Antihipertenzinių vaistų metabolinis veikimas D oc . G. Šakalytė KMUK Kardiologijos klinika 2009

1. Antihipertenzinių vaistų metabolinis veikimasDoc. G. ŠakalytėKMUK Kardiologijos klinika2009

2. Istorinės pamokos apie arterinės hipertenzijos riziką ir gydymo naudą Hipertenzija didina sergamumą ir mirtingumą Gydymas mažina sergamumą ir mirtingumą IŠL įvykių dažnis/1000 pacientų per metus Suminis mirtinų ir nemirtinų galinių taškų dažnis Framinghamo tyrimas Vet. Adm. II tyrimas Ann Intern Med. 1961; 55:33–50. JAMA. 1970; 213:1143–1152.

3. Ar galima pasiekti daugiau? Arterinės hipertenzijos gydymas sumažina kardiovaskulinių įvykių dažnį Insultas KV mirtis Didieji KV įvykiai 0 –20 20%–30% –40 30%–40% 30%–40% Įvykių sumažėjimas % –60 –80 –100 KV - širdies ir kraujagyslių įvykių dažnis Neal B et al. Lancet. 2000;356:1955–1964.

4. Vaistų nuo hipertenzijos parinkimas • Pagrindinė hipertenzijos gydymo nauda yra susijusi su kraujospūdžio sumažinimu per se. • AH gydymo pradžioje ir vėliau, kaip monoterapija ir tarpusavio deriniai tinka 5 pagrindinių klasių vaistai: tiazidiniai diuretikai, KKB, AKFI, ARB, BAB. • BAB, ypač kartu su tiazidiniais diuretikais, neturėtų būti skiriami MS sergantiems ar didelę CD riziką turintiems pacientams. Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

5. Metabolinio sindromo atsiradimą įtakojantys veiksniai Jautrumas insulinui Infekcija Genetika Aplinka (dieta, fizinis aktyvumas Vaisiaus vystymosi ypatumai Vaistai Pilvinis nutukimas

6. MS įtaka sergančių AH pacientų prognozei 1742 sergantys AH stebėti 4,1m. (1-10,5 m), 34% diagnozuotas MS KV įvy-kiai/100 pa-cientų per me-tus Vienas Du Trys Keturi Penki

7. Priešhipertenzinių vaistų įtaka CD atsiradimui (klinikinių tyrimų duomenys)

8. Naujo CD dažnis gydant priešhipertenziniais vaistais ARB 0.62 (0.51-0.77) p<0.0001 AKFI0.67 (0.57-0.79) p<0.0001 Placebas0.75 (0.63-0.89) p=0.001 KKB 0.79 (0.67-0.92) p=0.004 BAB 0.93 (0.78-1.11) p=0.43 Diuretikaipalyginamasis vaistas n=14,185 n=23,351 n=24,767 n=38,809 n=36,150 n=20,678 0.5 0.7 0.9 1.26 Šansų santykis susirgti CD Elliott WE Lancet, 2007;269:1515

9. AKFI ar ARB, o gal derinys?

10. RAAS blokados nauda Placebas - = TRANSCEND HOPE = (+)* + + + Ramiprilis Telmisartanas = = ONTARGET *Antriniai TRANSCEND tikslai = HOPE pirminiai tikslai Master Course. 2008, Copenhagen

11. KKBgydant sergančius AH pacientus • Atgimimas po ASCOT tyrimo • Vienas pirmojo pasirinkimo derinių - KKB + AKFI • Esant subklinikiniam pažeidimui KKB efektyvūs esant KSH ar besimptomei aterosklerozei • Max skaičius rekomenduojamų derinių, kuriuose vienas iš vaistų – KKB • Dihidropiridininiai KKB – greta ankstesnių indikacijų - ISH, KA, KSH, a.carotis aterosklerozė, nėštumas, juodaodžiai – vainikinių arterijų aterosklerozė • Grįžta nedihidropiridininiai KKB (STAR – saugumas sergantiesiems MS, PV – dažnio kontrolė, naudingi sergantiesiems diastoliniu ŠN)

12. Persirgus MI AH Aritmijos ŠN Nekomplikuota AH Nekontroliuojama AH KA Beta-adrenoblokatoriai gydant sergančiuosius arterine hipertenzija 100% 0% Cardiovascular Protection Using Beta-Blockers. A Critical Review of the Evidence. Bangalore et al. JACC Vol.50, No.7, 2007: 563-72

13. Diuretiko veikimas nepriklauso nuo vaisto dozės-skiriant 1/8 įprastos dozės hipotenzinis efektas reikšmingai nesiskiria1Įrodytas nuo dozės priklausantis neigiamas diuretikų veikimas – hipoK, hipoMg, hiperurikemija, hiperlipidemija, GTS1 Sergančiųjų arterine hipertenzija gydymas diuretikais - Pasirinktinos mažos diuretikų dozės, neskirtini su BAB, sergantiesiems metaboliniu sindromu vengti diuretikų, nors... ar tada pasieksime tikslinį AKS, ar tuomet išvengsime AKS pakilimo naktį? 1. M.Fukuda, G. kimura “Pathophysiology of Antihypertensive Therapy with Diuretics”. Hypertens Res Vol. 29, No.9 (2006)

14. SHEP tyrimas • SHEP tyrime pavyko įrodyti, kad gydant chlortalidonu ir atenololiu • daugiau išsivysto CD atvejų nei skiriant placebą • SHEP klinikinio tyrimo 17m. stebėjimo duomenimis – • naujų CD atvejų skaičius nekeičia KV prognozės

15. Aksioma – būtina normalizuoti AKS - SHEP klinikinio tyrimo 17m. stebėjimo duomenimis – naujų CD atvejų skaičius nekeičia KV prognozės. - Koregavus diuretikų sąlygotą hipokalemiją – naujų CD atvejų skaičius mažėja KV rizika AKS sumažinimas Nauji CD atvejai Verdechia, 2007 m. AHA konferencija

16. Izoliuota SH Diuretikai, KKB MS AKFI, ARB, KKB CD AKFI, ARB Nėštumas KKB, metildopa, BAB Juodaodžiai Diuretikai, KKB Pasirinkimo vaistai tam tikrų ligų ar klinikinių būklių atvejais Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

17. The Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) AKFI (benazeprilis)+KKB (amlodipinas) > >AKFI (benazeprilis)+diuretikas (HCTZ) Dr.F.Messerli – ACCOMPLISH should change the way clinicians treat patients with hypertension

18. The Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) • n=11 506, • amžius > 55m, • SKS ≥ 160 mmHg, • sirgo širdies kraujagyslių ar inkstų liga, arba nustatytas OTP, • nutukę, • 60% sirgo CD.

19. The Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) Absoliuti 2,2% nauda→20% reliatyvios rizikos sumažėjimas

20. Indikacijos gydyti verapamiliu • Krūtinės angina (lėtinė SKA, NKA ir princmetalo KA); • hipertenzija (CONVINCE, INVEST) 240-360 mg.parai; • supraventrikulinė tachikardija, PV; • hipertrofinė kardiomiopatija; • persirgus MI; • diabetinė nefropatija – sergantiems 2 tipo CD taip pat efektyvūs kaip ir AKFI; • protarpinis šlubčiojimas; • miego arterijų aterosklerozė. Opie LH, Gersh BJ “Drugs for the Heart”. 2005

21. Ne DHP ir DHP kontraindikacijos Opie LH, Gersh BJ “Drugs for the Heart”. 2005

22. STAR/STAR-LET tyrimo dizainas Gydymo laikotarpis Stebėjimas Be vaistų STAR STAR-LET T/V 2/180 mgx1 arba 4/240 mgx1 T/V2/180 mgx1 T/V 2/180 mgx1 or 4/240 mgx1 L/H50/12.5 mgx1 Gydymas L/H 50/12.5 mgx1 arba 100/25 mgx1 Gydymo pabaiga Dozės titravimas Atranka Randomizacija 30 d. 4 sav. 4 sav. 26 sav. 48 sav. Bakris GL et.al. Diabetes Care 2006;29:2592-2597. Bakris GL et.al J CardioMetabolic Syn.2008

23. Pirminis tikslas: 2-val. GTT pokyčiai prieš ir po gydymo T/V L/H 40 35 Išeities 2 val. GTT N Vidurkis mg/dLT/V 108 143.8 (43.9) L/H 107 142.2 (45.0) 30 *** *** 25 20 15 *** mg/dL 10 5 0 -5 -10 -15 -20 12 sav. 52 sav. Tyrimo pabaiga& n = 104 105 89 94 108 107 *** P≤0.001 between treatment groups. & Mean period of follow-up for OGTT for T/V group was 45.5 weeks (range, 6.9–54.3 weeks) and for L/H group was 48.3 weeks (range, 11.7–56.1 weeks). # Adjusted for Baseline and center. Bakris GL et.al. Diabetes Care 2006;29:2592-2597

24. Naujai nustatytas cukrinis diabetas(glikemija nevalgius ≥ 7 mmol/l) 35 T/V L/H ** 30 * ** 25 20 Percent 15 10 5 0 12 sav. 52 sav. Tyrimo pabaiga& Naujų CD skaičius Diabetas (n) = Viso (n) = 6 86 20 93 10 72 20 83 10 91 25 94 * P≤0.05 between treatment groups, ** P≤0.01 between treatment groups. & Mean period of follow-up for OGTT for T/V group was 45.5 weeks (range, 6.9–54.3 weeks) and for L/H group was 48.3 weeks (range, 11.7–56.1 weeks). Incidence of new-onset diabetes (post Baseline) was defined as either a fasting blood glucose of ≥7 mmol/l and/or a blood glucose of ≥11 mmo/l following the OGTT (ADA Guidelines), excluding patients meeting one of these criteria at Baseline. Bakris GL et.al. Diabetes Care 2006;29:2592-2597

25. Pacientų, kuriems HbA1c >7.0%, o GTT 2 val. glikemija >11 mmol/l, po 1m. gydymo 16 T/V L/H 14 12 * 10 Procentai 8 6 4 2 0 Iki gydymo 52 sav. 0 0 3 HbA1c >7.0% ir 2 val. glikemija > 11 mmol/l (n) = 12 * P≤0.05 between treatment groups-excludes all people with HbA1C at baseline of >6.5% or greater Bakris GL et.al. Diabetes Care 2006;29:2592-2597

26. Mažos ir didelės diuretiko dozės poveikis glikemijai • Diuretiko dozės įtaka glikemijos pokyčiams (analizuota po tyrimo) • 2-val. GTT rezultatai iki ir po gydymo • (vidurkis+ SD) 150 T/V L/H 100 50 (mg/dL) 0 -50 Maža dozė Padidinta diuretiko dozė -100 Bakris GL et.al. Diabetes Care 2006;29:2592-2597

27. Sistolinio kraujospūdžio sumažėjimas STAR-LET klinikiniame tyrime Tęsiama T/V 160 Vietoje L/H skiriama T/V 140 120 100 Kraujospūdis (mm Hg) 80 60 40 20 0 Tyrimo pabaiga Iki gydymo Tyrimo pabaiga Iki gydymo n = 60 63 Bakris GL et.al J CardioMetabolic Syn. 2008

28. Diabeto išsivystymas gydant ARB+diuretiku arba AKFI+KKB (STAR-LET tyrimo duomenys) Bakris GL et.al J CardioMetabolic Syn

29. Metabolinis sindromas ir arterinė hipertenzija • MS sergantiems asmenims dažnesnė mikroalbuminurija, KSH ir padidėjęs arterijų standumas, jų kardiovaskulinė rizika yra didelė, o CD atsiradimo tikimybė – reikšmingai padidėjusi. • Esant MS būtina detaliau įvertinti subklinikinį organų pažeidimą. Taip pat pageidautina matuoti ambulatorinį ir namų AKS. • Visiems MS sergantiems pacientams turėtų būti taikomos intensyvios gyvensenos korekcijos priemonės. Esant AH, gydymas turėtų būti pradedamas vaistu, nedidinančiu CD atsiradimo rizikos, todėl vartotini RAS blokatoriai, o esant reikalui kartu skirtini KKB arba mažos tiazidinių diuretikų dozės. Pageidautina sumažinti AKS iki normalaus dydžio. • Yra įrodymų, kad RAS blokavimas taip pat gali atitolinti AH atsiradimo pradžią. • Esant dislipidemijai ar CD, turėtų būti skiriamai atitinkamai statinų ir vaistų nuo diabeto. Jautrumą insulinui didinantys vaistai reikšmingai sumažina naujai diagnozuoto CD dažnį, tačiau jų privalumai ir trūkumai esant sutrikusiai aklio glikemijai ar GTS dar turi būti įrodyti. Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

30. Diabetu sergančių pacientų hipertenzijos gydymas • Visiems CD sergantiems pacientams, rekomenduojamos intensyvios nemedikamentinės priemonės, skiriant ypatingą dėmesį svoriui mažinti ir druskos vartojimui sumažinti sergant 2 tipo diabetu. • Tikslinis AKS <130/80 mmHg; AH gydymas gali būti pradedamas esant aukštam normaliam AKS. • AKS sumažinti gali būti naudojami visi efektyvūs ir gerai toleruojami vaistai. Dažnai reikia dviejų ir daugiau vaistų derinio. • AKS mažinimas apsaugo nuo inkstų pažeidimo atsiradimo ir progresavimo. Papildomą apsauginį poveikį suteikia RAS blokatoriai (tiek ARB, tiek AKFI). • RAS blokatoriai turėtų būti kombinuoto gydymo dalis, o esant pakankamai veiksmingam gydymui vienu vaistu, jiems teikiama pirmenybė. • Esant mikroalbuminurijai AH gydymas turėtų būti skiriamas net esant aukštam normaliam pradiniam AKS. RAS blokatoriai pasižymi antiproteinuriniu poveikiu - jiems teikiama pirmenybė. • Gydymas turi apimti visus KV veiksnius, įskaitant statinų skyrimą. • Dėl didesnės posturalinės hipotenzijos rizikos, AKS matuoti ir stovint. Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

31. Sergamumas kardiovaskulinėmis ligomis,esant cukriniam diabetui ir arterinei hipertenzijai 100 90 NėraCD 80 Naujai išaiškintasCD 70 Tikimybė nesirgtiKVL (%) Anksčiau nustatytas CD 60 50 40 30 0 3 6 9 12 15 Laikas iki įvykio (metai) Sergantieji CDir AH 3-kartusdažniau sirgo KVL Verdecchia P et al. Hypertension. 2004;43:963–969.

32. 2 tipo cukrinis diabetas ir hipertenzija Pagal naujus PSO hipertenzijos kriterijus pirminė hipertenzija paplitusi 50 – 70 proc. tarp sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu. HYPERTENSION AND DIABETES, 3rd ed., London, 2000; Insulin resistance and hypertension. Patients in double jeopardy for cardiovascular disease. Geriatrics 2000; 55 (June): 28-35.

33. Kiti rizikos veiksniai Normalus SKS 120-129 DKS 80-84 Aukštas norm. SKS 130-139 DKS 85-89 I laipsnio AH SKS 140-159 DKS 90-99 IIlaipsnio AH SKS 160-179 DKS 100-109 IIIlaipsnio SBP >180 DBP >110 Nėra kitų rizikos veiksnių Įprasta rizika Įprasta rizika Maža papil-doma rizika Vidutinė pa-pildoma rizika Didelė papildoma rizika 1-2 rizikos veiksniai Maža papil-doma rizika Maža papil-doma rizika Vidutinė pa-pildoma rizika Vidutinė pa-pildoma rizika Labai didelė rizika 3 ir > rizikos veikniai, MS, OTP ar CD Vidutinė pa-pildoma rizika Didelė papil-doma rizika Didelė papil-doma rizika Didelė papil-doma rizika Labai didelė rizika Nustatyta CV arba inkstų liga Labai didelė rizika Labai didelė rizika Labai didelė rizika Labai didelė rizika Labai didelė rizika Sergančiųjų AH kardiovaskulinė rizika Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

34. AH gydymo tikslas – maksimaliai sumažinti kardiovaskulinę riziką • Tikslinis AKS < 140/90 mm Hgir mažesnis, • Sergantiesiems CD, • nustačiusdidelę arba l. didelę KV riziką • esant lydinčioms klinikinėms būklėms • (persirgus insultu, MI, nustačius inkstų ligas bei proteinuriją) • Sunku pasiekti tikslinį AKS • vyresniems, • sergatiesiems CD • esant KV patologijai } < 130/80 mm Hg Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187