1 / 103

HEPATITE CRONICE

Clinica de Gastroenterologie S.U.U. “ Elias”. CONF.dr. NICOLAIE. HEPATITE CRONICE. Defini Ţ ie. Hepatita cronic ă :

tate-battle
Download Presentation

HEPATITE CRONICE

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Clinica de Gastroenterologie S.U.U. “Elias” CONF.dr. NICOLAIE HEPATITE CRONICE

  2. DefiniŢie • Hepatita cronică: • sindrom clinico-patologic cu etiologii multiple caracterizat prin necro-inflamaţieasociată cuun grad variabil de fibroză,ce evoluează continuu în parenchimul hepatic timp de minimum 6 lunide la detecţia iniţială a afecţiunii.

  3. Formularea corectĂ a diagnosticului - recomandări generale - • Desemnarea etiologică este obligatorie • Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii • Stadializareafibrozei! obligativitatea examenului histopatologic pentru formularea corectă a diagnosticului • Utilizarea termenilor morfologici fără desemnare etiologicăeste inacceptabilă • Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună) • Sunt acceptaţi termeni convenţionali (ex. boală Wilson, cirozăbiliarăprimitivă), consacraţi prin larga utilizare practică (chiar dacă ei nu corespund fundamentului etipatogenic)

  4. Clasificare

  5. HEPATITE CRONICE VIRAle

  6. Hepatita cronicĂ VHB Agentul etiologic • VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepatită şi denumit “Antigen Australia” • Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o structură circulară relaxată a particulei virale

  7. Hepatita cronicĂ VHB Agentul etiologic • VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepatită şi denumit “Antigen Australia” • Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o structură circulară relaxată a particulei virale

  8. Virusulhepatitic B Organizareagenomului • Genomul viral are o organizare compactă constând în 4 ORF/gene cu funcţii specifice: • gena S (surface):conţine regiunile preS1, preS2 şi S ce codifică AgHBs al proteinelor de suprafaţă ale invelişului viral • gena P (polymerase):codifică polimeraza virală, RNaza şi revers transcriptaza • gena C (core): codifică AgHBc al nucleocapsidei virale • gena precore: codifică AgHBe • gena X: codifică activatorul transcripţional necesar pentru infecţia VHB in vivo

  9. MagnitudineainfecŢieiVHB Problemă globală de sănătate publicăîn lumeprinfrecvenţă, morbiditate, mortalitateşicostulintervenţiilordestinateprofilaxiei/tratamentului: • ~2 miliarde de persoane (1/3 din populaţiaglobului) prezintămarkeri de expunere la VHB • 350 milioane de persoane (5% din populaţiaglobului) prezintă infecţiecronică VHB caracterizatăprinprezenţa AgHBs • 15-40%dezvoltăcomplicaţii specifice (hepatităcronică, ciroză hepatică, carcinomhepatocelular) • ~1 miliondeceseanual ca urmare a infecţiei VHB

  10. EpidemiologiainfecŢiei VHB Rata de portaj VHB în lume : 0.1-20% arii cu prevalenţă crescută(8-20%): Asia SE, Africa, China arii cu prevalenţă intermediară (3-8%): Europa de Est, bazinul mediteranian, Asia Centrală, America Latină, Japonia, Orientul Mijlociu arii cu prevalenţă scăzută(0.1-2%): SUA, Canada, Europa de Vest, Australia

  11. ModalitĂŢi de transmitere a VHB • Transfuzii(screening AgHBs, Ac antiHBc) • Inoculare percutanată(instrumentar nesteril, administrare iv de droguri, tatuaje, acupunctură etc.) • Ruta sexuală(~30% infecţiile nou achiziţionate în ţările dezvoltate; corelată cu comportamentul sexual cu risc) • Transmitere perinatală(rută importantă, ~90%, în ariile cu prevalenţă mare) - vaccinarea universală a nou nascuţilor şi administrarea de HBIg • Prin proceduri medicale/în instituţii medicale • Transplantul de organe, ţesuturi şi lichide biologice • Alte modalităţi(transmitere orizontală, insecte hematofage, secreţii - saliva, sperma, nerespectarea regulilor de igienă elementară)

  12. Istoria naturalĂ a infecŢiei VHB Infecţie acută VHB adult imunocompetent Eradicare Infecţie cronică 95% 5% 50% 50% Purtatori sănătoşi Hepatită cronică 15-20% Ciroză hepatică 2% / an Carcinom hepatocelular

  13. Hepatita cronica VHB Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

  14. Diagnostic clinic • Spectrul infecţiei acute VHB: spectru amplu, de la hepatita subclinică, prin forma anicterică, icterică, până la forma fulminantă (în faza acută) • Spectrul infecţiei croniceVHB :starea de infecţie latentă asimptomatică (“purtator inactiv”), stadiul de hepatită cronică, ciroză hepaticăşi carcinomul hepatocelular • Manifestările clinice şi evoluţiadepind de: • vârsta la infecţie • statusul replicativ VHB • statusul imun al gazdei

  15. Simptome Şi semne clinice • Numai 30-50% au un episod HAV în antecedente • Numeroşi pacienţi sunt asimptomatici sau au simptome nespecifice, subtile • Cele mai frecvente simptome: • astenie fizică • dureri în hipocondrul drept • În puseele replicative severe: stare generală alterată, fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, stare subfebrilă • Prezenţa hepato-splenomegaliei, eritemului palmar, angioamelor stelate - denotă progresia în stadiul de ciroză hepatică • Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplastică

  16. Hepatita cronica VHB Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

  17. Diagnosticul biochimic • Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de regulă, crescute, până la 5x normalul, iar în puseele replicative până la 50x normalul • Testele ce relevă insuficienţa de sinteză hepatică (albumina, testele de coagulare, bilirubina), scăderealeucocitelor,trombocitelor, creşterea AFP - markează evoluţia către ciroză

  18. Hepatita cronică VHB Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

  19. Diagnosticul serologic ADN VHB AntiHBc AgHBs AntiHBs Fereastra imunologica Limita de detecţie AntiHBc IgM

  20. Diagnosticul serologic Ag HBs şi Ac anti-HBs • “semnatură” serologică a infecţiei cronice VHB • apare în ser la 1-10 săpt. de la infecţia acutăşi cu 2-6 săpt. anterior debutului clinic şi creşterii transaminazelor • dispare la 4-6 luni de la infecţia acută • persistenţă > 6 luni = infecţie cronică • Ac antiHBs • marchează eradicarea infecţiei acute • singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile • persistă toată viaţa conferind imunitate pe termen lung • “Fereastra imunologică” (rolul Ac antiHBc IgM) • Coexistenţa Ag şi Ac HBs (semnificaţie de infecţie cronică)

  21. !!!! Semnificaţie Ag HBs: infecţie cronică VHB Semnificaţie Ac anti-HBs: imunitate solidă post-infecţie

  22. Diagnosticul serologic Ag HBc si Ac anti-HBc • Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe hepatocitele infectate • Ac anti HBc sunt detectaţi în ser în tot decursul infecţiei VHB • tip IgM în cursul infecţiei acute (apare la o lună de la infecţia acutăşi cu 1-2 săpt.înainte de creşterea transaminazelor) • e singurul marker imunologic detectat în cursul perioadei de “fereastră imunologică” • titrul său scade progresiv, pe măsură ce se dezvoltă răspunsul tip IgG

  23. Diagnosticul serologic ADN VHB AntiHBc AgHBs AntiHBs Fereastra imunologica Limita de detecţie AntiHBc IgM

  24. !!!! Semnificaţie Ac anti-HBc IgM: infecţie acută (titru mare) hepatită cronică (titru mic, persistent) Semnificaţie Ac anti-HBc IgG: Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare infecţiei Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infecţie cronică

  25. Diagnosticul serologic Ag HBe şi Ac anti-HBe • Ag HBeeste o proteină codificată de regiunea precore Apare la scurt timp după Ag HBs şi se asociază cu alţi markeri de replicare: ADN HBV şi ADN polimeraza • Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificaţia încetarii replicării, se asociază cu dispariţia ADN VHB din ser şi remisiunea bolii hepatice • Ac anti HBe persistă ani-decade şi au semnificaţia eradicării infecţiei şi imunităţii

  26. !!!! Semnificaţie Ag HBe: replicare virală activă Semnificaţie Ac anti-HBe: • Ac anti-HBe + boală hepatică activă + ADN VHB = infecţie cronică cu VHB mutant în regiunea precore • Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea infecţiei

  27. Diagnosticul serologic ADN VHB • tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal (limita de detecţie: 10-50 pg/ml, echivalentă cu 106-105 echivalenţi genomici/ml) • PCRare sensibilitate crescută (1-10 particule virale) • Rolul:evaluarea replicării virale, candidaturii şi şanselor de răspuns la tratament

  28. Hepatita cronica VHB Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

  29. Diagnosticul histopatologic PBH este absolut necesară diagnosticului • infiltrat inflamator cronic în spaţiul port şi periportal (hepatita periportală / de interfaţă / piecemeal) • inflamaţia severă: infiltratul inflamator şi fibroza formează “punţi” • hepatocite în “sticlă mată” (AgHBs la col. imunohistochimică) • În afară de stabilirea dg. şi dg. dif., examenul histopatologic permite gradarea necro-inflamaţiei şi stadializarea fibrozei

  30. Profilaxie Măsuri generale • Vaccinare anti-hepatită B • Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag HBs preparate prin tehnici recombinate • Eficienţa de ~90% în asigurarea unei imunizări eficiente (Anti HBs > 100 UI/ml) după aplicarea a trei doze • Indicată: personalului sanitar, instituţii de asistenţă, comportament sexual cu risc, consumatori de droguri iv, arii endemice, sanitaţie deficitară, copii născuţi din mame ADN+

  31. SelecŢiapacienŢilorpentrutratament • Transaminaze >1.5-2xN • AND VHB>105 copii/ml • Necroinflamaţiemoderată/severă • Stadiuprecirotic (preferabil) – precoceîn istoria naturală, înainte ca injuria hepatică sădevinăireversibilă • Transaminaze normale • AND VHB<103 copii/ml • Necroinflamaţie uşoară monitorizare indicaţie terapeutică

  32. Obiectiveleterapeutice • Petermen lung: • Încetinirea/regresiainjurieihepaticeşiprevenireaprogresieiafecţiunii cătreciroză, insuficienţă hepaticăşicarcinomulhepatocelularprineradicarea VHB* • Creştereasupravieţuiriipacienţilorcronicinfectaţi VHB

  33. Obiectiveleterapeutice • Petermenscurt (în studiileclinice) • Supresia ADN VHB / negativarea AND VHB PCR • DispariţiaAgHBeşiapariţia Ac anti-Hbe (seroconversiaHBe) • Normalizareatransaminazelor • Ameliorareanecroinflamaţieihepatice (cu 2 puncte) şiîncetinirea/regresiafibrozei (cu celpuţin 1 stadiu) • DispariţiaAgHBsşiapariţia Ac anti-HBs (seroconversia HBs) (obiectivul serologic final)

  34. Cum tratĂmhepatitacronicĂ VHB? AgenŢiterapeuticiconsacraŢi(aprobaŢi) • Imunomodulatori: • α-interferon standard • Interferon pegylatα-2a (Pegasys) • Antivirale: • Lamivudina • Adefovirdipivoxil • Entecavir

  35. Cum tratĂm hepatitacronicĂ VHB? AgenŢiterapeuticiconsacraŢi (aprobaŢi) Nu a existat tratament statuat Studii cu IFN-α IFN-α Lam ADV PegIFN α2a ETV (martie) Tx combinat Selecţia pacienţilor (imunotoleranţă) 1992 1998 2002 2005 (mai) 2000 2010 1980 1990 Terapie antivirală: noi analogi nucleot(z)idici la orizont Tenofovir, Pradefovir, Remofovir Emtricitabina,Telbivudine, Clevudina, beta-L-nucleozidele Terapie imună Vaccinuri (proteine, AND), imunitate adoptivă de transfer

  36. Avantajele/dezavantajeleregimurilorterapeuticeactuale

  37. Costurileregimurilorterapeuticeactuale

  38. InterferonşiPeginterferon α-Interferonul • Hepatita cronică AgHBe (+) 9-10 MU x 3/săptămânătimp de 4-6 luni sau 4.5-5 MU/zitimp de 4-6 luni • Hepatita cronică AgHBe (-) 4.5-10 MU x 3/săptămânătimpîndelungat 12-24-36 luni • Peginterferonulα-2a 180 µg/sapt

  39. Factorii predictivi pentru rĂspunsul terapeutic • Nivel crescut aminotransferaze • Încărcătură virală redusă • Ag HBe + • Sex feminin • Achiziţia infecţiei la vârstă adultă • Absenţa coinfecţiilor D si HIV

  40. REACŢII ADVERSE la tratamentul cu IFN • Influenza-like: febră, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenţă • astenie, fatigabilitate • inapetenţă, anorexie, scădere ponderală • mielosupresie • RA dermatologice: erupţii, căderea părului • RA locale • RA gastrointestinale • RA neuro-psihice • RA autoimune

  41. Analogi nucleotidici • Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - până la 2 ani • administrare orală • toleranţă excelentă • inhibă dramatic replicarea VHB • grevat de rata mutaţiilor YMDD • Adefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/zi • Entecavir 0.5 mg/zisau 1 mg/zi la pacienţii YMDD (+)

  42. Hepatita cronicĂ VHD • VHD = ARN virus “defectiv”, ce are nevoie de Ag HBs pentru a se putea replica • particulă virală mică 32 nm • 2 scenarii • simultan (co-infecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mare) • succesiv (superinfecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mic) • ARN VHD se găseşte în ficat în infecţia acutăşi cronică • Clinic, în confecţia B+D evoluţia hepatitei acute este, în general, benignă, autolimitată deşi sunt posibile forme fulminante • În superinfecţie, poate fi prezentă agravarea tranzitorie a stării clinice şi biologice • Tratament: IFN 10 MUx3/săpt. sau 5 MU/zi, minimum 1 an (?)

  43. Hepatita cronica VHC Epidemiologie Infecţia VHC - evoluţie conceptuală dramatică, de la o entitate obscură(“hepatitanon-A non-B”) la o afecţiune bine definită: • 170 milioane persoane afectate (3% din populaţia globului) • 3-4 milioane persoane nou infectate anual • problema globală de sănătate, cu importante implicaţii personale, societale şi economice: • 20% hepatitele acute • 70% hepatitele cronice • 40% CH Child C • 60% HCC • 30% indicaţiile LTx

  44. Hepatita cronica VHC Epidemiologie Infecţia VHC - evoluţie conceptuală dramatică, de la o entitate obscură(“hepatitanon-A non-B”) la o afecţiune bine definită: • 170 milioane persoane afectate (3% din populaţia globului) • 3-4 milioane persoane nou infectate anual • problema globală de sănătate, cu importante implicaţii personale, societale şi economice: • 20% hepatitele acute • 70% hepatitele cronice • 40% CH Child C • 60% HCC • 30% indicaţiile LTx

  45. Hepatita cronicĂ VHC Agentul etiologic 4 5 • Agentul etiologic al “hepatitei post-transfuzionale non-A non-B” a fost descoperit in 1989 (Choo QL) • Virus ARN din familia flaviviridelor • Genomul ARN este alcătuit din ~10 000 nucleotide codificând proteine structurale (c, E1, E2) şi nestructurale (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5) • caracterizat printr-o replicare rapidăşi fidelitateredusă - o amplă variabilitate nucleotidică sub presiune imunologică; aceasta constituie baza diversităţii genetice (6 genotipuri, subtipuri şi quasispecii) 2 6 3 1

  46. <1 % 1-2,4 % 2,5-4,9 % 5-10 % > 10 % Nu există date disponibile PrevalenŢa globalĂ a infecŢieiVHC • Prevalenţa infecţiei VHC este cuprinsă între 0.5-3% pe glob deşi există arii/comunităţi din Orientul Mijlociu, Japonia în care prevalenţa este de 6-16% • Aceleaşirute de transmitere a infecţiei

  47. Hepatita cronicĂ VHC Istoria naturalĂ Infecţie acută VHC Eradicare Infecţie cronică 15-30% Hepatită cronică 85-70% blândă moderată severă Ciroză 10-20%/10-30 ani Stadii terminale HCC 20%/10 ani 1-5%/20 ani; 1-4%/an Infecţie recurentă LTx 20% HCV+ dezvoltă CH/5 ani Deces

  48. Hepatita cronicĂ VHC Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

  49. Simptome Şi semne clinice • Numai ~6% din pacienţii cu hepatită cronică C sunt simptomatici • Atunci când sunt prezente, simptomele sunt nespecifice, subtile • Cele mai frecvente simptome: • astenie fizică, fatigabilitate • dureri în hipocondrul drept, intermitente, poziţionale/vesperale • inapetenţă, greaţă • artralgii, mialgii • prurit • Examenul obiectiv este normal/sărac (hepatomegalie in 80% din cazuri) sau poate releva stigmate de ciroza (hepato-splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate) • Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplastică

  50. Hepatita cronicĂ VHC Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

More Related