Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása

1. Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

2. vázlat • Az erythropoezist stimuláló faktorok kémiája • Erythropoetin elválasztás szabályozása • Erythropoetin hatásmechanizmusa • Az erythropoetinek szerkezete és hatás közötti összefüggés – farmakokinetika • Összefüggés a kémiai szerkezettel • Gyógyszerszint & terápiás hatástartomány • Fentiek hatása az adagolásra

3. Erythropoetin szerkezete

4. Azonos aminosav szerkezet (165 AS) Szénhidrát lánc Sziálsav Függ a sejttípustól Nem homogén izoformák

5. 3 N-linked carbohydrate chains Up to 14 sialic acid residues 30 400 Da 40% carbohydrate 5 N-linked carbohydrate chains Up to 22 sialic acid residues(=8 additional residues) 37 100 Da 51% carbohydrate Aminosav szerkezet módosításaepoetin és darbepoetin Darbepoetin alfa Epoetin Macdougall IC. Semin Nephrol 2000;20:375–81 Egrie JC et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):3–13

6. Szerkezet módosításaepoetin + PEG

7. Szekréció, receptor kötődés, elimináció

8. EPO elválasztás ingere Hypoxia HIF-1a Degradáció gátlás EPO szintézis fokozása EPO termelődés szabályozása

9. EPO és EPO receptor STAT=signal transducer and activator of transcription PI-3K=phosphoinositide 3 Kinase MAPK=mitogene activated protein kinase Bone marrow endothelium, kidney brain

10. Az EPO lebomlásának „rejtélye” nyomán Sc. epo

11. Az erythropoetinek körforgása ill. intracelluláris lebontása

12. Erythropoetin hatása a vérképzésre

13. Normal erythropoiesis Erythron CD-34 Stemcellpool ProgenitorcellsBFU-E CFU-E Maturecells PrecursorcellsErythroblasts Apoptosis 9–11 days EPO Neocytolysis (RES/spleen) EPO GM-CSF IL-3 IGF-1 SCF Receptors Retics 19 days 22 days ~8-10 days

15. Neocytolysis

16. A vörösvérsejt-képzés finom-hangolása*: Neocytolysis • Klasszikus elképzelés: az erythropoietin kizárólag a csontvelői vérképzést befolyásolja • Új adatok: • a gyorsan ill. kritikus érték alá csökkenő erythropoietin szint az újonnan képződött vvs-ek gyors hemolysiséhez vezet • Pl: nagy tengerszint-feletti magasságból való visszatéréskor • A gyors adaptáció eszköze arra az esetre, ha a vvs. tömeg túl nagy az új környezet igényeihez képest • Megelőzhető kis adag exogén erythropoietin adásával (20-30 mU/mL serum-szint) • Hasonló folyamat figyelhető meg uremiás betegekben exogen epoietin leállításakor: • A gyors hatású epoietin-készítmények adagolástól is függően – nem ideálisak a neocytolysis megelőzésére

17. Az eltérő erithropoetinek farmakokinetikája

18. Az erythropoietikus hatást befolyásoló tényezők • Receptor affinitás • Félélet-idő • Adagolási mód (sc. – iv.)

19. T1/2 és receptor affinitás a sziálsav tartalom függvényében

20. 165 AA Protein backbone Féléletidő Biológiai hatás Receptor affinitás

21. Biohasznosulás (AUC) iv. biohasznosulás x 0,3 = sc. biohasznosulás viszont Terápiásan ekvivalens dózisok iv. dózis x 0,68 = sc. dózis Látszólagos ellentmondás az EPO-k farmakológiai tulajdonságaiban

23. 1:1 Half-life of epoetins t (hours) ½ Intravenous Subcutaneous (IV) (SC) Epoetin alfa 6.8* 19.4* 3:1 Epoetin beta 8.8* 24.2* 3:1 + Darbepoetin alfa 25.3 48.8 2:1 + CERA 134 139 *Healthy volunteers; +Peritoneal dialysis patients Halstenson C. Clin Pharmacol Ther. 1991;50:702-712; Macdougall I et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-2395 Macdougall I et al. CJASN ePress. 2006 doi: 10.2215/CJN.00730306

24. ESA (epoetin) farmakokinetikahatás és mellékhatás

25. ESA (epoetin) farmakokinetikahatás és mellékhatás RR Thrombosis vWF TPA E-selectin, P-selectin Thrcy

26. ESA (epoetin) farmakokinetikahatás és mellékhatás apoptosis neocytolysis

27. ESA (epoetin) farmakokinetikahatás és mellékhatás

28. ESA (epoetin) farmakokinetikahatás és mellékhatás

29. ESA (CERA) farmakokinetikahatás és mellékhatás

30. ESA (CERA) farmakokinetikahatás és mellékhatás

31. ESA (CERA) farmakokinetikahatás és mellékhatás

32. A pegilálással az EPO-PEG komplexum (C.E.R.A.) farmakokinetikája és farmakodinamikája jelentősen megváltozik A pegilált EPO felezési ideje jelentősen meghosszabbodik, az IV és SC felezési idő lényegileg azonossá válik Havonta egyszeri adagolással a Hb-szint a céltartományban tartható   - mind IV és SC - mind dializált és predializált betegekben

33. ÖSSZEFOGLALÁS • Az erythropoiezist stimuláló biotermékekkel szemben az egyszerű, „tömeges szubsztitúció”-val szemben új igények merültek fel • Adagolási kényelem • Gazdaságosság • Terápia optimalizálás (cycling!) • Rövid hatású szerekkel optimális esetben (subcután adagolással) 1-2 hetes dózisintervallum érhető el. Ez az átlagos dializált uraemiás beteg esetén megfelelő lehet

34. ÖSSZEFOGLALÁS 2 • A cél a bázisterápiát tartós hatású szerekkel biztosítani, a rövid hatású szerek a „finom hangolás” biztosítását szolgálhatják • A legújabb, pegilált ESA (CERA) subcután és intravénás adagolás esetén azonos, az első és második generációs termékekkel szemben jelentősen hosszabb adagolási intervallumot tesz lehetővé

38. Extra-hematopoetikus hatások

39. EPO: extramedulláris hatások Cavillo et al Proc Natl Acad Sci 2003;100:4802 Az EPO • Javítja a hypoxiás szövetek túlélését - csökkenti a proinflammatorikus cytokinek termelését és drámaian csökkenti a gyulladásos sejtek beáramlását a sérült agyszövetbe illetve szívbe. • EPO in vitro jelentősen csökkenti a tartós hypoxiának kitett szívizomsejtek apoptosisát • EPO patkánymodellbencsökkenti az infarctusos terület nagyságát Ehrenreich et al Molecular Medicine 2002;8:495 • EPO stroke-banjavítja a prognózist

43. Kitekintés • Az erythropoiesis stimulálásának lehetőségei