en el linfocito T, así como déficit en la quimiotaxis de los neutrófilos. • Las manifestaciones clínicas son: • abscesos cutáneos "fríos" recurrentes, • dermatitis eccematosa crónica, • candidiasis mucocutánea, • neumonías por Staphilococcus con formación posterior de neumatoceles y sobreinfección por hongos, • Además: facies tosca, retraso en la dentición, escoliosis, hiperlaxitud de articulaciones y fracturas de repetición . • En las pruebas diagnosticas destaca la eosinofilia y elevación de IgE en sangre periférica (> 2.500 Ul/mL). • Administración de INF gamma.

22. Neutropenia • Recuento normal de neutrófilos descendido (<1500 /mcL). • Déficit de formación en la Médula ósea. • Consumo incrementado. • Sepsis. • Médula ósea: reserva de neutrófilos x10. • Factor estimulante de colonias de neutrófilos y granulocitos. • La neutropenia grave y crónica expone al paciente a infecciones bacterianas graves. • Neutrófilos < 500/ mcL

23. Causas y tipos de neutropenia • Transitoria: • Infección viral • más frecuentes • Bacteriana • Sepsis de inicio. • TBC, brucella, salmonella… • Nutricional (déficit de Cu, vit B y folato). • Inducida por fármacos. • Fenoticinas, aines, antitiroideos. • Quimioterápicos. • Crónica benigna: • Neutropenia autoinmune de la infancia. • Más frecuente de las crónicas benignas. • Estancamiento de Neu inmaduros en la MO. • Puede no dar clínica. • Si precisan, inmunoglobulinas o factores estimulantes.

24. Neutropenias congénitas • Agranulomatosis infantil congénita. Enfermedad de Kostmann. • Neutropenia grave neonatal AR. • Admon. de factores estimulantes de colonias. • Neutropenia cíclica. • Fluctuaciones neutropénicas 18-21 días. • Fiebre recurrente, úlceras mucosas, infecciones periodontales… • Glucogenosis tipo 1b. • Neutropenia, hepatomegalia, acúmulo glucógeno. • Shwachman-Diamond. (AR) • Insuficiencia pancreática y medular (neutropenia). • Talla baja asociada. • Alto riesgo de leucemia. • Asociada a alteraciones metabólicas: • Glicinemia. • Acidemias orgánicas: metilmalónica e isovalérica.

25. Diagnóstico de las neutropenias. • ESTUDIO SERIADO FROTIS PERIFERICY MEDULA OSEA • BIOPSIA MEDULA OSEA • PRUEBA DE ESTIMULACION GRANULOCITARIA (adrenalina, pyrexal, eticolanolona, hidrocortisona) • ANTICUERPOS ANTILEUCOCITARIOS. ESTUDIO INMUNITARIO HUMORAL / CELULAR • STEM-CELL O CELULA MADRE. Valoración "in vitro": • Unidades formadoras de colonias (UFC) • Factor estimulante de colonias (FEC) • VIDA MEDIA NEUTROFILOS • Marcaje celular con isotopos. • NIVELES SERICOS AC.FOLICO, VIT B12 Y COBRE • ESTUDIO FUNCION PANCREATICA • DESCARTAR COLAGENOSIS

26. Tratamiento neutropenias. • Identificar la causa y tratarla si es posible. • Tratamiento enérgico de las infecciones. • Factores estimulantes de colonias.

28. Síndrome de Inmunodeficiencia humana. • Es la última consecuencia de una infección adquirida un tiempo atrás por el VIH.

29. Caracteristicas generales • Convertida en enf. crónica, con favorable pronóstico vital, que plantean nuevos retos y dificultades. • Se estima 42 millones de personas infectadas VIH-1 en el mundo, 3 millones niños (2002). 1% acceso a avances preventivos y terapéuticos. • Problemas clínicos/psicosociales, exigen abordaje multidisciplinar. • D. certeza en 3 primeros meses por PCR(muy sensible y específica). • Clasificación clínica e inmunológica (Centers forDisease Control (CDC)). Fundamental considerar la edad en la interpretación del grado de inmunosupresión • 3 Pilares terapéuticos: • la prevención de infecciones, • el tratamiento antirretroviral y • la prevención y tratamiento de complicaciones.

30. Transmisión VIH infancia • Prenatal: • Placenta. • Intraparto. • Sangre y secreciones vaginales. • Postnatal. • Lactancia materna, hemoderivados, transplantes. • Adolescente. • Drogadicción, vía sexual, tatuaje, acupuntura…

31. Transmisión vertical VIH • Casi todos los niños adquieren la infección desde sus madres: • Gestación. • Parto. • Posnatalmente. • El riesgo de TV natural en nuestro medio, es del 18-20% sin terapia preventiva. • Con terapia preventiva es del 0.8% en España.

32. Med Clin Barc 2006; 127(4): 121-5.

33. Factores que modifican la Transmisión Vertical del VIH (I) • Factores Maternos • Estadio clínico-inmunológico • Carga viral • Presencia de anti-gp-120 • Factores Placentarios • Infecciones concomitantes • Uso de drogas, tabaco, etc

34. Factores que modifican la Transmisión Vertical del VIH (II) • Factores Fetales • Edad Gestacional(se postula VIH atacaría al Timo y sistema inmune inmaduro, favoreciendo infecciones graves precoces) • Factores Obstétricos • Procedimientos invasivos • Rotura prematura de membranas (+ de 4 horas) • Tipo de Parto. ¿Cesárea Electiva? • Factores Neonatales • Lactancia Materna (contraindicada en Occidente).

35. Intervenciones para disminuir la tasa de TV del VIH (I) • Prevenir la infección en los adultos (mujeres). • Test VIH antenatal universal. • Tto Antiretroviral: • ZDV • TARGA • ¿Farmacodinamia, farmacocinética en embarazo? • ¿Efectos tóxicos en la madre, feto y RN?

36. Test VIH Antenatal Universal • Parte de otros test antenatales • Identificar madre infectada • Acceso voluntario y confidencial • Derecho a tomar decisiones • Tratamiento • Continuación/interrupción gestación • Ofrecer el test a la pareja

37. En el niño mayor de 18 meses se utiliza de primera elección en el diagnostico precoz por su rapidez y bajo coste la técnica de ELISA

38. Primeros signos clínicos 6 meses ( rango 1-20 meses). 40% enfermedad 1º año. 85% a los 5 años. Hay P.I. más largo. ( 15% ) Los niños infectados con hemoderivados P.I. medio 3,6 años (adultos 8a.)

39. Tratamiento antirretroviral • La denominada terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA): • Utilizaciónde varios medicamentos de gran potencia, de forma conjunta. • Generalmente, 3 o más fármacos y suelen pertenecer a 2 y, en ocasiones, a las 3 familias básicas frente al VIH: • los inhibidores de retrotranscriptasa análogos de nucleósidos (ITIAN), • los inhibidores de retrotranscriptasa no análogos de nucleósidos (ITINN) y • los inhibidores de proteasa (IP). • Habitualmente, se administran en 2 tomas diarias, aunque algunos fármacos pueden utilizarse una vez al día.

40. Complicaciones asociadas al TARGA: • Hiperlipidemias y hiperinsulinemia, sobre todo regímenes que incluyen IP. • Los ITIAN pueden producir toxicidad mitocondrial, con cuadros sintomáticos muy infrecuentes, aunque pueden ser muy graves. • Alteraciones en redistribución grasa corporal: “síndromes de lipodistrofia”:pérdida de grasa periférica y acumulación de grasa central. • Pérdida de masa ósea:impide mineralización apropiada y predisposición a fracturas patológicas y osteoporosis futura • La necrosis avascular de cadera más frecuente que en la población general,. • Recuento de linfocitos CD4 y cuantificación de la viremia plasmática orienta la estrategia terapéutica. • Con el estudio inmunológico, se establece el grado de inmunodeficiencia y el riesgo de aparición de infecciones oportunistas y de su profilaxis. • La carga viral determinará el riesgo de progresión

41. Prevención de infecciones • completar calendario vacunal, incluyendo antineumocócica conjugada y varicela. • Profilaxis de infecciones oportunistas. • 1º año vida o linfocitos CD4 < 15%, profilaxis neumonía Pneumocystis carinii con cotrimoxazol.