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Les nouveaux antibiotiques (2007)

Les nouveaux antibiotiques (2007). JP Stahl Infectiologie CHU Grenoble. Le contexte. Risque écologique lié à l’utilisation des antibiotiques : conséquences pour l’évaluation des nouvelles molécules: numéro spécial Med. Mal. Infect. 2005 35: S3 Faut-il développer de nouveaux antibiotiques ?

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Les nouveaux antibiotiques (2007)

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  1. Les nouveaux antibiotiques (2007) JP Stahl Infectiologie CHU Grenoble

  2. Le contexte • Risque écologique lié à l’utilisation des antibiotiques : conséquences pour l’évaluation des nouvelles molécules: numéro spécial Med. Mal. Infect. 2005 35: S3 • Faut-il développer de nouveaux antibiotiques ? F. Trémolières et coll. Med. Mal Infect. 2005 35 : S79-86

  3. Nouveaux antibiotiques • Anti Gram + • linezolide (Zyvoxid*) • daptomycine (Cubicin*) • dalbavancine • Large spectre • ertapénem (Invanz*) • ceftobiprole • tigecycline (Tygacil*)

  4. Nouveaux antibiotiques : CMI90 sur Staphylocoque

  5. Nouveaux antibiotiques : Pharmacologie

  6. Antibiotiques large spectre Ertapénem Fluoroquinolones Tigécycline

  7. Indications de l’ertapénem • Pneumonies : mais pas de bénéfice sur les PSDP • Peau et tissus mous ? • Infections intra-abdominales et pelviennes • Infections dues à la combinaison aerobies-anaerobies • Infections communautaires • Une seule IV/jour • Monothérapie (préservation de l’écologie?)

  8. Bientôt ? : Garenoxacine • Large spectre (y compris anaérobies) • CMI90 pneumocoque : 0.06 • % MRSA sensibles : 63.4% (cipro 17.1%) • % MRSA sensibles quand Cipro R : 56.3% • … mais très moyen sur pseudomonas AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325

  9. Bientôt ? : DX-619 • FQ differente des autres sur S.aureus • CMI90 MRSA : 1; MRSE : 0,125 • CMI90 MRSA Q-s Cipro : 0,5; DX-619: 0,008 • CMI90 MRSA Q-r Cipro : >32; Moxi : 16; DX-619 : 1 • … mais quid de la toxicité? AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325

  10. La tigécycline Forces et faiblesses

  11. ) ) 7 O H N N ( ( C C H H 2 2 3 3 8 O H 9 N H C 3 N H C O H 3 H3C H O O H O O H O Tygacil : 1ère Glycylcycline • Les glycylcyclines : dérivés semi-synthétiques des tétracyclines • La tigécycline est un dérivé de la minocycline avec un groupe t-butylglycylamide en position C9 • Cette spécificité lui permet de rester stable vis-à-vis des mécanismes de résistance aux tétracyclines Groupe t-butylglycylamide Testa RT et al In vitro and in vivo antibacterial activities of the glycylcyclines, a new class of semisynthetic tetracyclines Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 : 2270-2277. Garrisson MW et al. Tigecycline: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive organisms. Clin Ther 2005 ; 27 : 12-22.

  12. Tétracyclines

  13. En comparaison

  14. Le mode d’action • Inhibition de la synthèse protéique • Par fixation au ribosome 30S • Empêche la liaison d’ARNt

  15. Le mode d’action

  16. L’élimination et les interactions • Biliaire : 59% • Urinaire : 33% • Cinétique indépendante de l’âge, sexe, poids, insuffisance rénale • Pas d’interaction avec CYP450 • Pas d’interaction médicamenteuse (warfarine, digoxine)

  17. Bactéries à Gram positif S. aureus E. faecium (SV + RV) E. faecalis (SV + RV) Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus sp. Streptococcus pyogenes Bactéries à Gram négatif E. coli Klebsiellasp Citrobacter sp Enterobactercloacae Enterobacter aerogenes Serratia marcescens Spectre de Tygacil Espèces habituellement sensibles RCP Tygacil

  18. Espèces habituellement sensibles : Anaérobies B. fragilissp Prevotella sp Peptostreptococcus sp C. perfringens Espèces inconstamment sensibles : Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Morganella morganii Proteus sp Providencia sp Stenotrophomonas maltophilia Spectre de Tygacil Espèce naturellement résistante : • Pseudomonas aeruginosa RCP Tygacil

  19. S. aureus résistantà laméticilline (SARM) Enterococcus résistant à la vancomycine (ERV) E. faecium E. faecalis Acinetobacterbaumannii (inconstamment sensible) La tigécycline n’est pas affectée par les BLSE produites par les entérobactéries Activité in vitro contre les pathogènes résistants La signification clinique de l’activité in vitro est inconnue.

  20. Exemples de CMI90 (mcg/ml)S.K. Bouchillon et coll., Diag.Microbiol.Infect. Dis. 2005 52: 173-9 • E. coli (917 souches) : 0,25 • Acinetobacter (506 souches) : 1 • SARM (348 souches) : 0,25 • S. pneumoniae (280 souches) : 0,5 • Enterocoques (40 souches) : 0,25 • Bacteroides fragilis (13 souches) : 0,50

  21. La pharmacocinétique • Volume de distribution : 8,2 L/kg (en comparaison, glycopeptides : 0,5 L/kg) • Demi-vie sérique : 40 heures • Fixation protéique : 78% • Modèle de phlyctènes cutanés : 74% des taux sériques, mais demi-vie 4 fois inférieure

  22. Evolution en 24h avec deux IV

  23. Diffusion tissulaire • Concentrations maximales (tigécycline marquée) dans foie, rein, rate, os • ASC dans ces tissus 8 X supérieure au plasma • ½ vie dans l’os estimée à 200h • ASC peau et poumon: 3 à 4 fois plasma

  24. Distribution de la tigécycline dans les tissus

  25. Indications thérapeutiques • Tygacil est indiqué depuis mai 2006 dans : • Les infections compliquées de la peau et des tissus mous • Les infections intra-abdominales compliquées • En développement dans : • Les pneumonies communautaires et nosocomiales

  26. Tygacil versus vancomycine + aztréonam dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous Analyse groupée de 2 études de phase III, prospectives, multicentriques, randomisées, en double–aveugle Tygacil (n = 566) Perfusion de 100 mg en dose de charge puis 50 mg toutes les 12 heures mITT n = 1116 Vancomycine + aztréonam (n = 550) Perfusion de 1g de vancomycine suivie de 2 g d’aztréonam toutes les 12 heures durée du traitement : jusqu’à 14 jours Ellis-Grosse EJ et al. CID 2005

  27. Les diagnostics cliniques (2 groupes ensemble) • Infections des tissu mous : 522 • Abcès : 232 • Ulcères infectés : 53 • Brûlures : 18 • Autres : 8

  28. Les pathologies associées (2 groupes ensemble) • Diabète : 168 • Pathologie vasculaire périphérique : 57 • 23 cas avec hémocultures positives

  29. Tygacil vs vancomycine + aztréonam Taux de succès clinique (population cliniquement évaluable)

  30. Tygacil vs vancomycine + aztréonam Taux de succès clinique en fonction du diagnostic

  31. Tygacil versus imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales compliquées Analyse groupée de 2 études de phase III, multicentriques, prospectives, randomisées, en double–aveugle Tygacil(n = 817) Perfusion de 100 mg puis 50 mg toutes les 12 heures mITT n = 1642 Imipénem-cilastatine (n = 825) 500 mg/ 500 mg toutes les 6 heures durée du traitement : 5 à 14 jours Babinchak T et al. CID 2005

  32. Gravité à l’inclusion • APACHE II > 15 : 22 patients • APACHE II< 15 : 1002

  33. Tygacil vs imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales compliquées Taux de succès clinique (patients microbiologiquement évaluables)

  34. Guérison par pathogènes

  35. Tygacil versus imipenem/cilastatine Taux de succès clinique en fonction du diagnostic

  36. Quelle place pour Tygacil en intra-abdominal ? • Les péritonites : infections polymicrobiennes et mixtes • Aérobies : - entérobactéries • - streptocoques • - entérocoques (20%, contreversé) • Anaérobies : - Bacteroides •  Pseudomonas • Enterobacter •  Entérocoques multi-résistants communautaire nosocomial Tygacil?

  37. staphylocoque Flore mixte: streptocoque (pyogenes) S. aureus SARM entérocoque entérobactéries + anaérobies Bêta-lactamines C3G/ imipénem Quelle place pour Tygacil dans les infections de la peau et des tissus mous ? SUPERFICIEL Bêta-lactamines PROFOND, grave, nécrosant (DHBN) Tygacil ?

  38. Pour en savoir plus • The glycylcyclines, G.G. Zhanel et coll, Drugs 2004, 64: 63-88 • Pharmocokinetic/pharmacodynamic profile for tigecycline…. A.K. Meagher et coll., Diag.Microbiol. Infect. Dis. 2005 52: 165-71 • La tigécycline: un nouvel antiobiotique… J.P. Stahl, Med. Mal. Infect. 2005, 35: 62-7

  39. Les antibiotiques ciblés sur les bactéries à Gram positif

  40. Une nouvelle classe antibiotique :les oxazolidinones • Indications. • Zyvoxid® est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si Zyvoxid® est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de l’antibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif (cf. Propriétés pharmacodynamiques). Pneumonies nosocomiales. Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cf. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis d’un spécialiste. L’association du linézolide avec un autre antibiotique sera nécessaire si un germe à Gram négatif est également confirmé ou suspecté (cf. Propriétés pharmacodynamiques). (1) 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

  41. Oxazolidinones • Antibiotiques actifs sur les cocci à Gram positif (1,2) • Mécanisme d’action original : inhibition, à un stade précoce, de la synthèse protéique bactérienne (3) • Molécules de petite taille actives par voie parentérale et par voie orale (1) 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004. 2) Muller-Serieyz C. Kétolides et oxazolidinones. Presse Med 2000; 29(37): 2061-4. 3) Perry CM, Jarvis B. Linezolid. Drugs 2001; 6(4): 525-51.

  42. Linézolide • Premier représentant de cette nouvelle classe • AMM aux USA Avril 2000 • AMM en France Août 2001 • Réservé à l’usage hospitalier (1)

  43. 1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): 23-9.2)Fines M, Leclercq R. Activity of linezolid against Gram-positive cocci possessing genes conferring resistance to protein synthesis inhibitors. J Antimicrob Chemother 2000;45(6): 797-802.

  44. Aérobies à Gram positif Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulase négative Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptocoques du groupe C et G Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Anaérobies à Gram positif Clostridium perfringens Peptostreptococcus sp Peptostreptococcus anaerobius Spectre du linézolide (1) .

  45. Linézolide : état des résistances • Fréquence de mutations spontanées in vitro : 10-9 à 10-11(1) • Programme SENTRY 1998-2002 : aucun S.aureus résistant au linézolide sur 21688 souches isolées (2,3) • 2 souches cliniques de S.aureus résistantes au linézolide rapportées post-AMM chez 2 patients (4,5) • Porteurs de pathologies sévères • Traités depuis plus de 21 jours par linézolide 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004. 2) Mutnick AH, Enne V, Jones RN. Linezolid Resistance Since 2001: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Ann Pharmacother 2003;37(6): 769-74. 3) Mutnick AH, Biedenbach DJ, Turnidge JD, Jones RN. Spectrum and potency evaluation of a new oxazolidinone, linezolid: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1998-2000. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43(1): 65-73. 4) Tsiodras S et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358(9277): 207-8. 5) Wilson P et al. Linezolid resistance in a clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2003; 51(1):186-8.

  46. Concentrations et diamètres critiques du linézolide (1) 1) Comité français de l’antibiogramme 2003.

  47. Effet post-antibiotique du linézolide • In vitro • Staphylococcus aureus estimé à environ 2 heures • In vivo, sur des modèles animaux • Staphylococcus aureus 3,6 heures • Streptococcus pneumoniae 3,9 heures • Paramètre pharmacodynamique d’efficacité dans les ètudes animales = durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide > supérieure à la CMI du germe causal 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

  48. Caractéristiques pharmacocinétiques du linézolide (forme orale)(1) • Biodisponibilité complète (1) • Environ 100 % • Absorption orale rapide et importante (1) • Non influencée par les repas • Cmax atteinte dans les 2 h 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

  49. pharmacocinétique du linézolide (forme orale) (1) 1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): 23-9.

  50. pharmacocinétique du linézolide (1) • Diffusion • Liaison aux protéines 31 % • Volume de distribution (à l’état d’équilibre) 40-50 l • Métabolisme • Oxydation non enzymatique(pas d’intervention du cytochrome P450) • Métabolites inactifs 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

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