HEPATITE CRONICE

Clinica de Gastroenterologie S.U.U. “Elias” CONF.dr. NICOLAIE HEPATITE CRONICE

DefiniŢie • Hepatita cronică: • sindrom clinico-patologic cu etiologii multiple caracterizat prin necro-inflamaţieasociată cuun grad variabil de fibroză,ce evoluează continuu în parenchimul hepatic timp de minimum 6 lunide la detecţia iniţială a afecţiunii.

Formularea corectĂ a diagnosticului - recomandări generale - • Desemnarea etiologică este obligatorie • Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii • Stadializareafibrozei! obligativitatea examenului histopatologic pentru formularea corectă a diagnosticului • Utilizarea termenilor morfologici fără desemnare etiologicăeste inacceptabilă • Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună) • Sunt acceptaţi termeni convenţionali (ex. boală Wilson, cirozăbiliarăprimitivă), consacraţi prin larga utilizare practică (chiar dacă ei nu corespund fundamentului etipatogenic)

Clasificare

HEPATITE CRONICE VIRAle

Hepatita cronicĂ VHB Agentul etiologic • VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepatită şi denumit “Antigen Australia” • Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o structură circulară relaxată a particulei virale

Virusulhepatitic B Organizareagenomului • Genomul viral are o organizare compactă constând în 4 ORF/gene cu funcţii specifice: • gena S (surface):conţine regiunile preS1, preS2 şi S ce codifică AgHBs al proteinelor de suprafaţă ale invelişului viral • gena P (polymerase):codifică polimeraza virală, RNaza şi revers transcriptaza • gena C (core): codifică AgHBc al nucleocapsidei virale • gena precore: codifică AgHBe • gena X: codifică activatorul transcripţional necesar pentru infecţia VHB in vivo

MagnitudineainfecŢieiVHB Problemă globală de sănătate publicăîn lumeprinfrecvenţă, morbiditate, mortalitateşicostulintervenţiilordestinateprofilaxiei/tratamentului: • ~2 miliarde de persoane (1/3 din populaţiaglobului) prezintămarkeri de expunere la VHB • 350 milioane de persoane (5% din populaţiaglobului) prezintă infecţiecronică VHB caracterizatăprinprezenţa AgHBs • 15-40%dezvoltăcomplicaţii specifice (hepatităcronică, ciroză hepatică, carcinomhepatocelular) • ~1 miliondeceseanual ca urmare a infecţiei VHB

EpidemiologiainfecŢiei VHB Rata de portaj VHB în lume : 0.1-20% arii cu prevalenţă crescută(8-20%): Asia SE, Africa, China arii cu prevalenţă intermediară (3-8%): Europa de Est, bazinul mediteranian, Asia Centrală, America Latină, Japonia, Orientul Mijlociu arii cu prevalenţă scăzută(0.1-2%): SUA, Canada, Europa de Vest, Australia

ModalitĂŢi de transmitere a VHB • Transfuzii(screening AgHBs, Ac antiHBc) • Inoculare percutanată(instrumentar nesteril, administrare iv de droguri, tatuaje, acupunctură etc.) • Ruta sexuală(~30% infecţiile nou achiziţionate în ţările dezvoltate; corelată cu comportamentul sexual cu risc) • Transmitere perinatală(rută importantă, ~90%, în ariile cu prevalenţă mare) - vaccinarea universală a nou nascuţilor şi administrarea de HBIg • Prin proceduri medicale/în instituţii medicale • Transplantul de organe, ţesuturi şi lichide biologice • Alte modalităţi(transmitere orizontală, insecte hematofage, secreţii - saliva, sperma, nerespectarea regulilor de igienă elementară)

Istoria naturalĂ a infecŢiei VHB Infecţie acută VHB adult imunocompetent Eradicare Infecţie cronică 95% 5% 50% 50% Purtatori sănătoşi Hepatită cronică 15-20% Ciroză hepatică 2% / an Carcinom hepatocelular

Hepatita cronica VHB Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

Diagnostic clinic • Spectrul infecţiei acute VHB: spectru amplu, de la hepatita subclinică, prin forma anicterică, icterică, până la forma fulminantă (în faza acută) • Spectrul infecţiei croniceVHB :starea de infecţie latentă asimptomatică (“purtator inactiv”), stadiul de hepatită cronică, ciroză hepaticăşi carcinomul hepatocelular • Manifestările clinice şi evoluţiadepind de: • vârsta la infecţie • statusul replicativ VHB • statusul imun al gazdei

Simptome Şi semne clinice • Numai 30-50% au un episod HAV în antecedente • Numeroşi pacienţi sunt asimptomatici sau au simptome nespecifice, subtile • Cele mai frecvente simptome: • astenie fizică • dureri în hipocondrul drept • În puseele replicative severe: stare generală alterată, fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, stare subfebrilă • Prezenţa hepato-splenomegaliei, eritemului palmar, angioamelor stelate - denotă progresia în stadiul de ciroză hepatică • Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplastică

Diagnosticul biochimic • Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de regulă, crescute, până la 5x normalul, iar în puseele replicative până la 50x normalul • Testele ce relevă insuficienţa de sinteză hepatică (albumina, testele de coagulare, bilirubina), scăderealeucocitelor,trombocitelor, creşterea AFP - markează evoluţia către ciroză

Hepatita cronică VHB Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

Diagnosticul serologic ADN VHB AntiHBc AgHBs AntiHBs Fereastra imunologica Limita de detecţie AntiHBc IgM

Diagnosticul serologic Ag HBs şi Ac anti-HBs • “semnatură” serologică a infecţiei cronice VHB • apare în ser la 1-10 săpt. de la infecţia acutăşi cu 2-6 săpt. anterior debutului clinic şi creşterii transaminazelor • dispare la 4-6 luni de la infecţia acută • persistenţă > 6 luni = infecţie cronică • Ac antiHBs • marchează eradicarea infecţiei acute • singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile • persistă toată viaţa conferind imunitate pe termen lung • “Fereastra imunologică” (rolul Ac antiHBc IgM) • Coexistenţa Ag şi Ac HBs (semnificaţie de infecţie cronică)

!!!! Semnificaţie Ag HBs: infecţie cronică VHB Semnificaţie Ac anti-HBs: imunitate solidă post-infecţie

Diagnosticul serologic Ag HBc si Ac anti-HBc • Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe hepatocitele infectate • Ac anti HBc sunt detectaţi în ser în tot decursul infecţiei VHB • tip IgM în cursul infecţiei acute (apare la o lună de la infecţia acutăşi cu 1-2 săpt.înainte de creşterea transaminazelor) • e singurul marker imunologic detectat în cursul perioadei de “fereastră imunologică” • titrul său scade progresiv, pe măsură ce se dezvoltă răspunsul tip IgG

Diagnosticul serologic ADN VHB AntiHBc AgHBs AntiHBs Fereastra imunologica Limita de detecţie AntiHBc IgM

!!!! Semnificaţie Ac anti-HBc IgM: infecţie acută (titru mare) hepatită cronică (titru mic, persistent) Semnificaţie Ac anti-HBc IgG: Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare infecţiei Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infecţie cronică

Diagnosticul serologic Ag HBe şi Ac anti-HBe • Ag HBeeste o proteină codificată de regiunea precore Apare la scurt timp după Ag HBs şi se asociază cu alţi markeri de replicare: ADN HBV şi ADN polimeraza • Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificaţia încetarii replicării, se asociază cu dispariţia ADN VHB din ser şi remisiunea bolii hepatice • Ac anti HBe persistă ani-decade şi au semnificaţia eradicării infecţiei şi imunităţii

!!!! Semnificaţie Ag HBe: replicare virală activă Semnificaţie Ac anti-HBe: • Ac anti-HBe + boală hepatică activă + ADN VHB = infecţie cronică cu VHB mutant în regiunea precore • Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea infecţiei

Diagnosticul serologic ADN VHB • tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal (limita de detecţie: 10-50 pg/ml, echivalentă cu 106-105 echivalenţi genomici/ml) • PCRare sensibilitate crescută (1-10 particule virale) • Rolul:evaluarea replicării virale, candidaturii şi şanselor de răspuns la tratament

Diagnosticul histopatologic PBH este absolut necesară diagnosticului • infiltrat inflamator cronic în spaţiul port şi periportal (hepatita periportală / de interfaţă / piecemeal) • inflamaţia severă: infiltratul inflamator şi fibroza formează “punţi” • hepatocite în “sticlă mată” (AgHBs la col. imunohistochimică) • În afară de stabilirea dg. şi dg. dif., examenul histopatologic permite gradarea necro-inflamaţiei şi stadializarea fibrozei

Profilaxie Măsuri generale • Vaccinare anti-hepatită B • Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag HBs preparate prin tehnici recombinate • Eficienţa de ~90% în asigurarea unei imunizări eficiente (Anti HBs > 100 UI/ml) după aplicarea a trei doze • Indicată: personalului sanitar, instituţii de asistenţă, comportament sexual cu risc, consumatori de droguri iv, arii endemice, sanitaţie deficitară, copii născuţi din mame ADN+

SelecŢiapacienŢilorpentrutratament • Transaminaze >1.5-2xN • AND VHB>105 copii/ml • Necroinflamaţiemoderată/severă • Stadiuprecirotic (preferabil) – precoceîn istoria naturală, înainte ca injuria hepatică sădevinăireversibilă • Transaminaze normale • AND VHB<103 copii/ml • Necroinflamaţie uşoară monitorizare indicaţie terapeutică

Obiectiveleterapeutice • Petermen lung: • Încetinirea/regresiainjurieihepaticeşiprevenireaprogresieiafecţiunii cătreciroză, insuficienţă hepaticăşicarcinomulhepatocelularprineradicarea VHB* • Creştereasupravieţuiriipacienţilorcronicinfectaţi VHB

Obiectiveleterapeutice • Petermenscurt (în studiileclinice) • Supresia ADN VHB / negativarea AND VHB PCR • DispariţiaAgHBeşiapariţia Ac anti-Hbe (seroconversiaHBe) • Normalizareatransaminazelor • Ameliorareanecroinflamaţieihepatice (cu 2 puncte) şiîncetinirea/regresiafibrozei (cu celpuţin 1 stadiu) • DispariţiaAgHBsşiapariţia Ac anti-HBs (seroconversia HBs) (obiectivul serologic final)

Cum tratĂmhepatitacronicĂ VHB? AgenŢiterapeuticiconsacraŢi(aprobaŢi) • Imunomodulatori: • α-interferon standard • Interferon pegylatα-2a (Pegasys) • Antivirale: • Lamivudina • Adefovirdipivoxil • Entecavir

Cum tratĂm hepatitacronicĂ VHB? AgenŢiterapeuticiconsacraŢi (aprobaŢi) Nu a existat tratament statuat Studii cu IFN-α IFN-α Lam ADV PegIFN α2a ETV (martie) Tx combinat Selecţia pacienţilor (imunotoleranţă) 1992 1998 2002 2005 (mai) 2000 2010 1980 1990 Terapie antivirală: noi analogi nucleot(z)idici la orizont Tenofovir, Pradefovir, Remofovir Emtricitabina,Telbivudine, Clevudina, beta-L-nucleozidele Terapie imună Vaccinuri (proteine, AND), imunitate adoptivă de transfer

Avantajele/dezavantajeleregimurilorterapeuticeactuale

Costurileregimurilorterapeuticeactuale

InterferonşiPeginterferon α-Interferonul • Hepatita cronică AgHBe (+) 9-10 MU x 3/săptămânătimp de 4-6 luni sau 4.5-5 MU/zitimp de 4-6 luni • Hepatita cronică AgHBe (-) 4.5-10 MU x 3/săptămânătimpîndelungat 12-24-36 luni • Peginterferonulα-2a 180 µg/sapt

Factorii predictivi pentru rĂspunsul terapeutic • Nivel crescut aminotransferaze • Încărcătură virală redusă • Ag HBe + • Sex feminin • Achiziţia infecţiei la vârstă adultă • Absenţa coinfecţiilor D si HIV

REACŢII ADVERSE la tratamentul cu IFN • Influenza-like: febră, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenţă • astenie, fatigabilitate • inapetenţă, anorexie, scădere ponderală • mielosupresie • RA dermatologice: erupţii, căderea părului • RA locale • RA gastrointestinale • RA neuro-psihice • RA autoimune

Analogi nucleotidici • Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - până la 2 ani • administrare orală • toleranţă excelentă • inhibă dramatic replicarea VHB • grevat de rata mutaţiilor YMDD • Adefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/zi • Entecavir 0.5 mg/zisau 1 mg/zi la pacienţii YMDD (+)

Hepatita cronicĂ VHD • VHD = ARN virus “defectiv”, ce are nevoie de Ag HBs pentru a se putea replica • particulă virală mică 32 nm • 2 scenarii • simultan (co-infecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mare) • succesiv (superinfecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mic) • ARN VHD se găseşte în ficat în infecţia acutăşi cronică • Clinic, în confecţia B+D evoluţia hepatitei acute este, în general, benignă, autolimitată deşi sunt posibile forme fulminante • În superinfecţie, poate fi prezentă agravarea tranzitorie a stării clinice şi biologice • Tratament: IFN 10 MUx3/săpt. sau 5 MU/zi, minimum 1 an (?)

Hepatita cronica VHC Epidemiologie Infecţia VHC - evoluţie conceptuală dramatică, de la o entitate obscură(“hepatitanon-A non-B”) la o afecţiune bine definită: • 170 milioane persoane afectate (3% din populaţia globului) • 3-4 milioane persoane nou infectate anual • problema globală de sănătate, cu importante implicaţii personale, societale şi economice: • 20% hepatitele acute • 70% hepatitele cronice • 40% CH Child C • 60% HCC • 30% indicaţiile LTx

Hepatita cronicĂ VHC Agentul etiologic 4 5 • Agentul etiologic al “hepatitei post-transfuzionale non-A non-B” a fost descoperit in 1989 (Choo QL) • Virus ARN din familia flaviviridelor • Genomul ARN este alcătuit din ~10 000 nucleotide codificând proteine structurale (c, E1, E2) şi nestructurale (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5) • caracterizat printr-o replicare rapidăşi fidelitateredusă - o amplă variabilitate nucleotidică sub presiune imunologică; aceasta constituie baza diversităţii genetice (6 genotipuri, subtipuri şi quasispecii) 2 6 3 1

<1 % 1-2,4 % 2,5-4,9 % 5-10 % > 10 % Nu există date disponibile PrevalenŢa globalĂ a infecŢieiVHC • Prevalenţa infecţiei VHC este cuprinsă între 0.5-3% pe glob deşi există arii/comunităţi din Orientul Mijlociu, Japonia în care prevalenţa este de 6-16% • Aceleaşirute de transmitere a infecţiei

Hepatita cronicĂ VHC Istoria naturalĂ Infecţie acută VHC Eradicare Infecţie cronică 15-30% Hepatită cronică 85-70% blândă moderată severă Ciroză 10-20%/10-30 ani Stadii terminale HCC 20%/10 ani 1-5%/20 ani; 1-4%/an Infecţie recurentă LTx 20% HCV+ dezvoltă CH/5 ani Deces

Hepatita cronicĂ VHC Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

Simptome Şi semne clinice • Numai ~6% din pacienţii cu hepatită cronică C sunt simptomatici • Atunci când sunt prezente, simptomele sunt nespecifice, subtile • Cele mai frecvente simptome: • astenie fizică, fatigabilitate • dureri în hipocondrul drept, intermitente, poziţionale/vesperale • inapetenţă, greaţă • artralgii, mialgii • prurit • Examenul obiectiv este normal/sărac (hepatomegalie in 80% din cazuri) sau poate releva stigmate de ciroza (hepato-splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate) • Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplastică

Hepatita cronicĂ VHC Diagnostic • Clinic • Biochimic • Serologic • Histopatologic

HEPATITE CRONICE