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Manejo de los tumores con receptores hormonales positivos: La relevancia del doble bloqueo

Manejo de los tumores con receptores hormonales positivos: La relevancia del doble bloqueo. Dr E. Ciruelos Servicio Oncología Médica Hospital 12 de Octubre, Madrid. Importantes progresos durante el siglo XIX. Introducción de la anatomía patológica 1

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Manejo de los tumores con receptores hormonales positivos: La relevancia del doble bloqueo

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  1. Manejo de los tumores con receptores hormonales positivos: La relevancia del doble bloqueo Dr E. Ciruelos Servicio Oncología Médica Hospital 12 de Octubre, Madrid

  2. Importantes progresos durante el siglo XIX Introducción de la anatomía patológica1 Desdubrimiento de la naturaleza hormonodependiente de algunos tumores2 Oestrogen Sir George Beatson1848–1933 HT Cirugía 3000 BC 1500’s 1800’s 1. Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 2. Beatson. Lancet 1896

  3. Inhibición de la acción estrógénica • Bloqueo del receptor • SERM (selective estrogen receptor modulators) • TAMOXIFENO • Reducción de síntesis • Inhibidores de aromatasa - Esteroideos: EXEMESTANO - No esteroideos: ANASTROZOL, LETROZOL • Ablación de función ovárica (premenopaúsicas) OOFORECTOMÍA, RADIOTERAPIA, ANÁLOGOS LHRH • Degradación del receptor • FULVESTRANT

  4. Tratamiento hormonal en CMM en mujeres postmenopáusicas Tratamiento deprimera línea Anastrozol/Letrozol Faslodex®A Exemestanoc Tratamiento desegunda línea Tamoxifen Tamoxifeno Tratamiento detercera línea Exemestano Faslodex®

  5. Estradiol FA2 Coactivador TRANSCRIPCIÓN COMPLETAMENTE ACTIVADA (división de la célula tumoral) + E E RE E ARN POL II E E ERE Dimerización del receptor Localización nuclear FA1 Coactivad- FA1 y FA2 reclutan coactivadores FA1 + FA2 Mecanismo de acción del estradiol (agonista completo) Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

  6. Estradiol FA2 Coactivador TRANSCRIPCIÓN COMPLETAMENTE ACTIVADA (división de la célula tumoral) + E E RE E ARN POL II E E ERE FA1 Coactivador FA1 Tamoxifeno TRANSCRIPCIÓN PARCIALMENTE INACTIVADA (reducción de la velocidad de división de la célula tumoral) + T T T RE ARN POL II T T ERE Dimerización del receptor Localización nuclear del RE parcialmente activo en el ERE FA1 Coactivador FA1 FA1 recluta coactivadores FA1 ACTIVA FA2 INACTIVA Mecanismo de acción del estradiol y tamoxifeno (agonista parcial) Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

  7. Mecanismos de resistencia hormonal Determinantes de respuesta a hormonoterapia de novo - Biología del receptor estrogénico - Papel de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR, HER2) en la señalización cruzada Resistencia adquirida a Tamoxifeno o a deprivación hormonal con IA - RE retenido o hipersensible - Señalización intracelular (MAPK, Akt) Implicaciones futuras en el tratamiento hormonal - Inhibidores de la señalización intracelular + Tratamiento hormonal - Énfasis en fases más precoces de la enfermedad

  8. ER – Genomic vs Non Genomic - ER+/ PR + E Genomic ER Growth ER AKT p38 MAPK Non Genomic GFR Stress

  9. CYP2D6: polimorfismos alelos 4,5,10,41 (Schrodth W, J Clin Oncol Nov 2007)

  10. Genomic Pathways Can Be Defined and Measured • Expression of a composite index of 200 ER reporter genes: • Sensitivity to Endocrine Therapy (SET) index Symmans et al. ASCO 2005 #546 Symmans et al. SABCS 2005 #308 Symmans et al. SABCS 2006 #1027

  11. SET Index (Sensitivity to Endocrine Therapy) Untreated (n = 209) Tamoxifen Rx (n = 267)

  12. Resistencia adquirida a la hormonoterapia • Resistencia a Tamoxifeno • - Retención del receptor estrogénico • - Incremento en la señalización de factores familia EGFR • - Activación “cruzada” del receptor estrogénico (Akt, MAPK) • - Asociación de HER2 con p38MAPK, AIB1: Conversión a presencia de ECD-HER2 en un 25% de pacientes tratados en primera línea con letrozol o tamoxifeno (Lipton et al, Cancer 2005 Kaklamani VG et al, ASCO 2007) 30 pacientes tratados previamente hormonoterapia (88% Tam) HER2 + basal 27%; HER2 + a la recaída 53% 9/24 casos (37%) cambio de HER2 negativo a positivo en células circulantes durante la progresión tumoral (Meng et al, PNAS 2004)

  13. Optimizing anti-HER and endocrine therapies MCF7/HER2 Tam+ Trastuzumab+Lapatinib Tam Tumor Volume (mm3) Tam+T Tam +T+L Tam+L 1 25 50 75 100 125 Days MCF7/HER2 ED+ Trastuzumab+Lapatinib Tumor Volume (mm3) -E2 +E2+L+T -E2+L+T 1 25 50 75 100 125 150 175 Days Courtesy of Dr. Kent Osborne

  14. AI en 1ª línea de CMM vs Tamoxifeno

  15. Resistencia adquirida a la hormonoterapia • Resistencia a la deprivación prolongada de estrógenos • (LTED) • - Retención del receptor estrogénico hipersensible o activado • - Incremento en la señalización de EGFR y HER2 Necesidad de estudios en modelos in vivo para conocer y retrasar la aparición de resistencias adquiridas

  16. Estrategias para revertir la resistencia a hormonas en la clínica • Destrucción del receptor estrogénico para revertir la resistencia • a Tamoxifeno o a la deplección prolongada de estrógenos • (Fulvestrant) • Empleo de inhibidores de traducción de señales para revertir o • prevenir la resistencia por señalización cruzada: • - Inhibidores de farsesil-transferasa (tipifarnib) • - Antagonistas m-TOR (temsirolimus, everolimus) • - EGFR TKIs (gefitinib, erlotinib) • - terapias anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab) • - antiangiogénicos

  17. Tamoxifeno TRANSCRIPCIÓN PARCIALMENTE INACTIVADA (reducción de la velocidad de división de la célula tumoral) + T T T RE ARN POL II T T ERE FA1 Coactivador FA1 ACTIVA FA2 INACTIVA Faslodex® NOHAY TRANSCRIPCIÓN (no hay división de la célula tumoral) F F F F + RE ARN POL II F ERE Dimerización reducida Localización nuclear reducida del RE inactivo en el ERE FA1 No se reclutan coactivadores FA1 + FA2 INACTIVAS DEGRADACIÓN ACELERADA DEL RECEPTOR Mecanismo de acción de tamoxifeno y Faslodex® (no agonista) Adaptado de : Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

  18. Estudios de fase II con Fulvestrant tras progresión a inhibidores de aromatasa

  19. Fulvestrant vs Anastrozol tras progresión a tratamiento hormonal previo: Estudios 20 y 21 Ensayos 20 y 21: Reclutamiento entre mayo de 1997 y agosto de 1999 Ensayo 20: Internacional, aleatorizado (1:1), abierto. N 451 Ensayo 21: Norteamericano, aleatorizado (1:1), doble ciego. N 400 Anastrozol 1 mg al día, oral Ensayo 20: n=229 Ensayo 21: n=194 Faslodex® 250 mg i.m. 1/mes Ensayo 20: 1 x 5 ml (n=222) Ensayo 21: 2 x 2,5ml (n=206) Análisis después de 340 acontecimientos (progresión o muerte antes de la progresión) Análisis del Tiempo hasta la muerte realizado después de la muerte de >75% de las pacientes

  20. Faslodex®: Ensayo 21— Tiempo hasta la progresión Faslodex® 250 mg Anastrozol 1 mg Mediana del TTP: Faslodex® 5,4 m(n=206) Anastrozol 3,4 m(n=194) Mediana segto. 14.4m N 400 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Proporción sin progresión 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 6 12 18 24 30 36 Tiempo hasta la progresión (meses) Hazard ratio (IC 95%):0,92 (0,74–1,14); p=0,43 Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.

  21. Faslodex®: Ensayo 21 — Tasas de beneficio clínico (%) 18,6% 13,9% 3,6% Anastrozol RC RP EE24 sem Faslodex® 24,8% 12,6% 4,9% 0 10 20 30 40 50 Odds ratio para RO (RC+RP): 1,01 (IC 95% 0,59, 1,73); p=0,96 Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.

  22. Faslodex® 250 mg Anastrozol 1 mg Faslodex®: Ensayo 21 — Duración de la respuesta desde la aleatorización hasta la progresión 1,0 Mediana de la DoR (m): Faslodex® 19,0* Anastrozol 10,8 0,9 0,8 0,7 0,6 Proporción con respuesta 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 4 8 10 14 18 22 26 30 34 38 Duración de la respuesta (meses) HR 1.35 95%IC (1.1-1.67) p 0.0042 Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.

  23. Faslodex®: Ensayo 20— Tiempo hasta la progresión 1,0 Mediana del TTP: Faslodex® 5,5 meses (n=222) Anastrozol 5,1 meses (n=229) (mediana segto 14.4m) N 451 0,9 0,8 0,7 Faslodex® 250 mg 0,6 Anastrozol 1 mg Proporción sin progresión 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tiempo hasta la progresión (meses) Hazard ratio (IC 95%): 0,98(0,80–1,21); p=0,84 Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.

  24. Faslodex®: Ensayo 20— Tasas de beneficio clínico (%) en la enfermedad avanzada 29,3% 14,0% 1,7% Anastrozol RC RP EE24 sem 23,9% 16,2% 4,5% Faslodex® 0 10 20 30 40 50 Odds ratio para RO (RC+RP) = 1,38 (IC 95% 0,84, 2,29); p=0,20 Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.

  25. Faslodex®: Ensayo 20 — Duración media de la respuesta 0,35 Mediana de la DoR: Faslodex® 15 meses Anastrozol 14,5 meses 0,30 0,25 Faslodex® 250 mg 0,20 Anastrozol 1 mg Proporción con respuesta 0,15 0,10 0,05 0,00 0 2 4 6 10 14 18 22 26 30 34 38 Duración de la respuesta (meses) Ratio de duración media de la respuesta 1,27 (IC 95%, 1,05–1,55; p=0,01) Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.

  26. Faslodex®: Análisis prospectivo combinado de los ensayos 20 y 21 — Supervivencia 1,0 0,9 0,8 0,7 Faslodex® 250 mg 0,6 Anastrozol 1 mg Proporción con supervivencia 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Tiempo hasta la muerte (días) Hazard ratio: 0,98 IC 95%: 0,84–1,15; p=0,81 AstraZeneca, datos de archivo.

  27. Tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa (IA) • Criterios de inclusión • Confirmación histológica • Estado postmenopáusico • Progresión después de un IA • RE+ y/o RPg+ • Enfermedad medible • PS 0–2 • Objetivos • Primarios: • TTP • Secundarios: • ORR • DoR • Beneficio clínico • Supervivencia • CdV • PK • Seguridad Faslodex® LD* + 250 mg/mes + placebo de exemestano n=330 Exemestano 25mg oral 1 /d + placebo de Faslodex® n=330 *LD (dosis de carga) = 500 mg el día 0, 250 mg los días 14 y 28, y cada 28 días

  28. Tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa (IA) N 660 Faslodex® Exemestano Median TTP 3.7m 3.7m Median DoR 13.5m 9.8m Median DoCB 9.3m 8.3m Toxicidad similar Gradishar W., SABCS 2006

  29. Ensayo aleatorizado fase III con enmascaramiento parcial de Faslodex® con o sin tratamiento continuado con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (IANE) frente a exemestano en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y RE+ o RPg+ que ha progresado a un IANE • Objetivos primarios: • PFS con F+A frente a F • PFS con F frente a E • Objetivos secundarios: • ORR, BCR, TTF, SG • Tolerabilidad • Estudios translacionales de la activación de RE/MAPK • Criterios de inclusión: • Cáncer de mama avanzado/metastásico con RE+ y/o RP+ • Postmenopáusica • Enfermedad medible • Progresión con IANE: • - Como tratamiento adyuvante (>12 meses de tto) • - Después de respuesta como tratamiento de 1ª línea para CMM IANE n=250 n=250 n=250 Faslodex® Faslodex® Exemestano + + IANE Placebo

  30. SWOG S0226 Anastrozol +/- Fulvestrant en tratamiento de primera línea de mujeres postmenopaúsicas con carcinoma de mama avanzado hormonosensible N 690 Fase III randomizado multicéntrico Anastrozol 1mg/d +/- Fulvestrant 250mg d1-15-28 y cada 28 días Fulvestrant tras progresión a Anastrozol Objetivo primario: TTP Objetivos secundarios: Tasa de respuestas Supervivencia global

  31. FACT: Monoterapia con Anastrozol vs máximo bloqueo estrogénico con la combinación de Anastrozol más Fulvestrant N 580 Estudio fase III randomizado Mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado RE y/o RP + Primera línea Objetivo primario: SLP

  32. Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer de mama • Actividad sinérgica con Tamoxifeno en líneas celulares • (Ellis et al, Clin Breast Cancer Res 2003; • Doisseau Sixou et al, Int J Cancer 2003; • Head et al, SABCS 2004) • Actividad en estudios de fase II en cáncer de mama: Beneficio clínico 25% • (Johnston et al, JCO 2003) • No beneficio en tasa de respuestas ni SLP junto a inhibidor de aromatasa: • Letrozol (n 39) Letrozol + Tipifarnib (n74) • TR 39% 30% • CB 62% 49% • SLP(m) 10,8 5,6 • (Johnston et al, SABCS 2005) N 121 Progresión previa a Tam

  33. Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer de mama Estudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásico Nex York Cancer Consortium Trial P6205 Fulvestrant 250 mg/28d IM + Tipifarnib 300 mg/12h d 1-21 po N 33 Postmenopaúsicas RE y/o RP + Resistente a hormonoterapia No resistente a hormonoterapia (> 6m) Objetivo primario: Beneficio clínico Objetivos secundarios: TTP, Duración de respuesta, SG, toxicidad Li T et al, ASCO 2007

  34. Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer de mama Estudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásico Nex York Cancer Consortium Trial P6205 67% en no hormonoresistentes 41% en hormonoresistentes (15-30% en estudios previos con Fulvestrant) • Beneficio clínico: 48% • RP 13% • EE > 24 sem. 36% • Mediana tiempo progresión 6,3m • Mediana supervivencia global 31,2 m Li T et al, ASCO 2007

  35. Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (I) • CCI 779 (temsirolimus): tasa de respuestas del 9% en estudio • fase II en cáncer de mama (Chan et al, JCO 2005) • actividad en líneas celulares resistentes con activación de la • vía AKT (Yu K et al, Endoc-Related Cancer 2001) Letrozol 2,5 mg/d RANDOMIZACIÓN 1ª línea Ca. mama avanzado RE+ Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 25 10 mg/d continuo Fase II randomizado Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 75 30 mg/5 días /15 días (Baselga et al, SABCS 2005)

  36. Letrozol 2,5 mg/d RANDOMIZACIÓN 1ª línea Ca. mama avanzado RE+ Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 25 10 mg/d continuo Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 75 30 mg/5 días /15 días Edema Astenia Diarrea Mucositis Hiperlipemia (Baselga et al, SABCS 2005)

  37. Letrozol 2,5 mg/d RANDOMIZACIÓN 1ª línea Ca. mama avanzado RE+ Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 25 10 mg/d continuo Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 75 30 mg/5 días /15 días Edema Astenia Diarrea Mucositis Hiperlipemia Estudio de fase III Negativo (Baselga et al, SABCS 2005)

  38. Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II) RAD 001 (everolimus): sinergia con letrozol en líneas celulares de cáncer de mama (Chan et al, Clin Cancer Res 2005) más activo si activación PI3K y Akt Células MCF7- Resistentes a Tamoxifeno y/o LTED Control del crecimiento a concentraciones crecientes de RAD001 Inhibición de expresión de REα, pF4G, p4EBP1, pAkt Beneficio de la adición de Letrozol a RAD001(Farmer I, SABCS 2006) Régimen diario más activo que régimen semanal (Ellard S et al, ASCO 2007, a3513)

  39. Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II) RAD 001 (everolimus): Estudio C2222 en neoadyuvancia: letrozol +/- RAD001 Objetivos: Eficacia, marcadores moleculares de respuesta 270 mujeres postmenopaúsicas, T>2cm, RE y/o RP + Estudio CRAD001 C2223: letrozol +/- RAD001 Estudio fase III randomizado en 1ª línea de CMM 600 pacientes TTP

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