Interakcje leków – częstość, istotność kliniczna, zapobieganie

1. Interakcje leków – częstość, istotność kliniczna, zapobieganie

2. Interakcje leków • to wzajemne oddziaływanie dwóch lub większej liczby leków w taki sposób, że ich działanie na organizm ulega zmianie. • Mogą one: • przyczyniać się do zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa terapii, a często również zmniejszenia jej kosztów; • stanowić przyczynę braku spodziewanych wyników leczenia, wystąpienia działań niepożądanych, a tym samym zwiększenia kosztów terapii.

3. Jak często dochodzi do niekorzystnych interakcji? • Opisano ich bardzo dużo. Niektóre źródła zawierają kilkadziesiąt tysięcy informacji. • Częstość potencjalnych interakcji ocenia się (w zależności od źródła) na kilka% lub nawet 70% zaleconych par leków. Przykładowo: • W holenderskich aptekach otwartych 6% recept wygenerowało alarm systemu komputerowego. Farmaceuci dostrzegali niebezpieczne interakcje na 1-2% recept, ale tylko 1-8/10 000 recept nie zostało zrealizowanych ze względu na interakcje. • W szpitalu uniwersyteckim w Utrechcie, w 2006 roku, potencjalne interakcje stwierdzono u 27,8% pacjentów (3,4% na chirurgii dziecięcej, a 62% na oddziale nefrologii dorosłych). Alarm wygenerowało 9,6% recept (od 1,6% na chirurgii dziecięcej do 17,2% na kardiologii dorosłych).

4. Częstość niekorzystnych interakcji • We Francji przeanalizowano ponad 5 milionów recept i stwierdzono, że 2% pacjentów otrzymało bezwzględnie przeciwwskazane kombinacje leków. • Największą częstość interakcji (ok. 70%) stwierdzano u pacjentów leczonych ambulatoryjnie oraz u pacjentów onkologicznych. • Tylko 10-20% potencjalnych interakcji jest klinicznie istotna. • Stanowią one przyczynę ok. 3% hospitalizacji.

5. Czy rzeczywiście istnieje zagrożenie jeżeli • wielu pacjentów otrzymuje leki wchodzące w interakcje i nie sygnalizuje efektów niepożądanych? • wielu lekarzy uzyskuje zamierzone efekty terapii mimo, że świadomie stosują połączenia leków wchodzących w niekorzystne interakcje?

6. Przykład: • Mężczyzna w wieku 72 lat • Schorzenia: ciężkie zapalenie płuc, migotanie przedsionków, niewydolność krążenia, cukrzyca; • W szpitalu otrzymywał: gentamycynę, cefalotynę, digoksynę, furosemid (i.v.), glibenklamid • Potencjalne interakcje: • gentamycyna + cefalotyna = działanie nefrotoksyczne (30%) • gentamycyna podwyższa stężenie digoksyny o 120% • furosemid zwiększa ryzyko działania nefrotoksycznego antybiotyków i działania toksycznego digoksyny

7. Badania kanadyjskie: • Ze 179 986 pacjentów leczonych gliburidem,909 trafiło do szpitala z powodu hipoglikemii. W tej grupie 8 razy częściej, niż u pozostałych, stosowano ko-trimoksazol w tygodniu poprzedzającym hospitalizację. • 12 pacjentów zmarło.

8. Badania kanadyjskie: • Z 231 257 osób otrzymujących digoksynę, 1051 trafiło do szpitala z objawami toksycznymi. W tej grupie 13,6 razy częściej, niż u pozostałych stosowano klarytromycynę w tygodniu poprzedzającym hospitalizację. • 33 pacjentów zmarło

9. Badania kanadyjskie: • Spośród 622 285 pacjentów leczonych IKA, 523 trafiło do szpitala z powodu hiperkaliemii. W tej grupie 27,2 razy częściej niż u pozostałych stosowano jednocześnie diuretyki oszczędzające potas w tygodniu poprzedzającym hospitalizację. • 21 pacjentów zmarło. Koszt jednej hospitalizacji oceniono na ok. 16 000$

10. Ostateczny wynik interakcji zależy od: • Właściwości leków wchodzących w interakcje • stężenia i siły induktora/inhibitora enzymatycznego,

11. Ostateczny wynik interakcji zależy od: • Właściwości leków wchodzących w interakcje • stężenia i siły induktora/inhibitora enzymatycznego, • indeksu terapeutycznego substratu, • obecności aktywnych, lub toksycznych metabolitów; • Kolejności włączania leków np.: • pacjent regularnie przyjmuje cymetydynę; • włączamy warfarynę ustalając optymalną dawkę; • nie stwierdzamy objawów interakcji; • odstawiamy cymetydynę; • stwierdzamy konieczność zwiększenia dawki warfaryny.

12. Nasilenie efektu zależy także od: • Czasu trwania leczenia • natychmiast • po wielu dniach • Czasu podania leków • jednocześnie • w odstępie czasu

14. Nasilenie efektu zależy także od: • Dawki, postaci leku i drogi podania • Indywidualnej reakcji pacjenta • wieku • czynników genetycznych • schorzeń współistniejących • diety, używek itp • Liczby przyjmowanych leków • przy 2 lekach ryzyko wzrasta o 13% • przy 4 o 38% • przy 7 o 82%

15. Badania norweskie: • Analiza retrospektywna przyczyn zgonów w jednym ze szpitali w Oslo wykazała, że na 732 zgony, 133 (18,2%) nastąpiły na skutek działań niepożądanych. • Co najmniej połowa (66/133) była możliwa do przewidzenia, a więc do uniknięcia. • Większość z tych osób przyjmowała regularnie ponad 6 leków, a w ostatnich 48 h więcej niż 12.

16. Badania norweskie: • Za działania niepożądane odpowiedzialnych było 78 różnych leków, ale najczęściej: teofilina, terbutalina, aspiryna i warfaryna. • Najczęstszą przyczyną zgonów były: • wylewy i krwotoki jako wynik stosowania 2 lub 3 leków zmniejszających krzepliwość, • zaburzenia rytmu i zawał serca jako wynik stosowania teofiliny i beta-adrenomimetyków u pacjentów z niewydolnością układu krążenia, • hipotensja, arytmie i niewydolność nerek w wyniku stosowania kilku leków hipotensyjnych.

17. Pacjent polski: (S.J. – lat 77) schorzenia: • dusznica bolesna • nadciśnienie • zmiany zwyrodnieniowe stawów, gościec stawowy • przerost prostaty • nieżyt oskrzeli • osteoporoza

18. Pacjent polski: (S.J. – lat 77) Regularnie odwiedza: • lekarza ogólnego • kardiologa • reumatologa • chirurga ortopedę • neurologa • urologa

19. Acard Effox long 50 Molsidomina 8mg Biosotal 80 Enap H Oxycardil 120 Doxanorm Spironol 25 mg Vinpocetina Kalipoz Clonazepam Melatonina Lovesterol Ketonal forte 100 Mydocalm forte 150 Olfen 100 i Diclac 100 (czopki) Regularnie zażywa ponad 20 leków:

20. Serevent Budesonid forte Theovent 300 Mucosolvan Proscar Ranigast 150 Osteogenon Rekostin Calcium 500 Magnefar B6 Vit. A+E Zeel T Regularnie zażywa ponad 20 leków:

21. Enalapryl Hydrochlorotiazyd Sotalol Diltiazem Spironolakton Doksazosyna Molsidomina Izosorbid Winpocetyna Interakcje: 9 leków obniżających ciśnienie krwi: W wyniku tego dwukrotny pobyt w szpitalu spowodowany utratą przytomności i hipotonią

22. Kw. acetylosalicylowy Diklofenak Ketoprofen Potas (prolongatum) Izosorbid Spironolakton Interakcje: 6 leków działających drażniąco na śluzówkę żołądka: W wyniku: włączenie Ranitydyny lub Omeprazolu

23. Enalapryl Doksazosyna Sotalol Clonazepam Lowastatyna Izosorbid Kw. acetylosalicylowy Diklofenak Ketoprofen Interakcje: 9 leków działających proastmatycznie: W wyniku: włączenie 4 dodatkowych leków

24. Enalapryl Potas Salmeterol Diltiazem Klonazepam Lowastatyna Izosorbid Winpocetyna Interakcje: 8 leków mogących wywołać parestezje, drżenia mięśniowe, nadmierną potliwość: W wyniku: podejrzenie choroby Parkinsona

25. K  Enalapryl Spironolakton Potas NLPZ K  Hydrochlorotiazyd Salmeterol Budezonid Interakcje: Problem potasu: W wyniku: zagrożenie hiperkaliemią ?

26. Interakcje: • Leki metabolizowane przez ten sam enzym CYP3A4: • Diltiazem (inhibitor) • Klonazepam (substrat) • Lowastatyna (substrat) • Budezonit (substrat) Przykład: Pod wpływem diltiazemu stężenie lowastatyny we krwi wzrasta 300%.

27. Interakcje: • Jednoczesne stosowanie leku blokującego i pobudzającego receptory -adrenergiczne. • Salmeterol + Teofilina  zwiększona kardiotoksyczność, arytmie i nagły zgon. • NLPZ + diuretyki  ryzyko ostrej niewydolności nerek

28. Interakcje są szczególnie niebezpieczne dla pacjentów: • w podeszłym wieku • dotkniętych poważnymi chorobami • z chorobami, które mogą przejść w stan niestabilny • których życie uzależnione jest od farmakoterapii • ze znaczną niewydolnością nerek lub wątroby • leczonych przez kilku lekarzy

29. Należy podkreślić, że: • ponad 99% opisanych interakcji nie wyklucza jednoczesnego stosowania leków; • Warunkiem bezpieczeństwa terapii jest: • świadomość istniejącego zagrożenia, • monitorowanie stężenia leków we krwi i/lub stanu klinicznego pacjenta, • prawidłowe ustalenie schematu dawkowania.

30. Rzeczywistość: • Z 23 pacjentów otrzymujących IKA + spironolakton: • tylko 4 otrzymywało spironolakton w zalecanej dawce do 25 mg/dobę, • 14 otrzymywało 50 mg/dobę, • 1 – 75 mg/dobę, • 4 – 100 mg/dobę. • W USA, w 2006 roku, 44% pacjentów leczonych amiodaronem otrzymywało jednocześnie statyny (23,5% atorwastatynę, a 13,3% - simwastatynę z czego 6% w dawce 20 mg, a 5,5% w dawce 40 mg).

31. Rola systemów komputerowych • Pracę farmaceutów w wielu krajach wspomagają komputerowe systemy informujące i ostrzegające przed następstwami interakcji. • Ocena ich bywa bardzo różna np.: • Wyposażenie aptek i gabinetów lekarskich w Izraelu w system informacyjny (przez firmę ubezpieczeniową) przyczyniło się do obniżenia niewłaściwego kojarzenia leków o 67,5%. • W badaniach przeprowadzonych w Szwajcarii wskazywano, że system może utrudniać pracę farmaceuty podając zbyt często komunikaty o nieistotnych klinicznie interakcjach.

32. Problem „alert fatigue” • W wielu badaniach stwierdzono, że klinicyści pomijają do 90% ostrzeżeń komputera o niekorzystnych interakcjach. • Decyzje swoje tłumaczą tym, że: • opisane skutki są zamierzone, • nie ma bezpieczniejszej alternatywy, • pacjent już przyjmował dane połączenie leków, • dostosowano odpowiednio dawkę, • pacjent jest monitorowany. • Próby usunięcia „niepotrzebnych” komunikatów kończyły się niepowodzeniem, ponieważ nie było zgodnych opinii wśród klinicystów różnych specjalności.

33. System polski • W wielu aptekach działa moduł „Interakcje leków” włączony w system apteczny firmy Kamsoft. Jest on także dostępny w Internecie na stronie www.bil.aptek.pl • Zawiera on już ponad 34 tys. komunikatów o niekorzystnych interakcjach. • W ocenie istotności przyjęto skalę trzystopniową: • „3” – jednoczesne stosowanie leków jest przeciwwskazane • „2” – zalecana jest ostrożność i monitorowanie skutkówleczenia • „1” – interakcja wynika z właściwości leków, ale nie została potwierdzona klinicznie, lub nie powinna stanowić zagrożenia dla pacjenta

34. Ocena modułu – badania własne • Celem badania była ocena częstości i istotności klinicznej interakcji typu „lek-lek”, z jakimi ma do czynienia farmaceuta realizujący recepty w aptece otwartej. • Przeprowadzono analizę recept zrealizowanych w styczniu i lutym 2006 roku w aptece zlokalizowanej w jednej z podkrakowskich miejscowości gminnych. • Utworzono komputerową bazę danych wpisując: • identyfikator pacjenta, • identyfikator lekarza, • datę realizacji recepty, • nazwę zaleconych leków.

35. Wyniki W ciągu 2 miesięcy: • aptekę odwiedziło 2516 pacjentów, którzy • zrealizowali 7395 jednostkowych recept • wystawionych przez 665 lekarzy.

36. Liczba wizyt w aptece Większość osób (81,2%) odwiedziło aptekę tylko raz, ale jeden pacjent – aż 7 razy.

37. Liczba lekarzy/pacjenta Większość pacjentów (89%) realizowało recepty od jednego lekarza.

38. Liczba leków / pacjenta Pacjenci zażywali od 1 do 16 leków

39. Indapamid Potas Amoksycylina Enalapryl Simwastatyna Metoprolol Amlodypina Cetyryzyna Omeprazol Izosorbid Ketoprofen Diklofenak Perindopryl Kwas acetylosalicylowy Lizynopryl Bisoprolol Najczęściej przepisywane leki

40. Fenytoinę (4) Cyzapryd (5) Amiodaron (7) Karbamazepinę (14) Sotalol (22) Acenokumarol (34) Digoksynę (49) Klarytromycynę (80) Pacjenci otrzymywali także leki o wąskim indeksie terapeutycznym, wchodzące w liczne interakcje jak np.:

41. Potencjalne interakcje odnotowano u 773 pacjentów, co stanowi 30,7% analizowanej grupy. • Średnia liczba interakcji wzrastała z kwadratem liczby zażywanych leków.

42. Liczba interakcji w zależności od stopnia istotności

43. Interakcje III stopnia • Potas + diuretyk oszczędzający potas – 35 • IKA + diuretyk oszczędzający potas - 15 • Lek wykrztuśny + lek przeciwkaszlowy – 7 • Leki o działaniu antagonistycznym na receptory beta – 3 • Połączenia zwiększające ryzyko groźnych arytmii – 22

44. Szczegółowej analizie poddano interakcje zwiększające ryzyko: • Hiperkaliemii • Arytmii typu torsade de pointes • Toksycznego działania digoksyny • Krwotoków • Rabdomiolizy

45. Hiperkaliemia • Hiperkaliemia łagodna i umiarkowana ([K+] = 5,5 - 7 mmol/l) przebiegają często bezobjawowo. Czasem pojawiają się parestezje, skurcze mięśni, apatia. • W hiperkaliemii ciężkiej ([K+] > 7 mmol/l) wystąpić mogą bradykardia i zmiany w EKG, ale niestety pierwszym objawem u 35-67% pacjentów bywa zgon. • Hiperkaliemia rozwija się u 10% pacjentów zażywających IKA w ciągu roku od rozpoczęcia leczenia, a u 10-35% hospitalizowanych z powodu hiperkaliemii przyczyną jest stosowanie IKA.

46. Hiperkaliemia • W 1999 roku opublikowano wyniki dużego, randomizowanego, badania (RALES), które wskazywały na 30% zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z ciężką niewydolnością serca po zastosowaniu połączenia IKA + spironolakton. Po dwóch latach stwierdzono zwiększenie: • częstości stosowania spironolaktonu z 34/1000 do 149/1000, • częstości hospitalizacji spowodowanej hiperkaliemią z 2,4/1000 do 11/1000, • liczby zgonów spowodowanych hiperkaliemią z 0,3/1000 do 2/1000. • Nie stwierdzono zmian w częstości hospitalizacji i liczbie zgonów spowodowanych niewydolnością krążenia.

47. Hiperkaliemia • W niniejszym badaniu stwierdziliśmy u 48 pacjentów zagrożenie hiperkaliemią. Otrzymywali oni: • K + IKA • K + IKA + spironolakton (25 mg) • IKA + spironolakton (100 mg) • K + IKA + spironolakton (100 mg) • U kilkunastu osób stosowano ponadto jednocześnie NLPZ i/lub beta-adrenolityki.

48. Wydłużenie odstępu QT – ryzyko arytmii typu torsade de pointes • Najczęściej (>1%) występuje po lekach przeciwarytmicznych I i III klasy wg Williamsa. Po sotalolu i chinidynie u 3-5% pacjentów. • Może występować po stosowaniu leków z innych grup farmakologicznych np.: indapamidu, klarytromycyny, TLPD i in. • Ze względu na ryzyko TdP wycofano astemizol i terfenadynę, a w USA także cyzapryd. • Udowodniono, że ryzyko nagłego zgonu wzrasta dwukrotnie w wyniku kojarzenia dwóch leków wydłużających QT lub leku proarytmicznego z inhibitorem jego metabolizmu bądź diuretykiem zwiększającym wydalanie potasu.

49. Wydłużenie odstępu QT – ryzyko arytmii typu torsade de pointes • Proarytmiczne działanie leku przeciwarytmicznego ujawnia się w czasie pierwszych 3 dni leczenia. • Proarytmiczne działanie leku niekardiologicznego może ujawnić się w różnym czasie • 18% przypadków – w czasie pierwszych 3 dni, • 42% przypadków – między 3 a 30 dniem, • 40% przypadków – po 30 dniach stosowania

50. Wydłużenie odstępu QT – ryzyko arytmii typu torsade de pointes • W trakcie analizy recept stwierdziliśmy u 28pacjentów zwiększone ryzyko wystąpienia TdP np.: • Pacjent WS6 wykupił: • Amiodaron • Indapamid • Klarytromycynę • Pacjent MS9 wykupił: • Amiodaron • Indapamid • Diltiazem • Metoprolol