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TROMBOEMBOLISMO VENOSO: PROBLEMATICHE IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

SCREENING PER TROMBOFILIA IN OSTETRICIA E GINECOLOGIA: DALLE LINEE GUIDA ALLA PRATICA CLINICA . DAVIDE IMBERTI CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI Dipartimento di Emergenza OSPEDALE DI PIACENZA. TROMBOSI IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO: GESTIONE PRATICA DEL PROBLEMA. DAVIDE IMBERTI CENTRO TROMBOSI Dipartimento di Medicina Interna OSPEDALE DI PIACENZA.

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TROMBOEMBOLISMO VENOSO: PROBLEMATICHE IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO

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    1. TROMBOEMBOLISMO VENOSO: PROBLEMATICHE IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO DAVIDE IMBERTI UNITA’ OPERATIVA COMPLESSA DI MEDICINA INTERNA AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA S.ANNA FERRARA

    2. SCREENING PER TROMBOFILIA IN OSTETRICIA E GINECOLOGIA: DALLE LINEE GUIDA ALLA PRATICA CLINICA DAVIDE IMBERTI CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI Dipartimento di Emergenza OSPEDALE DI PIACENZA

    3. TROMBOSI IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO: GESTIONE PRATICA DEL PROBLEMA DAVIDE IMBERTI CENTRO TROMBOSI Dipartimento di Medicina Interna OSPEDALE DI PIACENZA

    7. TROMBOFILIA E GRAVIDANZA

    8. TROMBOSI E GRAVIDANZA

    19. Typical Doses from Diagnostic Radiology Exams Direct organ doses received undergoing an entire procedure CT chest 8 mSv CT abdomen 10 mSv CT pelvis 10 mSv

    20. Radiation Damage There is no increase in fetal malformation or growth retardation from exposure to less than 500 mSv The risk of childhood cancer from exposure to between 10 mSv and 20 mSv ranges from 1.5 to 5 Diagnostic radiation to areas other than the abdomen present little hazard to the fetus.

    21. Typical Doses from Diagnostic Radiology Exams V/Q scintigraphy delivers a higher fetal dose than does CT pulmonary angiography

    22. CT pulmonary angiography versus ventilation-perfusion scintigraphy in  pregnancy: implications from a UK survey of doctors' knowledge of  radiation exposure. In: Radiology (2006 Sep) 240(3):765-70 Of the 161 professionals surveyed, 93 (58%) appreciated correctly that V/Q scintigraphy delivers a higher fetal dose than does CT pulmonary  angiography.     Institute of Nuclear Medicine     University College London     Middlesex Hospital   Mortimer St     London W1T 3AA     United Kingdom. drashleygroves@hotmail.com

    23. ACCP AT8 Recommendation 2.2.3 In patients treated with LMWH, we recommend against routine coagulation monitoring (Grade 1C). In pregnant women treated with therapeutic doses of LMWH, we recommend monitoring of anti-Xa levels (Grade 1C).

    24. ACCP AT8 The majority of studies used to support the recommendations in this publication are uncontrolled studies or case series. ACCP 2008

    25. Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Clinical suspicion is critical for the diagnosis of venous thromboembolism. However, many of the classic signs and symptoms of deep-vein thrombosis and pulmonary embolism, including leg swelling, tachycardia, tachypnea, and dyspnea, may be associated with a normal pregnancy. Common strategies for predicting pulmonary embolus have not been validated in pregnancy. Compression ultrasonography is a noninvasive test with a sensitivity of 97% and a specificity of 94% for the diagnosis of symptomatic, proximal deep-vein thrombosis in the general population. This test is without risk and is the test of choice in pregnant patients with suspected venous thromboembolism . Compression ultrasonography is less accurate for isolated calf- and iliac-vein thrombosis.During ultrasonography, the need for high pressure to compress the femoral vein in the groin or the absence of flow on Doppler studies is suggestive of iliac-vein thrombosis. Magnetic resonance direct thrombus imaging, which does not involve radiation exposure and is not harmful to the fetus, has a high sensitivity and specificity for the diagnosis of iliac-vein thrombosis. A pulsed Doppler study of the iliac vein and computed tomographic (CT) scanning may be useful for detecting iliac-vein thrombosis when magnetic resonance imaging (MRI) is not available. CT scanning, unlike either ultrasonography or MRI, is associated with fetal radiation exposure

    26. Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy In the nonpregnant patient with venous thromboembolism, low-molecular-weight heparin is usually administered once daily with the use of a weight-adjusted dose regimen. Opinion is divided as to the optimal regimen for low-molecular-weight heparin in pregnant women. Because of increased renal excretion, the half-life of low-molecular-weight heparin decreases in pregnancy. Consequently, a twice-daily weight-based regimen has been recommended However, many clinicians use once-daily dosing to simplify administration. Clinical experience suggests that in most patients, monitoring anti–factor Xa activity and making dose adjustments are not required except in patients at the extremes of body weight and those with altered renal function Bed rest is generally not recommended for patients with deep-vein thrombosis, except for those with phlegmasia Trujillo-Santos J, Perea-Milla E, Jiménez-Puente A, et al. Bed rest or ambulation in the initial treatment of patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism: findings from the RIETE registry. Chest 2005;127:1631-1636.

    27. Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Graduated compression stockings are recommended ante partum and post partum for all women who have had a previous venous thromboembolism. Similarly, postpartum pharmacologic thromboprophylaxis for at least 6 weeks (LMWH or Warfarin) is recommended for all women who have had a previous venous thromboembolism. Aspirin is not recommended for thromboprophylaxis. The indications for antepartum pharmacologic prophylaxis are more controversial, and the risks and benefits should be evaluated for each patient, with the patient involved in the decision-making process. Antenatal anticoagulation may not be required for women whose previous venous thromboembolism was not related to pregnancy and was associated with a risk factor that is no longer present, as long as such women do not have additional risk factors or thrombophilia Pregnant women with two or more previous episodes of venous thromboembolism and those with high-risk thrombophilias regardless of whether they have a history of venous thromboembolism, should receive antenatal thromboprophylaxis For pregnant women with a single idiopathic episode of venous thromboembolism and for those with a single previous venous thromboembolism and a low-risk thrombophilia, antenatal thromboprophylaxis is considered optional, although close clinical surveillance throughout pregnancy is essential for those women who opt not to receive thromboprophylaxis. Thromboprophylaxis should also be considered for morbidly obese patients (body-mass index [the weight in kilograms divided by the square of the height in meters], >40) and those confined to bed, particularly if other risk factors are also present

    29. In patients with a single episode of VTE associated with a transient risk factor that is no longer present, we recommend antepartum clinical surveillance and postpartum anticoagulants. If the transient risk factor is pregnancy or estrogen related, we suggest antepartum prophylactic or intermediate-dose LMWH/ UFH, plus postpartum anticoagulants. In patients with a single episode of VTE and thrombophilia or strong family history of thrombosis and not receiving long-term anticoagulants, we suggest antepartum prophylactic or intermediate-dose LMWH or minidose or moderate-dose UFH, plus postpartum anticoagulants. In patients with multiple episodes of VTE and/or women receiving long-term anticoagulants, we suggest antepartum adjusted-dose UFH or adjusted-dose LMWH followed by long-term anticoagulants postpartum.

    36. Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy

    38. Key ACCP 2008 Recommendations: Pregnancy* The key ACCP recommendations regarding the use of antithrombotic agents during pregnancy are summarized on this slide.1 Dabigatran, a new oral anticoagulant, has not been adequately studied in pregnant women; thus, it should not be used during pregnancy unless clearly necessary.2 References 1. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:844S-886S. 2. Dabigatran Summary of Product Characteristics. 2008.The key ACCP recommendations regarding the use of antithrombotic agents during pregnancy are summarized on this slide.1 Dabigatran, a new oral anticoagulant, has not been adequately studied in pregnant women; thus, it should not be used during pregnancy unless clearly necessary.2 References 1. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:844S-886S. 2. Dabigatran Summary of Product Characteristics. 2008.

    41. VTE E GRAVIDANZA eziopatogenesi

    42. LA BILANCIA EMOSTATICO/TROMBOTICA

    50. Prevalenza di trombofilia in donne con TVP gravidica

    51. Rischio di TEV gravidica in donne con trombofilia TROMBOFILIA OR 95%CI AT, quantitativo 282 31 – 2532 AT, qualitativo 28 5.5 – 142 PC, PS non disponibile Eterozigosi Leiden 4.5 2.1 – 14.5 Eterozigosi Pr G20210A 4.4 1.2 – 16 Omozigosi MTHFR 0.45 0.3 – 1.6

    52. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review Risk of VTE TROMBOFILIA OR 95%CI Deficit AT 4.6 1.3 – 16.9 Deficit PC 4.7 2.1 – 10.5 Deficit PS 3.2 1.4 – 6.8 Omozigosi MTHFR 0.7 0.2 – 2.4

    53. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review Risk of VTE TROMBOFILIA OR 95%CI Eterozigosi Leiden 8.3 5.4 – 12.7 Omozigosi Leiden 34.4 9.8 – 120 Eterozigosi Pr G20210A 6.8 2.4 – 18.7 Omozigosi Pr G20210A 26.3 1.2 – 559

    55. TROMBOFILIA e complicanze ostetriche

    56. TROMBOSI PLACENTARE e complicanze ostetriche COMPLICANZE OSTETRICHE Pre-eclampsia HELLP Syndrome Distacco di placenta Ritardo crescita intra-uterina Perdita fetale ALTERAZIONI PATOLOGICHE PLACENTARI Trombosi a.spirali o intervillose Infarti dei villi Villi avascolari Ateromatosi e trombosi dei vasi uteroplacentari

    57. TROMBOFILIA e complicanze ostetriche Perdite fetali del primo trimestre: non correlate alle trombofilie (ad eccezione della APLAs e della iperomocisteinemia) Perdite fetali del secondo trimestre, MEF, preeclampsia, abruptio, ritardo di crescita intrauterina: correlazione con trombofilie ereditarie

    59. The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia

    60. The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre Eclampsia

    62. The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia

    63. The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia

    64. Plasma total homocysteine and pregnancy complications: the Hordaland Homocysteine Study Preeclampsia

    65. SCREENING DI TROMBOFILIA E INDICAZIONI ALLA PROFILASSI IN GRAVIDANZA

    66. Responsabili metodologia: Federico Lussana (Milano) Francesco Dentali (Varese) Esperti SISET: Rosanna Abbate (Firenze) Armando D’Angelo (Milano) Valerio De Stefano (Roma) Elena Maria Faioni (Milano) Elvira Grandone (S. Giovanni Rotondo Fg) Cristina Legnani (Bologna) Ida Martinelli (Milano) Paolo Simioni (Padova) Daniela Tormene (Padova) Esperti esterni: Ernesto D’Aloia (Cagliari) COMPOSIZIONE DEL GRUPPO MULTIDISCIPLINARE

    74. Prevalenza degli stati trombofilici ereditari popolazione pazienti con TEV generale consecutivi Deficit di antitrombina 0.02 - 0.2 % 1 % Deficit di proteina C 0.1 - 0.5 % 3 % Deficit di proteina S ? 1 - 2 % Fattore V Leiden 3 - 7 % 15 - 20 % G20210A protrombina 2 - 5 % 6 - 15 %

    75. Incidenza del TEV globale: 1 : 1,000 / anno età < 45: 1 : 10,000 / anno pillola: 5 : 10,000 / anno FVLeiden: 7 : 10,000 / anno pillola e FVL o II: 2-3 : 1,000 / anno

    76. Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare l’EP a circa 90.000 di esse Vandenbroucke, Br Med J, 1994 L’assenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi Costi elevatissimi MOTIVI PER NON ESEGUIRE UNO SCREENING DI TROMBOFILIA SISTEMATICO

    77. E’ ragionevole negare l’uso della pillola ? Vandenbroucke et al, BMJ 1994 Evitando la pillola in 10,000 donne, si stima di prevenire 25 episodi di TEV ogni anno Per prevenire un episodio di TEV, è necessario proibire la pillola a circa 400 donne eterozigoti per il fattore V Leiden Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare l’EP a circa 90.000 di esse Per individuare 400 portatrici eterozigoti di fattore V Leiden (con una prevalenza in Italia di circa il 4%) dobbiamo indagare circa 10,000 donne (NNS=number needed to screen)

    78. L’assenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi Impatto psicologico e rischio di gravidanze indesiderate in caso di positività Costi elevatissimi Possibilità di errore di laboratorio MOTIVI PER NON ESEGUIRE UNO SCREENING DI TROMBOFILIA SISTEMATICO

    79. Relatively poor performance of clinical laboratories for DNA analyses in the detection of two thrombophilic mutations Tripodi A et al Thromb Haemost 2002;88:690-1

    80. Conclusioni Nello studio, che non tiene probabilmente conto di errori pre- e post-analitici, vi sono stati in totale 12 errori su 177 analisi = 6.8% (è più della prevalenza di V Leiden e mutazione FII nella popolazione generale!) La ricerca delle 2 mutazioni trombofiliche più frequenti non è immune da problemi, anche in laboratori “esperti” Il clinico deve essere consapevole della possibile inaccuratezza delle indagini genetiche (come di quelle biologiche)

    81. Screening per trombofilia e COC LINEE GUIDA SISET 2002(*) - Le donne per le quali e’ indicato eseguire uno screening per trombofilia sono (Grado C) Donne con familiarità per trombosi Donne con pregresso TEV - Vanno considerati metodi contraccettivi alternativi in donne con (Grado C): Precedente TEV Trombofilia severa senza pregressa TEV - Nelle donne con trombofilia non severa senza pregressa TEV valutare la possibilità di CO di seconda generazione e basse dosi di estradiolo ( Grado C)

    82. Esaminare o no? Se si esamina: chi e quando Chi non è mai stata trattata Specie le giovani Mai durante il trattamento Non utili controlli periodici (nessuna dimostrazione di predittività di alterazioni acquisite di AT, APCR ecc.)

    83. Rischio di trombosi venosa con presenza di F. V Leiden o mutazione protrombina associati o meno a pillola

    84. Uso di EP e rischio di TEV Rischio probabilmente maggiore se: Donne giovani non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza) Presenza di alterazioni trombofiliche EP di 3° generazione

    85. Regole generali per la prescrizione di CO

    87. Rischio di VTE in gravidanza/puerperio e trombofilia ereditaria

    88. Rischio di VTE in gravidanza e severa trombofilia ereditaria

    89. TROMBOFILIA e complicanze ostetriche

    90. TROMBOSI PLACENTARE e complicanze ostetriche COMPLICANZE OSTETRICHE Pre-eclampsia Distacco di placenta Ritardo crescita intra-uterina Perdita fetale ALTERAZIONI PATOLOGICHE PLACENTARI Trombosi a.spirali o intervillose Infarti dei villi Villi avascolari Ateromatosi e trombosi dei vasi uteroplacentari

    91. TROMBOFILIA e complicanze ostetriche Perdite fetali del primo trimestre: non correlate alle trombofilie (ad eccezione della APLAs e della iperomocisteinemia) Perdite fetali del secondo trimestre, MEF, preeclampsia, abruptio, ritardo di crescita intrauterina: correlazione con trombofilie ereditarie

    94. TROMBOFILIA Effetti sulla madre e sulla placenta In 395 donne con pregressa TVE, la frequenza di ipertensione indotta dalla gravidanza e/o pre-eclampsia era maggiore rispetto ai 313 controlli(7.6% vs 2.6%, p<0.003) Pabinger, Ath Thr Vasc, 2000 Infarto dei villi era presente nel 72% delle placente di 32 donne trombofiliche, rispetto al 39 % dei controlli Kupferminc, Obstect Gynecol, 2000

    95. TROMBOFILIA Effetti sul feto La percentuale di basso peso alla nascita (<2500 g) in 1096 gravidanze era: 14.0 % in donne senza mutazioni 30.2 % in portatrici di Mutazione Leiden (p<0.001) 25.0 % in portatrici di Mutazione FII (p=0.031) Grandone, ISTH, 1999

    97. Role of thrombophilia in implantation failure after in vitro fertilization

    100. TROMBOSI VENOSA management durante la gravidanza PROFILASSI PRIMARIA In donne asintomatiche PROFILASSI SECONDARIA In donne con pregressa trombosi TRATTAMENTO DELL’EPISODIO ACUTO Terapia della VTE

    106. MONITORAGGIO TERAPIA EPARINICA ENF: “resistenza apparente” all’eparina, soprattutto nel III trimestre; necessario dosare l’attività anti-Xa EBPM: - con il procedere della gravidanza, cambia il volume di distribuzione; necessario adeguare la posologia all’incremento ponderale oppure al livello di anti-Xa - la emivita dell’EBPM è diminuita in gravidanza; a dosaggi terapeutici è quindi preferibile alla monosomministrazione giornaliera quella b.i.d.

    107. SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI e poliabortività

    108. EBPM e SINDROMI AUTOIMMUNI 43 gravide con perdite fetali ricorrenti (almeno due) Presenza di anticorpi anticardiolipina, LAC, ANA, anti-DNA, anti-linfociti Reviparina (2800 U b.i.d. oppure 4900 U o.d.) ASA (100 mg/die)

    110. EBPM e poliabortività 50 donne con aborti ricorrenti e trombofilia NATI VIVI Precedenti gravidanze non trattate 38/193 (20%) Trattamento con enoxaparina 46/61 (75%) (p<0.001) 40 mg/die (un difetto) 24/35 (69%) 80-120 mg/die (difetti combinati) 19/23 (83%)

    112. Profilassi del TEV con EBPM in gravidanza Nelson Piercy 1997 69 ENOXA 40 mg 1.4 * 0 Dulitzki 1996 41 ENOXA 40 mg 2.4 * 0 Hunt 1997 34 DALTE 5-10000 UI 0 0 Melissari 1992 11 DALTE 5-10000 UI 0 0 Daskalakis 1997 18 NADRO 6150 UI 0 0 Sanson 1999 486 VARIE VARIA 0.6 0

    114. Thrombosis prophylaxis after treatment during pregnancy 17 gravidanze esitate in modo fisiologico (1 aborto alla 10 settimana) nessuna recidiva tromboembolica nessuna complicanza emorragica nessun caso di HIT nessun evento avverso materno o fetale Daskalakis, Br J Obst Gynecol, 1997

    121. Osteoporosi eparino-indotta in gravidanza: confronto tra ENF e EBPM La densità minerale ossea (BMD, g/cm2) 52 settimane dopo il parto era: 1.10 in 21 donne sottoposte a profilassi con EBPM 1.07 in 19 controlli 0.99 in 23 donne sottoposte a profilassi con ENF* * p = 0.02 rispetto al gruppo controllo e EBPM Pettila, Thromb Haemost, 2002

    122. Osteoporosi eparino-indotta in gravidanza: confronto tra placebo e EBPM Sottogruppo di uno studio randomizzato di donne trombofiliche La densità minerale ossea (BMD, g/cm2) 6 settimane dopo il parto era: 1.11 in 33 donne sottoposte a profilassi con dalteparina (5000 U/die) 1.14 in 29 controlli * p = n.s. tra gruppo controllo e gruppo EBPM Rodger, J Thromb Haemost, 2007

    123. EBPM e allattamento

    124. SCREENING DI TROMBOFILIA E INDICAZIONI ALLA PROFILASSI IN GRAVIDANZA

    125. Responsabili metodologia: Federico Lussana (Milano) Francesco Dentali (Varese) Esperti SISET: Rosanna Abbate (Firenze) Armando D’Angelo (Milano) Valerio De Stefano (Roma) Elena Maria Faioni (Milano) Elvira Grandone (S. Giovanni Rotondo Fg) Cristina Legnani (Bologna) Ida Martinelli (Milano) Paolo Simioni (Padova) Daniela Tormene (Padova) Esperti esterni: Ernesto D’Aloia (Cagliari) COMPOSIZIONE DEL GRUPPO MULTIDISCIPLINARE

    138. TROMBOFILIA:PROFILASSI DEFICIT ANTITROMBINA ENF s.c. ogni 12 h a dosaggi aggiustati nel I trimestre monitorando l’aPTT (da mantenere tra 1.3 e 1.5 a 6 ore dall’iniezione), AO nel II e nel III trimestre, poi eparina al parto (ev. uso di concentrati di AT al parto), oppure EBPM a dosaggio aggiustato; AO nel post-partum per almeno 6-8 settimane.

    140. Modalità del parto e rischio di TEV

    144. CONCLUSIONI Sono stati compiuti apprezzabili progressi nella comprensione della patogenesi e nella gestione della TEV in gravidanza: Le trombofilie ereditarie e acquisite (Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi) rappresentano un significativo fattore di rischio per la TEV Le EBPM stanno dimostrando la loro efficacia, sicurezza e maneggevolezza in gravidanza, sostituendo nella pratica clinica la ENF

    145. CONCLUSIONI Sono comunque necessari ampi trials clinici controllati ben disegnati per stabilire soprattutto: Quale profilassi consigliare e a quali dosaggi Quali pazienti profilassare A quale età gestazionale iniziare la profilassi

    148. Uso di EP e TEV # Jordan (1961): prima segnalazione di embolia polmonare in infermiera di 40 anni che aveva assunto EP per endometriosi # Gli studi degli anni 1960-1980 hanno riportato un rischio relativo (RR) pari a 4-8 volte # Benchè il contenuto di estrogeni sia stato progressivamente ridotto non ci sono evidenze di riduzione del rischio di TEV # Gli studi successivi (anni 90) hanno riportato un RR di 4-6 volte

    150. RISCHIO RELATIVO DI TEV IN DONNE CHE ASSUMONO EP Anni Età RR 95%CI Helmrich ’76-’83 18-49 11.0 3.7-32.0 Vessey ’68-’85 25-56 3.3 0.9-11.4 WHO ’89-’93 15-34 4.3 2.9-6.5 > 35 3.9 2.3-6.6 Jick ’91-’94 <40 6.1 2.5-15.1 Lewis ’93-’95 16-44 4.4 3.4-5.8

    151. EFFETTO DEL PROGESTINICO SUL RISCHIO DI TEV Prima del 1995 si riteneva che la componente progestinica dei COC non avesse alcun effetto sul rischio di TEV In realta’, con i progestinici di III generazione (gestodene e desogestrel) si e’ osservato, oltre ad un effetto favorevole sull’assetto lipidico, un incremento del rischio di TEV

    152. Rischio di TEV in donne 15-44 anni senza COC 5-10 casi/100.000 aa-donna Rischio di TEV con uso di EP II generazione 20 casi/100.000 aa-donna Rischio di TEV con uso di EP III generazione 30-40 casi/100.000 aa-donna EFFETTO DEL PROGESTINICO SUL RISCHIO DI TEV

    153. Rischio relativo medio per TEV dell’uso di EP (rispetto al non uso di EP)

    154. Effetto dell’assunzione di EP (2° e 3° generazione) sul test di resistenza APC

    155. EFFETTO DELL’EP SUL RISCHIO DI TEV NEL TEMPO RR 95% CI < 1 anno 7.0 5.1-9.6 1-5 anni 3.6 2.7-4.8 > 5 anni 3.1 2.5-3.8 Lidegaard , Contraception, 2002

    156. Uso di EP e difetti degli inibitori

    157. Uso di EP e fattore V Leiden

    158. Uso di EP e mutazione G20210A (protrombina)

    159. Rischio di trombosi venosa cerebrale in presenza di alterazioni trombofiliche ed altri fattori di rischio

    161. Stima dei costi per uno screening pre-EP STUDIO PREP

    162. Uso di EP e rischio di TEV # Rischio assoluto basso (incidenza annuale 2-3 per 10.000), rischio relativo elevato # Rischio “acuto” (maggiore nel I anno, dopo un mese dalla sospensione il rischio di TEV è uguale alle donne non in trattamento) # Rischio maggiore in caso di EP di III generazione, trombofilia, donne giovani non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza)

    163. TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E RISCHIO DI TEV Disegno RR 95%CI Daly ’96 Caso/controllo 3.5 1.8-7.0 Jick ’96 Caso/controllo 3.6 1.6-7.8 Varas ’98 Caso/controllo 2.9 1.2-6.9 HERS ’00 Caso/controllo 2.7 1.4-5.0 Grodstein ’96 Coorte 2.1 1.2-3.8

    164. TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E RISCHIO DI TEV Meta-analisi di 12 studi (1966-2000) 3 randomizzati 8 caso/controllo 1 coorte RR di TEV 2.14 (1.64-2.81) RR di TEV nel I anno 3.49 (2.33-5.59) Rischio assoluto 1.5/10,000/anno Miller, Ann Intern Med, 2002

    165. Estrogen Use with Previous VTE Recurrent VTE Events Incidence/ 100 patients HRT (n=71) 8 10 Placebo (n=69) 1 2 If we look at the evidence of the effect of hormone replacement therapy on VTE risk, only 1 randomized controlled trial has studied the risk of recurrence in women with a previous VTE. This risk was much higher than in the placebo group, and this caused the premature end of the study (other evidence of excessive VTE incidence also emerged, for example, in the HERS trial).If we look at the evidence of the effect of hormone replacement therapy on VTE risk, only 1 randomized controlled trial has studied the risk of recurrence in women with a previous VTE. This risk was much higher than in the placebo group, and this caused the premature end of the study (other evidence of excessive VTE incidence also emerged, for example, in the HERS trial).

    166. DOSE DI ESTROGENO E RISCHIO DI TEV Dose RR 95% CI Grodstein ’96 0.625 mg 3.3 1.4-7.8 1.250 mg 6.9 1.5-33.0 Daly ’96 0.625 mg 3.7 1.3-10.2 1.250 mg 6.6 2.2-19.6

    167. COMPOSIZIONE DELL’ HRT E RISCHIO DI TEV Composizione RR 95% CI Daly ’96 Estrogeni 3.2 1.4-7.4 Estrog+Progest 5.3 1.9-4.6 Jick ’96 Estrogeni 4.1 1.8-9.3 Estrog+Progest 2.4 0.8-7.3

    168. VIA DI SOMMINISTRAZIONE DELL’HRT E RISCHIO DI TEV VIA RR 95% CI Daly ’96 Orale 4.6 2.1-10.1 Transdermica 2.0 0.5-7.6 Gutthann ‘99 Orale 2.1 1.3-3.6 Transdermica 2.1 0.9-4.6

    169. DURATA DELL’HRT E RISCHIO DI TEV Mesi RR 95% CI Jick ’96 <12 6.7 1.5-30.8 12-60 2.8 0.6-11.7 Gutthann ’99 <6 4.6 2.5-8.4 7-12 3.0 1.4-6.5 >12 1.1 0.6-2.1 Hoibraaten ’99 <12 3.5 1.5-8.2 >12 0.7 0.4-1.1

    170. FATTORI PREDITTIVI DI TEV IN DONNE CHE ASSUMONO HRT RR 95% CI Frattura arti inferiori 18.1 5.4-60.4 Cancro 3.9 1.6-9.4 Chirurgia 4.9 2.4-9.8 Ricovero ospedaliero 5.7 3.0-10.8 HERS Study, Ann Intern Med 2000

    171. HRT to Lower Arterial Risk Observational studies: 35–50% lower risk for cardiovascular events Randomized controlled trials HERS trial [Hulley et al. JAMA 1998;280:605–13.] secondary prevention, clinical endpoints ERA trial [Herrington et al. NEJM 2000;343:522–9.] secondary prevention, coronary angiography EPAT [Hodis et al. Ann Intern Med 2001;135:939–53.] primary prevention, carotid intima-media thickness Although it was assumed from observational-study data that HRT was beneficial to prevent arterial cardiovascular events, in randomized controlled trials such an effect could not be clearly demonstrated. Unexpectedly, the HERS trial even demonstrated a harmful effect from short-term HRT use, although the effect in longer-term users may be of some benefit (shown on next slide). Presently, therefore, the rationale for using HRT – other than to alleviate climacteric symptoms – is controversial. Although it was assumed from observational-study data that HRT was beneficial to prevent arterial cardiovascular events, in randomized controlled trials such an effect could not be clearly demonstrated. Unexpectedly, the HERS trial even demonstrated a harmful effect from short-term HRT use, although the effect in longer-term users may be of some benefit (shown on next slide). Presently, therefore, the rationale for using HRT – other than to alleviate climacteric symptoms – is controversial.

    172. HERS Trial 0.625 mg estrogen + 2.5 mg medroxyprogesterone vs placebo n=2,763 Average follow-up 4.1 years This slide summarizes the outcomes of the HERS trial. The HERS trial showed that the arterial cardiovascular risk was increased in users of HRT (relative hazard 2.89; 95% CI 1.50–5.58).This slide summarizes the outcomes of the HERS trial. The HERS trial showed that the arterial cardiovascular risk was increased in users of HRT (relative hazard 2.89; 95% CI 1.50–5.58).

    174. Effects of HRT and route of administration (Lowe et al T&H 2001) Oral HRT use is associated with increased levels of Factor IX, activated protein C (APC) resistance, and CRP; and with decreased levels of tissue plasminogen activator (t-PA) antigen and plasminogen activator inhibitor (PAI) activity. Factor VII levels were higher in women taking unopposed oral oestrogen HRT. The foregoing associations were not observed in users of transdermal HRT. Different effects of oral and transdermal HRT on thrombotic and inflammatory variables and thrombotic risk.

    175. HRT and risk of MI (Psaty et al. JAMA 2001) In postmenopausal hypertensive women, the association between HRT use and MI risk differed between those with and without the prothrombin 20210 G-->A variant. Screening for the prothrombin variant may permit a better assessment of the risks and benefits associated with HRT in postmenopausal women.

    176. HRT and thrombotic risk in patients with thrombophilia In postmenopausal hypertensive women, the association between HRT use and MI risk differed between those with and without the prothrombin 20210 G-->A variant. (Psaty et al. JAMA 2001) In postmenopausal women taking HRT, the VTE risk is about 15 fold higher in patients with Leiden variant (Rosendhal, Br J Haematol, 2002)

    177. COC ED EP FATALE OR 95% CI NO COC 1.0 COC II generazione 5.1 1.2-21.4 COC III generazione 14.9 3.5-64.3 Ciproterone acetato 17.6 2.7-113 Tutti i tipi 9.6 3.1-29.1 Rischio assoluto di EP fatale 10.5/1.000.000 aa/donna Parkin - Lancet 2000

    178. DURATA DELL’HRT E RISCHIO DI TEV Mesi RR 95% CI Daly ’96 <12 6.7 2.1-21.3 13-24 4.4 1.6-11.9 25-60 1.9 0.5-7.8 >60 2.1 0.8-6.1

    179. EFFETTO DELL’HRT SULL’EMOSTASI Kroon ’94 Aumento F VII e II Riduzione* PAI-1 e AT ECF Study ’96 Riduzione** AT, Pr. S, HCII Douketis ’00 Riduzione PAI-1 Cushman ’01 Riduzione AT *Effetto maggiore con estrogeni coniugati che con estradiolo transdermico ** Effetto maggiore con estradiolo transdermico continuo che con ciclico

    184. TEV e gravidanza “Unmet clinical need” Sensibilizzazione del sospetto clinico e ottimimizzazione della strategia diagnostica (soprattutto per la EP) Profilassi (pazienti, dosi, periodo in cui iniziarla, TC) Terapia con ENF: “resistenza apparente” all’eparina, soprattutto nel III trimestre; necessario dosare l’attività anti-Xa Terapia con EBPM (dosi del trattamento protratto, mono o bisomministrazione quotidiana, monitoraggio laboratoristico con anti-Xa) TAO nel puerperio (breve periodo, 6 settimane)

    185. Screening per trombofilia e HRT LINEE GUIDA SISET 2002(*) Nelle donne che devono iniziare HRT si raccomanda una accurata anamnesi personale e familiare relativamente al TEV e la valutazione di fattori di rischio addizionali (Grado C) Nelle donne con storia personale o familiare di TEV, si raccomanda la esecuzione di screening per trombofilia ( Grado C). In caso di positività, si consiglia cautela nella prescrizione, con attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio

    187. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PAVIA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PATOLOGIA CLINICA Direttore: Prof. V. Vannini TEST DI SCREENING DI TROMBOFILIA GENETICA IN PAZIENTI AMBULATORIALI Tesi della Dott.ssa B. Di Stasi Correlatore: Dott.re D. Imberti Anno accademico 2006-2007

    188. Gli screening per trombofilia LINEE GUIDA SISET 2003. Quando gli screening non vanno eseguiti Durante la fase acuta di un evento trombotico Durante la terapia anticoagulante (eparina o TAO) Durante malattie acute intercorrenti Durante trattamento estro-progestinico Durante la gravidanza In caso di epatopatie/nefropatie gravi

    189. Gli screening per trombofila LINEE GUIDA SISET 2003(*) I soggetti per i quali e’ indicato eseguire uno screening per trombofilia sono: Soggetti sintomatici per tromboembolia venosa se giovani e senza altre cause Soggetti sintomatici per 1 o più episodi di Trombosi venosa superficiale Familiari di I° grado di soggetti con trombofilia eredo familiare (limitatamente alla ricerca della mutazione presente nel probando più la ricerca della mutazione del fattore V Leiden e dalla mut G 20210A della protrombina ) Necrosi cutanea indotta da anticoagulanti orali Porpora fulminante neonatale

    190. Gli screening per trombofilia LINEE GUIDA SISET 2003 TEST CONSIGLIATI PER SCREENING PER TROMBOFILIA CONGENITA E ACQUISITA PT-APTT-FIB APCR e Ric mut fattore V Ric mut G20210A gene della protrombina Antitrombina III Proteina C Proteina S Omocisteina Ricerca anticorpi antifosfolipidi tipo Lupus Anticoagulant(LAC) Anticorpi anti beta 2 Glicoproteina I Anticorpi anticardiolipina Fattore VIII

    191. Materiali e Metodi Dal 1° Gennaio 2005 al 31 Dicembre 2006 sono stati raccolti dati su pazienti ambulatoriali accedenti al laboratorio centrale dell’Ospedale Guglielmo da Saliceto di Piacenza e da ambulatori ospedalieri della provincia con richiesta di test di trombofilia genetica. I test presi in considerazione sono stati: Dosaggio della Proteina S Dosaggio della Proteina C Dosaggio della Antitrombina III Resistenza alla proteina C attivata Ricerca della mutazione fattore V Leiden Ricerca della mutazione G 20210A della protrombina

    192. Risultati TAB.1 Pazienti ambulatoriali anno 2005 TAB.2 Pazienti ambulatoriali anno 2006

    193. Risultati Dosaggio Antitrombina anni 2005-2006

    194. Risultati Difetti trombofilici riscontrati negli anni 2005-2006 presso il laboratorio centrale di Piacenza rispetto alla letteratura

    195. Risultati La prevalenza delle alterazioni trombofiliche congenite a Piacenza risulta essere più alta rispetto ai dati della letteratura sia sulla popolazione generale sia su pazienti con trombosi venosa. Prescrizione di questi test in condizioni non idonee? Fase preanalitica eseguita correttamente?

    196. Conclusioni Al fine di ottimizzare la gestione della richiesta di screening per trombofilia, ogni Centro Trombosi dovrebbe: Fornire consulenza circa la appropriatezza delle richieste di test diagnostici nell’ottica del beneficio del paziente e del contenimento della spesa Promuovere eventi formativi destinati a tutti gli specialisti coinvolti (Ospedale/Territorio) ‘’Pretendere‘’indicazioni chiare sulla richiesta dei test per trombofilia da parte di medici prescrittori Formulare una scheda anamnestica di accompagnamento alla esecuzione del prelievo per test di trombofilia congenita

    198. ACCP 2008 Recommendations: VTE treatment The key ACCP recommendations regarding the use of antithrombotic agents during pregnancy are summarized on this slide.1 Dabigatran, a new oral anticoagulant, has not been adequately studied in pregnant women; thus, it should not be used during pregnancy unless clearly necessary.2 References 1. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:844S-886S. 2. Dabigatran Summary of Product Characteristics. 2008.The key ACCP recommendations regarding the use of antithrombotic agents during pregnancy are summarized on this slide.1 Dabigatran, a new oral anticoagulant, has not been adequately studied in pregnant women; thus, it should not be used during pregnancy unless clearly necessary.2 References 1. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:844S-886S. 2. Dabigatran Summary of Product Characteristics. 2008.

    199. Terapia a lungo termine del TEV: modalità di somministrazione e dosaggio La emivita delle EBPM è ridotta in gravidanza; la somministrazione bid sarebbe quindi preferibile La necessità di adeguare la posologia durante il corso della gravidanza è controversa: dosaggio fisso In base all’ incremento ponderale ? In base ai valori dell’anti-Xa ?

    200. Terapia a lungo termine del TEV: dosaggio “ In the absence of large studies using clinical end-points demonstrating that there is a an optimal “therapeutic anti-Xa LMWH range” or that dose-adjustments increase the safety or efficacy of therapy, any of these approaches is reasonable and definitive advice cannot be provided”

    201. Terapia a lungo termine del TEV: monitoraggio Il monitoraggio sistematico dell’attività anti-Xa non è raccomandato: Corrispondenza tra livelli “terapeutici” di anti-Xa ed efficacia/sicurezza clinica non dimostrata Differenza tra i vari reagenti disponibili in commercio Esame disponibile non in tutti gli ospedali Possibili eccezioni: pazienti obese, con insufficienza renale, notevoli incrementi ponderali in gravidanza

    202. Terapia del TEV e parto Sospendere dosi terapeutiche di EBPM/ENF 24 h prima dell’induzione del parto o del TC Evitare la anestesia neurassiale In caso di rischio molto elevato di recidiva (es. EP nelle 4 settimane precenti, TVP prossimale), considerare la possibilità di “switch” a ENF e.v. e di un eventuale filtro cavale (rimuovibile/opzionale)

    203. Conclusions Little evidence is available to guide diagnosis, prevention and treatment of VTE during pregnancy. Given the paucity of data regarding the efficacy of anticoagulants during pregnancy, recommendations about their use during pregnancy are based largely on extrapolations from data from nonpregnant patients, from case reports, and from case series of pregnant patients. Although clinical trials involving pregnant women are very difficult to perform, there is a clear need for methodologically rigorous studies in this patient population.

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