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Prevención del ictus en la fibrilación auricular – Rivaroxaban

Prevención del ictus en la fibrilación auricular – Rivaroxaban. ÍNDICE . Ictus en pacientes con fibrilación auricular Tratamiento antitrombótico actual para la prevención del ictus en la fibrilación auricular Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus en fibrilación auricular

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Prevención del ictus en la fibrilación auricular – Rivaroxaban

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  1. Prevención del ictus en la fibrilación auricular – Rivaroxaban

  2. ÍNDICE • Ictus en pacientes con fibrilación auricular • Tratamiento antitrombótico actual para la prevención del ictus en la fibrilación auricular • Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus en fibrilación auricular • Resultados estudio ROCKET AF • Análisis por subgrupos: en pacientes con IR moderada • Aspectos prácticos del uso de rivaroxaban

  3. Ictus en pacientes con Fibrilación Auricular

  4. Ictus, una considerable carga para el sistema sanitario • El ictus se asocia a una considerable mortalidad: • Cada año, 15 millones de personas sufren un ictus en todo el mundo, de los que 5 millones mueren 1 • Alrededor de 795.000 individuos padecen un ictus cada año en EEUU; el ictus es responsable de 1 de cada 18 muertes2 • El ictus es una de las principales causas de discapacidad grave a largo plazo: • Las discapacidades incluyen parálisis; dolor; pérdida del habla y entendimiento; trastornos de la memoria, pensamiento y procesos emocionales3 • El número absoluto de casos de ictus sigue aumentando en todo el mundo entre la población de edad avanzada1 1. WHO 2004 disponible en http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_ictus.pdf; 2. Lloyd-Jones et al, Circulation 2009; 3. NINDS 2008 disponible en http://www.ninds.nih.gov/disorders/ictus/postictusrehab.htm#disabilities

  5. Ictus relacionado con la FA en comparación con el ictus no relacionado con la FA Tiempo después del acontecimiento de ictus 1, Go et al,2001; 2, Wolf et al,1991; 3, Singer et al, 2008; 4, Hart et al,1998; 5, Lin et al, 1996 La FA esresponsable de ~15% de todos los ictus1–3 La FA no tratada conlleva un riesgo del 5% anual de primer ictus Además Riesgo elevado de recurrencia: 12% anual en pacientes con ictus previo4 La discapacidad tras un ictus relacionado con FA es mayor que tras un ictus no relacionado con FA5 La mortalidad, incluida la muerte precoz (a los 30 días) , es superior con un ictus relacionado con la FA que con un ictus sin FA (OR de FA frente a Sin FA = 1,84)5

  6. Con FA Sin FA La FA aumenta la probabilidad de recurrencia entre los que sobreviven a un ictus Estudio retrospectivo de cohorte española2 Estudio italiano de base poblacional1 Estimación del ictus recurrente en pacientes con y sin FA (p=0.0398) Estimación de ictus recurrente en pacientes sin anticoagular con y sin FA (p<0.0001) 50 10 Con FA 40 Sin FA 8 30 6 Probabilidad acumulada de recurrencia (%) Probabilidad acumulada de recurrencia (%) 20 4 10 2 0 0 2 4 6 0 0 2 4 6 8 10 12 Años Meses desde el episodio 1. Marini C et al, 2005; 2. Penado S et al, 2003.

  7. Datos del Condado de Olmsted, 20061 (suponiendo un incremento continuo de la incidencia de FA) 15.9 15.2 16 Datos del Condado de Olmsted, 20061 (suponiendo que no incremente más la incidencia de FA) 14.3 13.1 Datos del estudio ATRIA, 20002 14 11.7 12 10.2 12.1 11.7 11.1 8.9 10 10.3 7.7 9.4 8 Pacientes con FA (millones) 6.7 8.4 5.9 7.5 5.1 6 6.8 6.1 5.6 5.61 5.42 5.1 5.16 4 4.78 4.34 3.80 3.33 2 2.94 2.66 2.44 2.26 2.08 0 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050 Año Se prevé un aumento del número de pacientes con FA 1. Miyasaka Y et al, 2006; 2. Go AS et al, 2001.

  8. Mayor riesgo de ictus = mayor riesgo de hemorragia La relación entre ictus y riesgo de hemorragia complica la evaluación beneficio-riesgo 1. Lip GY et al, 2010; 2. Hylek EM et al, 1994; 3. Hughes M et al, 2007; 4. Pisters R et al. 2010.

  9. Tratamiento antitrombótico actual para la prevención del ictus en la fibrilación auricular

  10. Estrategias de control de la FA • Tres objetivos: control de la frecuencia, control del ritmo y prevención del tromboembolismo1 • Control de la frecuencia • Control de la velocidad anormal de la frecuencia cardíaca • Control del ritmo • Corrección de los trastornos del ritmo sinusal • Control de frecuencia o ritmo? • Las directrices consideran factores como: tipo de FA, edad, comorbilidades, síntomas y preferencias del paciente1,2 • AFFIRM, RACE: no se observan diferencias entre las dos estrategias en cuanto a resultados de mortalidad o morbilidad 3,4 1, Fuster et al, Circulation 2006; 2, National Collaborating Centre for Chronic Conditions, 2006; 3, Wyse et al, N Engl J Med 2002; 4, Van Gelder et al, N Engl J Med 2002; 5, Lip & Tse, Lancet 2007

  11. Nuevos anticoagulantes orales:beneficios previstos Menor posibilidad de interacción con fármacos y alimentos Pauta posológica simplificada sin restricciones en la alimentación, anticoagulación previsible y sin necesidad de vigilancia periódica de la coagulación. Pueden administrarse a dosis fijas Menor impacto en la vida diaria del paciente Menos recursos humanos Mejor cumplimiento Reducción de costes administrativos Mayor eficacia y seguridad Mejor CdV 1. Ansell J et al, 2004; 2. Mueck W et al, 2007; 3. Mueck W et al, 2008; 4. Mueck W et al, 2008; 5. Raghavan N et al, 2009; 6. Shantsila E, Lip GY. 2008. 11

  12. Diana de los anticoagulantes ORAL DIRECTO PARENTERAL INDIRECTO TF/VIIa X IX Los AVK inhiben la síntesis hepática de varios factores de la coagulación IXa VIIIa AT Va Fondaparinux Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Xa HBPM AT II AT HNF IIa Dabigatran AZD 0837 Fibrinogen Fibrina Adaptado de Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008 12

  13. Rivaroxaban Inhibidor directo selectivo del Factor Xa1 Elevada biodisponibilidad oral2 Rápido inicio de acción3 Vida media:2–4 5–9 horas en ádultos jóvenes sanos 11–13 horas en ancianos Modo de eliminación dual:5 1/3 de fármaco activo se excreta por el riñón sin metabolizar 2/3 del fármaco metabolizado por el hígado, de los cuales una mitad se excreta por vía renal y otra por vía hepatobiliar TF/VIIa X IX IXa VIIIa Rivaroxaban Va Xa II IIa Fibrinógeno Fibrina 1. Perzborn E et al, 2005; 2. Kubitza D et al, 2005; 3. Kubitza D et al, 2005; 4. Kubitza D et al, 2008; 5. Weinz C et al, 2009. Adapted from Weitz JI et al, 2005; 2008.

  14. Comparación de las características farmacológicas de los nuevos ACOs *After oral ingestion *15–20 mg deben tomarse con alimentos Eriksson BI et al, 2011; Frost et al,2007; Kubitza D et al,2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al,2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011; Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010.

  15. Comparación de las características farmacológicas de los nuevos ACOs *CYP, isoenzimas del citocromo P-450;gp-P, glicoproteína P. Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P incluyen antimicóticos azólicos (p.e., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH, como el ritonavir. Eriksson BI et al, 2011; Ficha Técnica Xarelto 2011.

  16. Programa de desarrollo clínico rivaroxaban: >75,000 pacientes Incluidos Post-MKT Fase III Fase II Indicación J- http://clinicaltrials.gov/ 16

  17. Ensayo con rivaroxaban una vez al día de inhibición directa del factor Xa comparado con los antagonistas de la vitamina K para la prevención de ictus y embolia en la fibrilación auricular

  18. Estudio

  19. ROCKET AF: Diseño del estudio Aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento y dirigido por eventos • FA no valvular • Antecedentes de ictus, AIT o ES no cerebral O • ≥ 2* de los siguientes: • ICC • Hipertensión • Edad ≥75 años • Diabetes Rivaroxaban 20 mg una vez al día** n=14.264 R Seguimiento de 30 días Final del estudio Warfarina (INR objetivo 2-3) ~11–41 meses*** *La inclusión de pacientes con ≤ 2 factores de riesgo sin ictus/AIT o ES no cerebral previos se limitó al 10%**Pacientes con CrCl 30-49 ml/min: 15 mg de rivaroxaban una vez al día***La duración del tratamiento varió para cada paciente, puesto que el estudio se basó en eventos Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  20. ROCKET AF: Criterios de valoración del estudio Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 Criterio principal de valoración de la eficacia Combinación de ictus y embolia sistémica (ES) Criterios secundarios de valoración de la eficacia Combinación de ictus, ES o muerte cardiovascular Combinación de ictus, ES, muerte cardiovascular o IM Componentes individuales de los criterios de valoración anteriores Criterio principal de valoración de la seguridad Combinación de hemorragias importantes y leves clínicamente importantes

  21. ROCKET AF – Análisis del estudio Preespecificados No-inferioridad (población por protocolo, en tratamiento) Todos los pacientes que hubiesen recibido ≥1 dosis del fármaco en estudio y sin violaciones graves del protocolo; se incluyeron los eventos hasta dos días tras la última dosis de la fase doble ciego Superioridad (población de seguridad, en tratamiento) Todos los pacientes que hubiesen recibido ≥1 dosis del fármaco en estudio; se incluyeron los eventos hasta dos días tras la última dosis de la fase doble ciego Análisis adicionales: análisis por “intención de tratar” (ITT) Todos los pacientes aleatorizados, incluyendo los eventos hasta el fin del estudio Post hoc Poblaciones ITT: en tratamiento y sin tratamiento En aquellos que completaron el estudio según lo planificado, incluyendo los eventos que ocurrieron durante la transición a la fase abierta de tratamiento al final del estudio Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  22. ROCKET AF: Flujo de pacientes Rivaroxaban Warfarina Aleatorizado(n=14.264) 7.131 7.133 -50 -43 7.081 Población ITT:todos los pacientes aleatorizados (n=14.171) 7.090 -20 -8 Población deseguridad:todos los pacientes de ITT que recibieron ≥ 1 dosis del medicamento del estudio (n=14.143) 7.061 7.082 -103 -78 Población por protocolo:todos los pacientes de ITT sin transgresiones importantes predefinidas (n=13.962) 6.958 7.004 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  23. ROCKET AF: Características basales (1) Población ITT Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  24. ROCKET AF: Características basales (2) Población ITT Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  25. ROCKET AF: Criterio de valoración principal de la eficacia 6 5 4 Tasa acumulada de acontecimientos (%) 3 2 1 0 0 120 240 480 600 720 840 360 Ictus o embolia sistémica HR 0,79 (0,66, 0,96) p< 0,001 (no inferioridad) Warfarina Rivaroxabán Días desde la aleatorización Población por protocolo, población en tratamiento Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  26. ROCKET AF: Criterio de valoración principal de la eficacia HR IC del 95% Criterio principal de valoración de la eficacia: ictus o embolia sistémica ITT durante el tratamiento, después de la suspensión (sin tratamiento: análisis post hoc 2 1 0,5 A favor dewarfarina A favor derivaroxaban Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  27. ROCKET AF – Componentes del criterio de valoración principal de eficacia 0.2 0.5 1 2 5 HR IC del 95% Población de seguridad – análisis en tratamiento *Estadísticamente significativo A favor de rivaroxaban A favor de warfarina Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  28. ROCKET AF: Análisis de hemorragias 0,2 0,5 1 2 5 HR IC del 95% Hemorragia digestiva importante (superior, inferior, rectal): rivaroxabán = 224 acontecimientos (3,2%); warfarina = 154 acontecimientos (2,2%); p< 0,001* A favor de rivaroxaban A favor dewarfarina Población de seguridad, análisis según tratamiento; *estadísticamente significativo Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  29. ROCKET AF – mortalidad total HR IC del 95% 0.2 0.5 1 2 5 Población de seguridad – análisis en tratamiento A favor dewarfarina A favor derivaroxaban Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 29

  30. ROCKET AF: Criterios de valoración secundarios Población de seguridad, análisis con tratamiento*Estadísticamente significativo Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  31. ROCKET AF: Criterio principal de valoración de la eficacia. Control del INR del centro* HR IC del 95% Mejor control del INR TRTc, tiempo en rango terapéutico basado en el centroBasado en el método de Rosendaal con todos los valores de INR incluidos *Valor de p para la interacción = 0,74 Población de seguridad (n=7.061 [rivaroxaban], n=7.082 [warfarina]) Criterio principal de valoración de eficacia: ictus o embolismo sistémico 2 1 0,5 A favor de rivaroxaban A favor de warfarina Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  32. ROCKET AF: Criterio principal de valoración de la eficacia. Análisis de subgrupos# HR IC del 95% 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 A favor de rivaroxaban A favor de warfarina *Valor de p para la interacciónPoblación de seguridad, análisis en tratamiento#Ictus o embolismo sistémico Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  33. ROCKET AF: Criterio de valoración principal de la eficacia. Análisis de subgrupos# HR IC del 95% 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 A favor de rivaroxaban A favor de warfarina *Valor de p para la interacciónPoblación de seguridad, análisis en tratamiento #Ictus o embolismo sistémico Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  34. ROCKET AF – Criterio principal de valoración de seguridad. Análisis de subgrupos# HR IC del 95%‡ Población de seguridad – en tratamiento *Valor de p para la interacción# Hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante durante el tratamiento ‡La escala del gráfico de Forest ha sido adaptada de la fuente original para mayor claridad 0.4 1 4 A favor de rivaroxaban A favor de warfarina Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  35. ROCKET AF – Criterio principal de valoración de seguridad. Análisis de subgrupos# HR IC del 95%‡ Población de seguridad – en tratamiento *Valor de p para la interacción# Hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante durante el tratamiento ‡La escala del gráfico de Forest ha sido adaptada de la fuente original para mayor claridad 0.4 1 4 A favor de rivaroxaban A favor de warfarina Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

  36. ROCKET AF: Conclusiones Basado en el criterio principal de valoración de la eficacia preespecificado: Una pauta de dosis fija una vez al día de rivaroxaban fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus o embolia sistémica no cerebral. Rivaroxaban fue superior a warfarina mientras los pacientes estaban tomando el medicamento del estudio. El análisis de sensibilidad en la población ITT con los datos hasta la notificación del centro mostró un beneficio para rivaroxaban, aunque no alcanzó superioridad. Seguridad: Tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos. Aumento de las hemorragias digestivas pero un número significativamente menor de hemorragias intracraneales, hemorragias de órganos críticos y menos hemorragias mortales con rivaroxaban. Conclusión: Rivaroxaban, una vez aprobado para esta indicación, es una alternativa demostrada de administración una vez al día frente a warfarina con eficacia no inferior en toda la población y eficacia superior "durante el tratamiento", hemorragias totales similares y menos hemorragias intracraneales y mortales.

  37. Prevención de ictus y embolia no cerebral con rivaroxaban en comparación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular e insuficiencia renal moderada Keith A. A. Foxen representación de ROCKET AF Investigators

  38. Publicado en European Heart Journal http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/ehr342

  39. Datos demográficos iniciales I AAS, ácido acetilsalicílico; IQR, intervalo intercuartil; AVK, antagonistas de la vitamina K Población de seguridad (menos 9 pacientes en el grupo de warfarina sin datos de CrCl)

  40. Datos demográficos iniciales (II) DE, desviación estándar; AIT, accidente isquémico transitorio Población de seguridad (menos 9 pacientes en el grupo de warfarina sin datos de CrCl)

  41. Criterios de valoración de la eficacia durante el tratamiento CrCl ≥ 50 ml/min†CrCl 30–49 ml/min‡ 0,1 1 10 0,01 Basado en la población por protocolo con tratamiento *Ictus y embolia sistémica†Rivaroxaban 20 mg una vez al día. ‡Rivaroxaban 15 mg una vez al día

  42. Resultados de seguridad CrCl ≥ 50 ml/min†CrCl 30-49 ml/min‡ 0,01 0,1 1 10 Basado en la población de seguridad en tto *Combinación de hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevantes. †Rivaroxaban 20 mg una vez al día ‡Rivaroxaban 15 mg una vez al día

  43. Conclusiones • Los pacientes con disfunción renal presentan un mayor riesgo de ictus y de episodios hemorrágicos que los que no padecen disfunción renal. • Los resultados entre los pacientes con disfunción renal moderada fueron similares para rivaroxaban y warfarina. • En resumen, la reducción de la dosis de rivaroxaban en este subgrupo de pacientes dio lugar a resultados de eficacia y seguridad en línea con los del ensayo general, con tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos y menos hemorragias mortales en comparación con la warfarina.

  44. Prevención de ictus y embolia no cerebral con rivaroxaban en comparación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Resultados en la cohorte de prevención secundaria Werner Hacke, Graeme Hankey ROCKET AF Executive Steering Committee

  45. Datos demográficos iniciales *‘Ictus previo’ incluye AIT, ictus isquémico , ictus de tipo desconocido , y ictus hemorrágico. #Media±DS. IQR, rango intercuartil; TRT, tiempo en rango terapéutico del INR

  46. Resultados: Parámetro principal de eficacia Kaplan–Meier curva de supervivencia mostrando tiempo hasta ictus o embolismo sistémico 7 Ictus previo/AIT, warfarin 6 Ictus previo/AIT, rivaroxaban 5 No ictus previo/AIT, warfarin 4 Ratio de eventos acumulados – ictus o embolismo sistémico (%) 3 No ictus previo/AIT, rivaroxaban 2 1 0 0 6 12 18 24 30 Meses desde randomización Población por protocol, en-tratamiento

  47. ROCKET AF cohorte prevención secundaria: conclusiones • Los pacientes con ictus previo/AIT ,comparado con los pacientes sin ictus previo/AIT, tuvieron: CHADS2 scores ( >3.9 vs <3) y mayor incidencia de ictus o embolismo sistémico. • Los resultados en los parámetros principales de eficacia y seguridad en los pacientes con ictus previo/AIT fueron consistentes con los de la población global del estudio. • Los ratios de eventos del parámetro principal de eficacia no difirieron entre ambos grupos de tratamiento. • Los ratios de hemorragias (mayor y no mayor clínicamente relevante) no difirieron en ambos grupos de tratamiento. • Las hemorragias fatales y las HIC fueron menos frecuentes en el grupo rivaroxaban pero esta diferencia no alcanzó significación estadística.

  48. ASPECTOS PRÁCTICOS EN EL USO DE RIVAROXABAN

  49. Prevención del ictus en pacientes con FA

  50. Pauta posológica en esta indicación

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