الأسس العلاجية لتدبير التهاب القولون التقرحي

1. الأسس العلاجية لتدبير التهاب القولون التقرحي أ.د.نظام الدين الحاج مستشفى المواساة الجامعي

2. مقدمة: - التهاب القولون التقرحي هو مرض طويل الأمد, ينشأ عن عوامل جينية وبيئية. - الآلية الامراضية غير معروفة ولذلك المعالجة الطبية لشفاء المرض غير متوفرة بعد .

3. - الأعراض: • تتعلق الأعراض السريرية في التهاب القولون التقرحي بامتداد المرض في القولونات وشدة الإلتهاب, والأعراض المشاهدة هي: • - النزف المستقيمي • - الاسهال والاسهال الليلي • - الألم البطني • - الزحير المستقيمي • - الامساك (يشاهد في 5-7% من الحالات) • - الحمى ونقص الوزن والقمه والغثيان والإقياء في الحالات الشديدة.

4. -العلامات: - يظهر المرضى الذين لديهم إصابة خفيفة وحتى متوسطة علامات مرضية قليلة - قد يكون القسم المصاب من القولون مؤلماً بجس البطن, وتكون أصوات الأمعاء طبيعية. - يكون المس الشرجي طبيعياً عادة ولكن قد يشعر بتوذم مخاطية المستقيم, وقد يكون المس الشرجي مؤلماً, وقد يظهر دم على الإصبع الماسة. - قد يصبح إيلام البطن معمماً ومتوسط الشدة في الإصابة الشديدة وقد تكون الأصوات المعوية طبيعية أو نشطة ولكنها تضعف مع تطور المرض.

5. -العلامات: - في التهاب القولون الصاعق Fulminant يصبح البطن قاسياً ومتمدداً, مع غياب الحركات الحوية وعلامات الالتهاب البريتواني. - قد تشاهد تقرحات قلاعية على الأغشية المخاطية - تبقرط الأصابع تظاهرة شائعة عند الإزمان - قد يؤدي فقدان البروتين عبر المخاطية الملتهبة وزيادة التقويض والتنظيم المنخفض لتركيب ألبومين الدم الناجم عن الإلتهاب إلى نقص وزن صريح ووذمة محيطية. - قد تشاهد علامات لتظاهرات خارج معوية كإعتلال مفاصل, التهاب ما فوق الصلبة, والحمامى العقدة.

6. تعاريف : • التهاب القولون التقرحي (UC): هو حالة التهابية مزمنة تسبب إصابة مخاطية مستمرة (متمادية) في القولون, بدون حبيبومات Granolumas بالخزعة, يبدأ في المستقيم وقد يمتد إلى أقسام أخرى في القولون, و يتميز بنكس وهدآت . • التهاب القولون غير المحدد (أو الحدي): هو شكل خاص للمشرح المرضي ليصف عينة استئصال قولون, والذي يتضمن مظاهر مشتركة من الـ (UC) والـ (CD) .

7. تعاريف : - الهدأة: تعرف الهدأة بغياب تام للأعراض, وشفاء تنظيري للمخاطية, بشكل عام تعني الهدأة أقل من 3 مرات تبرز في اليوم بدون نزف أو إلحاح Urgency - الاستجابة: هي تحسن سريري وتنظيري يعتمد على مشعر الفعالية وهذا يعني نقص في مشعر الفعالية أكثر من 30% إضافة إلى نقص النزف المستقيمي والعلامات التنظيرية . - النكس : يعرف بعودة الأعراض عند مرضى الـ (UC) والذين هم في هدأة سواء كانت الهدأة عفوية أو بعد المعالجة الطبية, ويعتبر النزف المستقيمي العرض الرئيسي للنكس, وبعضهم يعتبر ترافق النزف مع تعدد مرات التبرز ومخاطية غير طبيعية بتنظيرالسين مهم لتحديد النكس .

8. تعاريف : • التهاب القولون المعند على الستيروئيدات • Steroid-refractory colitis : هم المرضى الذين لديهم مرض فعال على الرغم من معالجة بالبريدنيزولون حتى 0.75 مغ/كغ في اليوم لمدة 4 أسابيع. • التهاب القولون المعتمد على الستيروئيدات :Steroid-dependent colitis هم المرضى : 1) غير القادرين على إنقاص الستيروئيدات أقل من 10 مغ/ اليوم خلال 3 أشهر من بدء الستيروئيدات وبدون عودة المرض الفعال 2) أو الذين يحدث لهم نكس خلال 3 أشهر من إيقاف الستيروئيدات.

9. تعاريف : - التهاب القولون المعند على معدلات المناعة Immuno modulator –refractory: هم المرضى الذين لديهم مرض فعال أو نكس على الرغم من الجرعة المناسبة من العلاج بمركبات الثيوبورين ولمدة لا تقل عن ثلاثة أشهر(يعني ذلك آزاثيوبيرين 2 – 2.5 مغ/ كغ/ اليوم أو مركاتبوبيرين 0.75 – 1 مغ/كغ/اليوم) في غياب نقص البيض . - التهاب القولون القاصي المعند Refaractory distal colitis : يعرف باستمرار الأعراض الناجمة عن إصابة المستقيم أو الجهة اليسرى من القولون, على الرغم من المعالجة الفموية والموضعية بالستيروئيدات لمدة 6 – 8 أسابيع.

10. تعتمد معالجة التهاب القولون التقرحي على عدة عوامل هامة تتضمن: 1- الامتداد التشريحي للإصابة: • إصابة المستقيم • إصابة المستقيم والسين • إصابة الجانب الأيسر من القولون • إصابة شاملة للقولون 2- شدة المرض: • خفيف • متوسط • شديد • صاعق 3- إزمان المرض: - حاد - مزمن فعال 4- اختلاطات المرض

11. - تقييم شدة المرض: يتم ذلك حسب التصنيف الذي وضعه Truelove and Witts عام 1955 : 1- الهجمة الخفيفة: - الاسهال: أقل من 4 مرات يومياً مع قليل من الدم - الحمى: غير موجودة - تسرع النبض: غير موجود - فقر الدم: خفيف إن وجد - سرعة التثفل: أقل من 30 ملم في الساعة الأولى 2- الهجمة المتوسطة:- وسط ما بين الهجمة الخفيفة والشديدة 3- الهجمة الشديدة:- اسهال أكثر من 6 مرات يومياً مع دم صريح ومخاط وأحياناً قيح - الحمى: مسائية أكثر من37,8˚م - تسرع النبض: أكثر من 90/ د - فقر الدم: الخضاب أقل من10,5 ملغ% - سرعة التثفل: أكثر من 30 ملم في الساعة الأولى

12. ملاحظات: - يجب أن تكون المعالجة شخصية أو فرادية individualized وتعتمد على: • استجابة أعراض المريض السابقة • تحمل العلاجات الدوائية • نوعية الحياة (Quality of life) - تكون المعالجة متتالية أو متعاقبة sequential : أولاً معالجة الهجمة الحادة ثم المحافظة على هدأة المرض. - يجب أن تؤخذ الجراحة بعين الاعتبار عند المرضى المعندين على العلاج الدوائي وحتى الحديث منه, وكذلك عند المرضى الذين لديهم آفات عسرة تصنع متعددة multifocal dysplastic lesions أو سرطان.

13. الأدوية المستخدمة لعلاج الداء المعوي الإلتهابي UC+CD : 1- الستروئيدات القشرية: أ- الآلية: هي عوامل مضادة للالتهاب فعالة في الهجمات الحادة المتوسطة إلى الشديدة لكلا المرضين, دون أن يكون لها دور في المعالجة الداعمة. وهي تعمل من خلال تثبيط عدة سبل التهابية ( تثبيط انتساخ الانترلوكين, تثبيط استقلاب حمض الأراشيدونيك, وتحريض الموت الخلوي المبرمج للمفاويات ضمن الصفيحة المخصوصة للسبيل الهضمي). ب- الأشكال الدوائية: • فموية (بريدنيزولون- بريدنيزون- بوديزونيد) • وريدية (هيدروكورتيزون- ميتيل بريدنيزولون) • موضعية (تحاميل- رحضات سائلة أو رغوية) • البوديزونيد Budesonide : هو كورتيكوستروئيد قليل الامتصاص ذو انتشار محدود مع استقلاب عالٍ بالمرور الأول في الكبد وبالتالي له تأثيرات جانبية أقل مع فعالية موضعية أعلى ويستطب في التهاب الكولون التقرحي وداء كرون الكولوني الأعوري.

14. ج- الفعالية : تستطب الستروئيدات القشرية في التهاب القولون التقرحي وداء كرون الفعالان وليس لها دور في المعالجة الداعمة أو المحافظة على هجوع المرض. د الجرعة: 40-60 ملغ أو 1ملغ/كغ بريدنيزولون.

15. ه- التأثيرات الجانبية للستروئيدات القشرية: يمكن أن تصنف في ثلاث مجموعات أساسية, رغم أن 50% من المرضى لا يذكرون أية أثار غير مرغوية. 1- التأثيرات الجانبية المبكرة: العد, الوجه البدري, الوذمة, اضطراب النوم, اضطراب المزاج, نفاس, عسرة الهضم, وعدم تحمل السكر. 2- التأثيرات المتعلقة بالعلاج المديد ( أكثر من 12 اسبوع وأحياناً أقل من ذلك) وتتضمن: الساد الخلفي تحت المحفظة, تخلخل العظام, النخرة العظمية لرأس الفخذ, اعتلال عضلي, التأهب للانتانات. 3- التأثيرات الجانبية عند السحب: وتتضمن قصور قشر الكظر الحاد (سحب سريع), متلازمة آلام عضلية, دعث, ألام مفصلية, ارتفاع التوتر داخل القحف.

16. 2- السلفاسالازين: - يتألف هذا الدواء من حمض 5 أمينو ساليسيليك (5-ASA) المرتبط بالسلفابيريدين برابط أزوتي, يكون امتصاص هذا الدواء ضعيفاً في القسم العلوي من أنبوب الهضم ولكن عندما يصل إلى القولون تقوم الجراثيم بقطع الرابط الأزوتي لمكونيه الأساسيين. - يعود التأثير المفيد لهذا الدواء لوجود الساليسيلات مما أدى إلى تطوير أدوية تهدف إلى إيصال الساليسيلات بتركيز عالٍ إلى القولون دون استخدام السلفابيريدين كجزيئة ناقلة. وللساليسيلات ثلاثة أشكال:

17. -أشكال تعتمد في تحررها على الPH ومغلفة بالراتين (Resin) ومنها(Asacol, Salofalk, Ipocol). - أشكال تعتمد في تحررها على الزمن (Pentasa, Mesalasine). - أشكال تصل بحامل جزيئي مع تحرير 5-ASA عند فصمها بأنزيمات الجراثيم القولونية (Salazopyrin, Olsalazine, Balasalazine

18. أ- المحافظة على الهدأة أو الهجوع: إن الدور الرئيسي لل 5-ASA هو المحافظة على الهدأة في التهاب القولون التقرحي, وتظهر كل مشتقات الساليسيلات فعالية متماثلة. (مطاوعة أفضل بجرعة مرتين يومياً). ب- المرض الفعال: إن مركبات 5-ASA بجرعات أقل من 2 غ/اليوم غير فعالة في إحداث الهدأة في مرضى IBD . تزداد الاستجابة في المرض الفعال وخاصة في التهاب القولون التقرحي عندما تصل الجرعة إلى 4 غ/اليوم وأكثر.

19. ج- التأثيرات الجانبية لمركبات 5-ASA والسلفاسالازين: تحدث التأثيرات الجانبية عند 10-45% من المرضى وهي مدرجة في الجدول التالي: التأثيرات الجانبية للسلفاسالازين و 5-ASA • تأثيرات لها علاقة بالجرعة تأثيرات ليس لها علاقة بالجرعة - الغثيان, الإقياء, عسر الهضم - فرط الحساسية الجلدية( عادة مع التحسس الضوئي Photosensitivity - القمه- الصداع - الحمى, الألام المفصلية, نقص المحببات - تساقط الأشعار - فقر الدم الانحلالي, فقرالدم اللامصنع - ألم الظهر - التهاب البنكرياس, التهاب الكبد, التهاب تأمور, التهاب عضلة قلبية - سوء امتصاص الفولات - العقم عند الرجال (مع السلفاسالازين) (مع السلفاسالازين) - التهاب الأسناخ التليفي- التهاب كلية خلالي, متلازمة نفروزية

20. 3- معدلات المناعة Immunomodulators: أ- الآزاثيوبرين Azathiopyrine (AZA) و 6-مركابتوبورين (6-MP): يتقلب الآزاثيوبرين في الكبد إلى 6- مركابتوبورين ومن ثم إلى 6- ثيوغوانين. تثبط مستقلبات البورين تركيب الريبونوكليوتيد ولكن ألية التعديل المناعي تكون بإحداث الموت الخلوي المبرمج للخلايا T وذلك بتعديل الإشارة الخلوية. (1)- الفعالية والاستطبابات: - إحداث الهدأة أو الهجوع في داء كرون والتهاب القولون التقرحي الفعالين. - المحافظة على الهدأة بعد حدوثها في كلا المرضين. - إيقاف الستروئيدات وتوفيرها في كلا المرضين. - الوقاية من الاختلاطات التالية للجراجة في داء كرون المعقد (المتنوسر, الواسع الإنتشار).

21. (2)- الجرعة ومدة العلاج: - يكون الهدف جرعة صيانة 1,5-2,5 ملغ/كغ/اليوم من AZA أو 1-1,5 ملغ/كغ / اليوم من 6-MP لكلا المرضين. - إن مدة العلاج بمركبات الثيوبورين في داء كرون يمكن أن تصل حتى 5 سنوات, أما في التهاب القولون التقرحي فهذا الأمر غير معروف ولكن يمكن الاستمرار بالدواء طالما لم تظهر تأثيرات جانبية له.

22. (3)- مراقبة العلاج بالثيوبورينات: - يوصى بإجراء تعداد الدم الكامل: مرة أسبوعياً خلال ال 4 أسابيع الأولى, ثم مرة كل ثلاثة أشهر على الأقل, ومن المهم نصح المريض بإعلام الطبيب في أية شكوى إضافية أو حمى أو أية علامة موحية بوجود خمج.

23. (4)- التأثيرات الجانبية: - تثبيط نقي العظم - التهاب البنكرياس - الغثيان, الألم البطني, الإسهال - ارتكاسات فرط الحساسية (حمى, اندفاعات جلدية, ألام عضلية) - اضطراب وظائف الكبد - الأخماج - إن خطورة حدوث الخباثة عند المعالجة بالثيوبورينات قليلة جداً - يمكن متابعة الثيوبورينات أثناء الحمل

24. ج- السيكلوسبورين Cyclosporine (CsA): (فموي أو وريدي) (1)- دور السيكلوسبورينات: السيكلوسبورين الوريدي سريع التأثير, وهو علاج منقذ لمرضى التهاب القولون التقرحي المعند والذين يواجهون خطر استئصال القولون. إن استخدامه موضع خلاف بسبب السمية ونسبة الفشل على المدى البعيد. نادراً ما يجب المثابرة على العلاج لأكثر من 3-6 أشهر, دوره الرئيسي كجسر للمعالجة بال AZA . لا دور للسيكلوسبورين في علاج داء كرون. (2)- الجرعة ومراقبة العلاج: 2 ملغ/كغ/اليوم وريدياً. لمراقبة العلاج يجب: قياس ضغط الدم, تعداد الدم الكامل, وظائف الكلية وتركيز CsA (المستوى المطلوب 100-200 نانوغرام/مل), وذلك عند بدء العلاج ثم بعد اسبوع واسبوعين ثم شهرياً. ويجب كذلك قياس مستوى الكولسترول ومغنزيوم المصل قبل البدء بالعلاج.

25. (3)- التأثيرات الجانبية: صغرى: كبرى: (ذكرت عند 31-51%من المرضى) (ذكرت عند 0-17% من المرضى) - ارتفاع التوتر الشرياني - الأذية الكلوية - رجفان, خدر, دعث, صداع - الأخماج - اضطراب وظائف الكبد - السمية العصبية(الاختلاجات) - ضخامة لثة, شعرانية - الأخماج الإنتهازية( المتكيس الرئوي الكاريني, الاسبرجيللوس)

26. د- معدلات المناعة الأخرى: (1)- الميكوفينولات موفيتل Mycofenolate mofetil : وله خصائص مشابهة لل AZA ولكن له بداية تأثير أسرع, وتأثيراته الجانبية معتبرة وأكثر من AZA وتتضمن: أخماج السبيل التنفسي العلوي, التهاب السحايا الجرثومي, الإكتئاب, الصداع. له فعالية في التهاب القولون التقرحي الشديد والمعند على الستروئيدات القشرية. (2)- التاكروليموس Tacrolimus: مثبط مناعة ذو تأثير مشابه للسيكلوسبورين, إنما أقوى وبدء تأثير أسرع. له فائدة في الداء المعوي الإلتهابي المعند على الستروئيدات القشرية, وتأثيراته الجانبية مشابهة للتأثيرات الجانبية للسيكلوسبورين.

27. 4-المعالجات البيولوجية Biologic Therapy: - وجدت تراكيز مرتفعة من العامل المنخر للورم- ألفا (α (TNF- tumor necrosis factor –α في الأمعاء المصابة وفي البراز عند مرضى داء كرون والتهاب القولون التقرحي وهذه التراكيز مرتبطة بالفعالية السريرية للمرضين. - (TNF-α) من السيتوكينات التي تلعب دوراً هاماً في شلال العملية الإلتهابية, والتقليل من فعالية (TNF-α) بواسطة أضداد العامل المنخر للورم-ألفا anti-tumor necrosis factor-α يدمر الخلايا المؤثرة المفعلة من خلال الموت الخلوي المبرمج أو من خلال الآليات المرتبطة بجملة المتممة, وهذا بدوره يؤدي لتخفيض هام في الإلتهاب المعوي مع نتائج سريرية جيدة.

28. - أول دواء مضاد للعامل المنخر للورم- ألفا هو Infliximab (IFX) - اُكتشفت أدوية أخرى تتداخل في شلال العملية الإلتهابية كما هو IFX منها: Adalimumab, Certolizumab, Natalizumab - إن أكبر خبرة سريرية في علاج الداء المعوي الإلتهابي بالمعالجات البيولوجية أتت من Infliximab - وهو أضداد IgG1 وحيدة النسيلة محضرة كيميائياً (75% أضداد بشرية و 25% من الفئران).

29. أ- استطبابات المعالجة البيولوجية ((IFX = Infliximab - في التهاب القولون التقرحي: • - التهاب القولون التقرحي الفعال المتوسط إلى الشديد. • - التهاب الجراب المعند والمعاود Refractory Pouchitis • - التهاب القولون التقرحي المعتمد على الستروئيدات. • - المداومة على هدأة المرض Maintenance of disease remission. ب- جرعة ال IFX: • 5 ملغ/كغ/وزن تسريباً وريدياً في الأسابيع:0- 2- 6 • وعلاج مداوم أو صيانة 5 ملغ/كغ/وزن كل 8 أسابيع لمدة سنة مبدئياً.

30. ج- سلامة العلاج بال IFX: (1)- تفاعلات التسريب: - الحادة: خلال تسريب الدواء أو خلال ساعتين من ذلك, والأعراض الأكثر شيوعاً: الصداع, الغثيان, الألم الصدري, الدوار, الشرى, الزلة التنفسية وفي حالات نادرة تحدث الصدمة التأقية ووذمة الحنجرة والصرير. - المتأخرة: بعد يومين أو بعد 3-12 يوم من التسريب وهي تفاعلات شبيهة بداء المصل والأعراض النموذجية: الألم المفصلي أو العضلي, الحرارة, الحمامى, وذمة الوجه واليدين والجفن, عسرة البلع, الحكة, الصداع. وهذه التفاعلات نادرة الحدوث عموماً.

31. (2)- الأخماج: - يترافق استخدام ال IFX مع زيادة خطورة الأخماج: أخماج الطرق التنفسية العلوية,التهابات السبيل البولي, إنتان الدم, ذات الرئة, التهاب المعدة والأمعاء, والخراجات البطنية. وأهم الأخماج هي تفعيل تدرن كامن ولذلك يجب نفي وجود تدرن كامن قبل التسريب الدوائي وذلك عن طريق إجراء: • قصة مشددة لكشف احتمال تعرض سابق للتدرن. • تفاعل السلين الجلدي • صورة صدر • تصوير طبقي محوري للصدر(عند الشك) والبطن والحوض لنفي خراجات بطنية. - إن المرضى الذين تلقوا لقاحاً للتدرن يكون تفاعل السلين الجلدي غير موثوق, كذلك هناك تبدلات بالاستجابة بعد إجراء تفاعل السلين عند المرضى الذين يتناولون الستروئيدات أو مثبطات المناعة الأخرى.

32. (3)- قد يفاقم ال IFX القصور القلبي, ولم يثبت دوره في إحداث اللمفومات أو الخباثات الأخرى, ولكن المتابعة كانت قصيرة ويفضل تجنب استخدام ال IFX عند المرضى الذين لديهم خباثة.

33. 1- معالجة التهاب القولون التقرحي الخفيف إلى متوسط الشدةMild to Moderate active UC :

35. ب - التهاب القولون المزمن الفعال أو المعند Refractory or chronic active UC:

37. ج - التهاب المستقيم والشرج المعنّد Resistant Proctitis:

39. د - التهاب القولون التقرحي الشديد أو الصاعق • Severe or Fulminant UC: