P.Pöllänen dos, yl Tutkimus- ja koulutusjohtaja

1. OHJE SHP:SSA TEHTÄVIÄ TUTKIMUS- JA KOULUTUSHANKKEITA SÄÄTELEVISTÄ DIREKTIIVEISTÄ, LAEISTA, ASETUKSISTA JA SOPIMUKSISTA P.Pöllänen dos, yl Tutkimus- ja koulutusjohtaja

2. Kliinistä tutkimusta sääteleviä säädöksiä ja sopimuksia on paljon • Laki lääketieteellisestä tutkimuksesta Henkilötietolaki Laki potilaan asemasta ja oikeuksista Laki sosiaali- ja terveydenhuollon asiakastietojen sähköisestä käsittelystä Laki ihmisen elimien, kudoksien ja solujen lääketieteellisestä käytöstä Lääkelaki Geenitekniikkalaki Asetus ihmisen elimien ja kudoksien irrottamisesta lääketieteelliseen käyttöön Asetus ihmisen elimien, kudoksien ja solujen lääketieteellisestä käytöstä EU-direktiivi 2001/20 EU-direktiivi 2005/28 ICH-GCP Helsingin julistus The Belmont Report The Nuremberg Code DNA-näytteet epidemiologissa tutkimuksissa EU Enterprise and Industry. Latest news on Pharmaceuticals Ethical considerations for clinical trials...with the paediatric population. The NIH Report of the First Community Consultation on the Responsible Collection and Use of Samples for Genetic Research.

3. Keskeiset lait ja direktiivit • Ihmistä koskevan tutkimuksen oikeaa suorittamista säätelevät keskeisesti: • Laki lääketieteellisestä tutkimuksesta • direktiivi 2001/20/EU • direktiivi 2005/28/EU • Kaikki nämä vaativat ICH-GCP:n toteuttamista • GCP = ”Good Clinical Practice” = tarkka ohjeistus ihmistä koskevan tutkimuksen eettisesti oikeasta suorittamisesta

4. Laki lääketieteellisestä tutkimuksesta • Laki lääketieteellisestä tutkimuksesta (LLT): • koskee ihmiseen sekä ihmisen alkioon ja sikiöön kohdistuvaa lääketieteellistä tutkimusta siltä osin kuin siitä ei lailla toisin säädetä (LLT 1 §). • Tässä laissa tarkoitetaan lääketieteellisellä tutkimuksella sellaista tutkimusta, jossa puututaan ihmisen tai ihmisen alkion taikka sikiön koskemattomuuteen ja jonka tarkoituksena on lisätä tietoa sairauksien syistä, oireista, diagnostiikasta, hoidosta, ehkäisystä tai tautien olemuksesta yleensä (LLT 1 §).

5. Tutkija, toimeksiantaja, tutkimus: määritelmät • Tässä laissa tarkoitetaan: • tutkijallalääkäriä tai hammaslääkäriä, jolla on asianmukainen ammatillinen ja tieteellinen pätevyys ja joka vastaa kliinisen tutkimuksen suorittamisesta tutkimuspaikassa; jos tutkimuksen jossakin tutkimuspaikassa suorittaa tutkimusryhmä, tutkijalla tarkoitetaan ryhmän johtajana toimivaa lääkäriä tai hammaslääkäriä (LLT 2 §). • toimeksiantajalla henkilöä, yritystä, laitosta tai järjestöä, joka vastaa kliinisen tutkimuksen aloittamisesta, johtamisesta tai rahoittamisesta; jos ulkopuolinen taho osallistuu tutkimuksen toteuttamiseen vain rahoittamalla sitä, tutkija ja rahoittaja voivat sopia keskenään, että tutkija on myös toimeksiantaja; jos tutkimuksella ei ole ulkopuolista toimeksiantajaa, on tutkija toimeksiantaja (LLT 2 §). • kliinisellä lääketutkimuksella ihmiseen kohdistuvaa interventiotutkimusta, jolla selvitetään lääkkeen vaikutuksia ihmisessä sekä lääkkeen imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä ihmiselimistössä (LLT 2 §).

6. Eettisen tmk:n lausunto • Ennen tässä laissa tarkoitettuun tutkimukseen ryhtymistä on tutkimussuunnitelmasta saatava eettisen toimikunnan myönteinen lausunto (LLT 3 §). • Jos toimeksiantaja muuttaa tutkimussuunnitelmaansa siten, että muutos voi vaikuttaa tutkittavien turvallisuuteen tai se muuttaa tutkimuksen tukena käytettyjen tieteellisten asiakirjojen tulkintaa tai jos muutos on muutoin merkittävä, hänen on ilmoitettava muutoksesta eettiselle toimikunnalle (LLT 3 §). • Tutkimusta ei saa jatkaa muutetun suunnitelman mukaisesti, ennen kuin eettinen toimikunta on antanut muutetusta suunnitelmasta myönteisen lausuntonsa (LLT 3 §).

7. Eettisen tmk:n lausunto II • Jos eettisen toimikunnan lausunto on kielteinen, toimeksiantaja voi saattaa asian uudelleen eettisen toimikunnan käsiteltäväksi (LLT 3 §). • Eettisen toimikunnan tulee tällöin pyytää asiasta valtakunnallisen terveydenhuollon eettisen neuvottelukunnan asianomaisen jaoston lausunto (LLT 3 §).

8. Eettisen tmk:n lausunnon sisältö • Kliinistä lääketutkimusta koskevassa lausunnossa on otettava huomioon erityisesti seuraavat seikat: • tutkimuksen ja sen suunnittelun asianmukaisuus; • hyödyn ja riskien arvioinnin asianmukaisuus ja niitä koskevien johtopäätösten perusteltavuus; • tutkimussuunnitelma; • tutkijan ja työntekijöiden soveltuvuus; • tutkijan tietopaketti, johon on koottu tutkimuslääkettä tai -lääkkeitä koskevat kliiniset ja muut tiedot, jotka ovat merkityksellisiä tutkittaessa näitä lääkkeitä ihmisillä; • tutkimuksessa käytettävien tilojen ja varustuksen laatu; • tietoista kirjallista suostumusta varten annettavan kirjallisen aineiston riittävyys ja kattavuus sekä suostumuksen saamiseksi noudatettava menettely, samoin kuin sellaisilla henkilöillä, jotka eivät kykene antamaan tietoista suostumustaan, tehtävän tutkimuksen perusteet; • perusteet, joiden mukaisesti «tutkimuksesta» mahdollisesti aiheutuva vahinko korvataan ja vahingon tai kuolemantapauksen johdosta suoritettavan korvauksen kattamiseksi otetut vakuutukset ja muut järjestelyt; • tutkijoille ja tutkittavalle suoritettavan palkkion tai korvauksen suuruus tai määräytymisperusteet ja asiaan mahdollisesti liittyvät menettelytavat sekä toimeksiantajan ja tutkimuspaikan välisen sopimuksen keskeinen sisältö; ja • tutkittavien valitsemiseen liittyvät yksityiskohtaiset menettelytavat.

9. Määräajat • Eettisen toimikunnan on annettava lausuntonsa sen pyytäjälle 60 päivän kuluessa asianmukaisen lausuntopyynnön vastaanottamisesta sekä annettava se tiedoksi Lääkelaitokselle. • Jos tutkimus koskee geenihoitoon tai somaattiseen soluhoitoon tarkoitettuja lääkkeitä taikka muuntogeenisiä organismeja sisältäviä lääkkeitä, on määräaika lausunnon antamiselle 90 päivää, jota toimikunta voi pidentää enintään 90 päivällä, jos lausunnon antaminen edellyttää laajoja lisäselvityksiä. • Eettinen toimikunta voi pyytää lausunnon pyytäjältä lisätietoja yhden kerran. • Ksenogeenistä soluhoitoa koskevan lausunnon antamiselle ei ole määräaikaa. • Eettisen toimikunnan on annettava lausuntonsa tutkimussuunnitelman muutoksesta 35 päivän kuluessa muutosilmoituksen vastaanottamisesta. • Lisätietojen pyytämiseen ja toimittamiseen kuluvaa aikaa ei lasketa 2 ja 3 momentissa mainittuihin määräaikoihin.

10. Lähtökohdat ja edellytykset • Lääketieteellisessä tutkimuksessa tutkittavan etu ja hyvinvointi on aina asetettava tieteen ja yhteiskunnan etujen edelle (LLT 4 §). • Tutkittavalle mahdollisesti aiheutuvat riskit ja haitat on pyrittävä ehkäisemään (LLT 4 §). • Tutkittavan saa asettaa alttiiksi vain sellaisille toimenpiteille, joista odotettavissa oleva terveydellinen tai tieteellinen hyöty on selvästi suurempi kuin tutkittavalle mahdollisesti aiheutuvat riskit ja haitat (LLT 4 §).

11. Tutkittavan suostumus • Ihmiseen kohdistuvaa lääketieteellistä tutkimusta ei saa suorittaa ilman tutkittavan kirjallista, tietoon perustuvaa suostumusta (LLT 6 §). • Tästä voidaan poiketa, jos suostumusta ei asian kiireellisyyden ja potilaan terveydentilan vuoksi voida saada ja toimenpiteestä on odotettavissa välitöntä hyötyä potilaan terveydelle (LLT 6 §). • Jollei tutkittava kykene kirjoittamaan, hän voi antaa suostumuksensa suullisesti vähintään yhden tutkimuksesta riippumattoman todistajan läsnäollessa (LLT 6 §). • Kirjallisen suostumuksen vaatimuksesta voidaan poiketa muissa kuin kliinisissä lääketutkimuksissa myös silloin, kun henkilötietojen antaminen voisi olla tutkittavan edun vastaista ja tutkimuksesta aiheutuu hänelle vain vähäinen rasitus eikä siitä ole haittaa hänen terveydelleen. Suullinen suostumus voidaan tällöin antaa ilman todistajan läsnäoloa eikä tutkimusasiakirjoihin merkitä tutkittavan henkilötietoja (LLT 6 §).

12. Tutkittavan oikeudet • Tutkittavalle on annettava riittävä selvitys hänen oikeuksistaan, tutkimuksen tarkoituksesta, luonteesta ja siinä käytettävistä menetelmistä (LLT 6 §). • Hänelle on myös annettava riittävä selvitys mahdollisista riskeistä ja haitoista (LLT 6 §). • Selvitys on annettava siten, että tutkittava pystyy päättämään suostumuksestaan tietoisena tutkimukseen liittyvistä, hänen päätöksentekoonsa vaikuttavista seikoista (LLT 6 §). • Tutkittavalla on oikeus peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa ennen tutkimuksen päättymistä. Hänelle on annettava tieto tästä oikeudesta ennen tutkimuksen aloittamista (LLT 6 §). • Suostumuksen peruuttamisesta ja tästä seuraavasta tutkimuksesta luopumisesta ei saa aiheutua kielteisiä seurauksia tutkittavalle (LLT 6 §). • Suostumusasiakirjan sisällöstä ja suullisesta suostumuksesta tutkimusasiakirjoihin merkittävistä tiedoista säädetään tarkemmin valtioneuvoston asetuksella (LLT 6 §).

13. Tutkijan pätevyys • Lääketieteelliseen tutkimukseen saa ryhtyä vain, kun tutkimuksesta vastaa lääkäri tai hammaslääkäri, jolla on asianmukainen ammatillinen ja tieteellinen pätevyys (LLT 5 §). • Alin olemassa oleva virallinen tieteellinen pätevyys on LT-tutkinto. • Kliinisen lääketutkimuksen osalta voi pätevöityä käymällä erillisen kurssin (mm. TaY) ja esittämällä todistuksen. • Vakiintuneiden kliinisten tutkijoiden osalta voidaan tulkita pätevyys muuten hankituksi.

14. Tutkimuksesta vastaavan henkilön velvollisuudet • Tutkimuksesta vastaavan henkilön on: • huolehdittava siitä, että tutkimusta varten on käytettävissä pätevä henkilökunta, riittävät välineet ja laitteet ja että tutkimus voidaan muutoinkin suorittaa turvallisissa olosuhteissa (LLT 5 §). • varmistettava, että tämän lain säännökset, tutkittavan asemaa koskevat kansainväliset velvoitteet sekä tutkimusta koskevat määräykset ja ohjeet otetaan huomioon tutkimusta tehtäessä (LLT 5 §). • keskeytettävä tutkimus heti, kun tutkittavan turvallisuus sitä edellyttää (LLT 5 §). • yhdessä toimeksiantajan kanssa toteutettava välittömästi tutkittavien suojelemiseksi tarvittavat varotoimenpiteet, jos tutkimusta toteutettaessa ilmenee tutkimuksen toteuttamiseen tai tutkimuslääkkeeseen liittyviä uusia tietoja, joilla on merkitystä tutkittavien turvallisuudelle (LLT 5 §). • ilmoitettava kliinisiä lääketutkimuksia koskevista tiedoista ja toimenpiteistä välittömästi Lääkelaitokselle (LLT 5 §). • Tutkimuksesta vastaava henkilö toimii virkavastuulla (LLT 23 §).

15. Tutkijan velvollisuudet • Tutkijan on välittömästi: • ilmoitettava toimeksiantajalle kaikki vakavat haittatapahtumat, lukuun ottamatta niitä haittatapahtumia, joita ei tutkimussuunnitelman tai tutkijan tietopaketin mukaan ole tarpeen ilmoittaa. • annettava ilmoituksen jälkeen haittatapahtumasta yksityiskohtainen kirjallinen selvitys. • ilmoitettava tutkimussuunnitelmassa turvallisuusarvioinnin kannalta merkityksellisiksi määritellyt haittatapahtumat ja poikkeavat laboratoriotulokset toimeksiantajalle tutkimussuunnitelmassa määriteltyjen määräaikojen kuluessa. • toimitettava toimeksiantajalle ja eettiselle toimikunnalle kaikki niiden pyytämät tiedot tutkittavien kuolemantapauksista.

16. Toimeksiantajan velvollisuudet • Toimeksiantajan on: • viipymättä ilmoitettava eettiselle toimikunnalle sellaisista uusista tiedoista, joilla on merkitystä tutkittavan turvallisuudelle, ja niiden perusteella toteutetuista toimenpiteistä (LLT 5 §). • huolehdittava, että hänen ja tutkijan vastuun kattamiseksi on voimassa vakuutus tai muu asianmukainen vakuus (LLT 10b §). • ilmoitettava Lääkelaitokselle ja asianomaiselle eettiselle toimikunnalle sekä niiden Euroopan unionin jäsenvaltioiden toimivaltaisille viranomaisille, joita asia koskee, kuolemaan johtaneista tai hengenvaarallisista, odottamattomista vakavista haittavaikutuksista mahdollisimman pian, kuitenkin viimeistään seitsemän päivän kuluttua siitä, kun toimeksiantaja on saanut tiedon tällaisesta haittavaikutuksesta (LLT 10f §). • ilmoitettava vakavia haittatapahtumia koskevat merkitykselliset lisätiedot kahdeksan päivän kuluessa haittavaikutusta koskevan ensimmäisen ilmoituksen tekemisestä (LLT 10f §). • ilmoitettava kaikista muista kuin 1 momentissa mainituista odottamattomia vakavia haittavaikutuksia koskevista epäilyistä Lääkelaitokselle ja eettiselle toimikunnalle sekä niiden Euroopan unionin jäsenvaltioiden toimivaltaisille viranomaisille, joita asia koskee, mahdollisimman pian ja joka tapauksessa viimeistään 15 päivän kuluttua siitä, kun toimeksiantaja on saanut niistä ensimmäisen kerran tiedon (LLT 10f §). • ilmoitettava laissa mainituista seikoista myös muille tutkijoille (LLT 10f §). • laadittava erikseen yksityiskohtaiset luettelot kaikista tutkijan tai tutkijoiden sille 10 e ja 10 f §:n perusteella tekemistä ilmoituksista (LLT 10g §). • toimitettava pyynnöstä haittatapahtumista laaditun luettelon tiedot niille Euroopan unionin jäsenvaltioille, joiden alueella tutkimusta suoritetaan (LLT 10g §). • toimitettava luettelo vakavia haittavaikutuksia koskevista epäilyistä kerran vuodessa koko kliinisen tutkimuksen ajan niille Euroopan unionin jäsenvaltioille, joiden alueella tutkimusta suoritetaan, ja asianomaiselle eettiselle toimikunnalle. Lisäksi on toimitettava selvitys tutkittavien turvallisuudesta (LLT 10g §). • ilmoitettava 90 päivän kuluessa kliinisen lääketutkimuksen päättymisestä Lääkelaitokselle ja eettiselle toimikunnalle, että tutkimus on päättynyt. Jos tutkimus on lopetettu ennenaikaisesti, on ilmoitus tehtävä 15 päivän kuluessa tutkimuksen lopettamisesta. Ilmoituksessa on perusteltava ennenaikaisen lopettamisen syyt (LLT 10h §). • toimitettava selvitys kliinisen lääketutkimuksen tuloksista Lääkelaitokselle ja eettiselle toimikunnalle vuoden kuluessa tutkimuksen päättymisestä (LLT 10h §).

17. GCP • Kaikki kliiniset lääketutkimukset on suunniteltava, suoritettava ja raportoitava hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteiden mukaisesti (LLT 10a §).

18. Eettinen tmk elimenä • Sairaanhoitopiirillä on oltava vähintään yksi eettinen toimikunta (LLT 16 §). • Eettisen toimikunnan tehtävänä on arvioida ennakolta tutkimushankkeet ja antaa niistä lausunto (LLT 17 §). • Hankkeen käsittelee se eettinen toimikunta, jonka alueella tutkimuksesta vastaava henkilö toimii tai jonka alueella tutkimus on pääasiassa tarkoitus suorittaa (LLT 17 §). • Toimikunnan on lausunnossaan esitettävä perusteltu näkemys siitä, onko tutkimus eettisesti hyväksyttävä (LLT 17 §). • Kansainvälisenä monikeskustutkimuksena tehtävästä kliinisestä lääketutkimuksesta lausunnon antaa valtakunnallisen terveydenhuollon eettisen neuvottelukunnan asianomainen jaosto, jollei lausunnon antamista ole siirretty jonkin alueellisen eettisen toimikunnan tehtäväksi. (LLT 17 §). • Eettisen toimikunnan on lausuntoaan varten selvitettävä, onko tutkimussuunnitelmassa otettu huomioon tämän lain säännökset, tietosuojasäännökset, tutkittavien asemaa koskevat kansainväliset velvoitteet sekä lääketieteellistä tutkimusta koskevat määräykset ja ohjeet (LLT 17 §). • Eettisen toimikunnan tulee myös seurata ja ohjata tutkimuseettisten kysymysten käsittelyä alueellaan (LLT 17 §). • Lausunnoista perittävistä maksuista säädetään STM:n asetuksessa (LLT 17 §).

19. Eettisen tmk:n kokoonpano • Eettisessä toimikunnassa on oltava puheenjohtaja ja vähintään kuusi muuta jäsentä, joista yksi toimii varapuheenjohtajana (LLT 18 §). • Heillä tulee olla tarvittava määrä varajäseniä (LLT 18 §). • Toimikunnassa on oltava edustettuna lääketieteen lisäksi muita ammattialoja (LLT 18 §). • Vähintään kahden jäsenistä on oltava maallikkojäseniä (LLT 18 §). • Lausunnosta päätettäessä tulee päätöksentekoon osallistua toimikunnan pj tai vpj ja vähintään 1/2 muista jäsenistä, kuitenkin vähintään 4 muuta jäsentä (LLT 18 §). • Lausunnosta päätettäessä jäsenistä ainakin yhden on oltava maallikkojäsen ja ainakin kahden tutkimusyksikön ulkopuolisia henkilöitä (LLT 18 §). • Eettisessä toimikunnassa tulee olla edustettuna tai kuultavana pediatrian alan asiantuntija silloin, kun se käsittelee alaikäiselle tehtävää kliinistä lääketutkimusta, sekä asianomaista sairautta ja potilasryhmää edustava asiantuntija, kun se käsittelee vajaakykyiselle aikuiselle tehtävää kliinistä lääketutkimusta (LLT 18 §). • Asiantuntijan läsnäolevana kuulemisen sijasta eettinen toimikunta voi pyytää kirjallisen lausunnon asianomaista alaa edustavalta asiantuntijalta (LLT 18 §).

20. Eettisen tmk:n jäsenten vastuu • Tutkimuksesta vastaava henkilö ja eettisen toimikunnan jäsen toimivat virkavastuulla (LLT 23 §). • Joka tämän lain mukaisia asioita käsiteltäessä on saanut tietoonsa tutkimussuunnitelmaa koskevia luottamuksellisia tietoja, tietoja toisen henkilön ominaisuuksista, terveydentilasta, henkilökohtaisista oloista tai taloudellisesta asemasta tai elinkeinonharjoittajan liike- tai ammattisalaisuuksia, ei saa sivulliselle ilmaista näin saamiaan tietoja.eettisen toimikunnan jäsen toimivat virkavastuulla (LLT 23 §)

21. Sopimus pääsääntöisesti aina ammattimaisista tutkimusprojekteista* • ICH-GCP 4.9.6: The financial aspects of the trial should be documented in an agreement between the sponsor and the investigator/institution. • LLT 10 3 §: ”…otettava huomioon: 9) tutkijoille ja tutkittavalle suoritettavan palkkion tai korvauksen suuruus tai määräytymisperusteet ja asiaan mahdollisesti liittyvät menettelytavat sekä toimeksiantajan ja tutkimuspaikan välisen sopimuksen keskeinen sisältö” *ellei < 15000 € arvoltaan

22. Valvonta tehostuu: neuvontaa tarvitaan • Uusi direktiivi 2005/28/EU (annettu 04/2005) korostaa nimenomaan valvonnan tehostamista • Tarkastuskäyntejä voi tulla myös Kymshp:in • Ei ole varaa poiketa Laista ja direktiiveistä

23. Kymshp:n tutkimuspalvelut • Kymshp tehostaa tutkimusten oikean suorittamisen valvontaa ja neuvontaa • Kaikkien tutkimusprojektien on kuljettava shp:n hallinnon kautta • Tutkijoiden on otettava shp:n hallintoon yhteyttä jo projektin suunnitteluvaiheessa