• 1.34k likes • 2.19k Views
HEPATİT VİRUSLARI VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI . Prof. Dr. Ömer POYRAZ. VİRAL HEPATİTLER. Çeşitli viruslar tarafından oluşturulur Karaciğerin sistemik hastalıklarıdır Asemptomatik, akut, kronik, öldürücü fulminan olabilir Siroz ve karaciğer kanserine yol açabilir
E N D
HEPATİT VİRUSLARI VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI Prof. Dr. Ömer POYRAZ
VİRAL HEPATİTLER • Çeşitli viruslar tarafından oluşturulur • Karaciğerin sistemik hastalıklarıdır • Asemptomatik, akut, kronik, öldürücü fulminan olabilir • Siroz ve karaciğer kanserine yol açabilir • Dünya nüfusunun çoğunluğu karşılaşır • Önemli halk sağlığı sorunudur
HEPATİT VİRUSLARI • Primer olarak karaciğeri etkilerler • Hedef organları karaciğerdir • Heterojen bir gruptur • Morfolojileri, vucuda giriş yolları, patogenezleri farklıdır • Hangi yolla vücuda girerse girsin kan yoluyla karaciğere ulaşırlar • Hepatit tablosuna yol açarlar • Diğer bazı viruslar komplikasyon olarak hepatit oluşturur
HEPATİT VİRUSLARI • İlk tanımlanan hepatit virüsleri Hepatit A ve Hepatit B virüsleridir. • Bu evirüslerin dışında bulunan ve hepatit oluşturan virüslere başlangıçta etkeni bilinmediği için non A ve non B hepatit virüsleri denilmiştir. • İlerleyen yıllarda non A ve non B hepatit etkeni olarak Hepatit C ve Hapatiti E virüsleri bulunmuştur. • Daha sonra hepatit F, Hepatit G, TTV ve SEN virüslerinin varlığından bahsedilmiştir. • Hepatit F virüsünün gerçek bir hepatit virüsü olmadığı anlaşılmıştır. • Diğer virüsler üzerindeki çalışmalar devam etmektedir.
Viral Hepatitler – Tarihsel Bakış Enterik yolla geçiş “İnfeksiyoz” (Fekal oral bulaşan) A E Viral hepatitler NANB Parenteral yolla geçiş B D C “Serum” (Kan yoluyla bulaşan) F, G, TTV SEN Virusu
HEPATİT A VİRUSU • A tipi hepatit, salgın sarılık, salgın hepatit hastalığının etkenidir • 1973 yılında Feinstone enfekte kişilerin dışkılarında virüsü elektron mikroskopu ile göstermiştir. • 1975 yılında Provost isimli araştırıcı virusun tüm özelliklerini belirlemiştir
Sınıflandırılması • Picornaviridae ailesi içinde yer alır • İlk önce Picornaviridae ailesinin enterovirus cinsi içerisinde sınıflandırılmıştır • Daha sonra enterovirüslerden farklı olduğu görülmüştür • Nukleotid ve amino asit dizileri farklı • Hücre kültüründe zor ürer • Sitopatik etki göstermez • Isı ve kimyasallara dirençli • Tek serotipi mevcut • Picornavirdae ailesinde Hepatovirus adında ayrı bir cins oluşturularak bu cins içinde sınıflandırılmıştır
Morfolojik Özellikleri • 27-30 nm çapında • İkozahedral simetrili • Küresel görünümde • Zarfsız • Düzlemsel tek iplikcikli RNA’ya sahip • RNA’nın bir ucunda Genomik Viral Protein (VPG) yer alır.
Antijenik Özellikleri ve Genotipleri • Farklı genotipleri bulunur • Tek bir serotipi vardır • İnsandan 4 farklı genotip izole edilmiştir • Maymunda 3 farklı genotip izole edilmiştir • En az 20 Hepatit A suşu var • Bunlar Avustralya, Costa Rica, New York, Kalifornia, Kuzey Afrika, Almanya, Çin suşları……olarak adlandırılır.
Doğal Replikasyon Özellikleri • Mide asiditesine ve pH’sına dayanıklıdır • Genelde periportal hepatositlerde replike olurlar • Diğer dokularda daha az replikasyon gösterirler • Reseptöre bağlı endositoz mekanizmasıyla hücre içine girer • Hepatositlerin itoplazmasında replike olurlar • Veziküller içinde safraya salınır
Deneysel Replikasyon Özellikleri • Marmoset maymuları ve şempazeler, goriller ve şebekler duyarlıdır • Civciv embryosu, Afrika yeşil maymun böbrek hücre kültürü, insan diploid akciğer hücre kültüründe üretilebilir • Yavaş üreme, CPE yapmama, çok sayıda hücre enfeksiyonu, hücrelerde persistan kalma özellikleri bulunur
Konak Dağılımı • En önemli rezervuarı insandır • Marmosetlerde, şempanzelerde, gorillerde, şebeklerde enfeksiyon yapabilir • Hayvanlardaki enfeksiyonlar sonucunda da antikor oluştururlar • Bu yüzden hayvanlar hepatit A virüsü için rezervuar olabilirler
Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarlılıkları • Isıya daha dayanıklıdır • Kurumuş formları oda ısısında haftalarca canlı kalabilir • Kaynatma ile 5 dakikada ölür • Otoklavda 15-20 dakikada ölür • 600C’ye 10-12 saat dayanıklı • -200C’de yıllarca canlı kalır • Klora duyarlı • Tatlı su, kaynak suyu, deniz suyunda,istirdyede aylarca canlı kalabilir
Vücuda Giriş Yolları • Dışkıda bol miktarda virus bulunur • Klinik bulgulardan 2-3 hafta öncesinden 1-2 hafta sonrasına kadar dışkı ile dışarı atılır • Bulaşmaları • Besinler ve su yolu • Kişiden kişiye direkt indirekt temas • Parenteral yol • Prenatal yol • Cinsel ilişki • Tükrük ve nazofaringeal sekresyonlar • En önemli bulaş yolu su ve gıdalarla olan bulaştır
Patogenez • Ağız yoluyla vücuda girer • Başlangıçta boğaz mukozasında az miktarda çoğalır • Yutulmayla mide ve barsaklara ulaşır • Bağırsaklardan kana karışarak kan ile karaciğere ulaşır • Karaciğerede bol miktarda replike olur • Karaciğerde bol miktarda üreyen virüs safra yoluyla barsaklara ulaşır • Dışkıyla bol miktarda dışarı atılır
Klinik Formları • Kuluçka süresi ortalama 4 haftadır • Genelde 3 klinik form oluşur • Belirtisiz form : Yalnızca antikor pozitifliği ile anlaşılır. Hiçbir belirti görülmez. • Subklinik form : Antikor pozitifliği ve transaminaz yüksekliği görülür, fakat klinik bulgu saptanmaz. • Klinik Form : Antikor pozitifliği, transaminaz yüksekliği, klinik bulgular vardır.
Semptomlar • Halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık • Ateş, karın ağrısı, bulantı, kusma • Sarılık, koyu renkli idrar, açık rekli dışkı • İshal veya kabızlık • Miyalji, artralji, kaşıntı • Sigaraya ve bazı yiyeceklere tiksinti • Hepatomegali, splenomegali • Semptomlar yaşla paralel olarak artış gösterir
Prognoz • Genellikle kendiliğinden iyileşir • Kronikleşme görülmez • Klinik iyileşme 1-8 hafta • Biyokimyasal iyileşme 3-16 hafta • Histolojik iyileşme 6-18 hafta • Nadiren komplikasyonlara yol açar
Komplikasyonları • Fulminan hepatit • Kolestaz • Üst gastrointestinal kanama • Trombositopenik purpura • Guillan Barr sendromu • Kırmızı hücre hiperplazisi • Otoimmun hemolitik anemi • Akut böbrek yetmezliği • Akut pankreatid • Diabetes mellitus
Fulminan Hepatit • Genelde sık görülmez • Karaciğerin ağır enfeksiyonu ve nekrozu ile karakterize tablodur • Genellikle ölümle sonuçlanır. • Görülme sıklığı %0.1-%0.2 • Yaşla birlikte artar • 45 yaş üzeri kişilerde % 2 dolayındadır • Kronik karaciğer hastalarında daha sık görülür
Laboratuvar Tanısı • Genellikle serolojik yöntemlerle olur • Dışkıda antijen araştırılabilir • Hücre kültüründe virus üretilebilir • Virüs üretimesi ve antijen araştırılması genellikle rutin tanıda kullanılmaz • Serolojik incelemede ELISA deneyi kullanılır • ELISA deneyi ile HAV IgG ve IgM antikorları araştırılır
Hepatit A Enfeksiyonu Tipik Serolojik Seyir Anti HAV IgG Klinik bulgular ve sarılık Krc enzimlerinde yükselme Kanda virus Titre ALT Dışkıda virus anti-HAV IgM 4 5 6 12 24 0 1 2 3 Temas sonrası aylar
Tedavi • Komplikasyonsuz olgular • Genelde hastaneye yatırılmaz • Aşırı fiziksel aktivitelerden kaçınma • Yağlı yiyecek ve içeceklerden kaçınma • Komplikasyonlu olgular • Hastaneye yatırılarak takip edilir • Destek tedavisi uygulanır
Epidemiyoloji • Virus dışkı ile atılıp ağız yoluyla bulaşır • Enfeksiyonun yaygınlığı sosyoekonomik düzey ve alt yapı ile yakından ilgilidir • Gelişmiş ülkelerde prevalans düşük, enfeksiyon geçirme yaşı daha yüksektir • Geri kalmış ülkelerde prevalans yüksek, enfeksiyon geçirme yaşı daha düşüktür • Çocukluk döneminde belirtisiz seyreder • Bu yüzden seropozitiflerde sarılık öyküsü % 5’tir • Yurdumuzda prevalans % 80 -90 dolayındadır. • Ülkemizde enfeksiyonların büyük çoğunluğu çocukluk döneminde geçirilmektedir.
Korunma • Bulaşım yollarının engellenmesi • Alt yapı yetersizliğinin giderilmesi • Hijyenik yaşama kurallarına uyma • El yıkama alışanlığının kazandırılması • Gıda işlerinde çalışanlşarın kontrolü • Aşı uygulaması ve pasif immünizasyon
Hepatit A Aşıları • Üç tip aşı bulunmaktadır • İnaktif aşılar • Attenüe aşılar • Kombine aşılar • Tek serotipi vardır • Genelde % 100 bağışıklık oluşturur • Bağışıklık süresi tam bilinmemektedir • En az 10-15 yıl olduğu düşünülmektedir
İnaktif Aşılar • Hücre kültüründe üretilen virus formalinle inaktive edilir • Çeşitli adjuvanlarla güçlendirilir • Viral partiküller ve kapsit antijenleri içerir • Genelde 6 ay ara ile iki doz önerilir • 0,1 ve 12. aylarda da yapılabilir • Daha çabuk bağışıklık oluşturur
Attenüe Aşılar • Hücre kültüründe çok sayıda pasaj ile elde edilir • Oral uygulandığında yeterli antikor oluşturmaz • Enjeksiyon yolu tercih edilir • Tek doz uygulama, maliyet düşüklüğü, uzun bağışıklık süresi avantajları var • İmmun globulinlerle yapıldığında aşının etkinliği azalır • Arada en az 3 ay olması gerekir
Kombine Aşılar • Hepatit A ve B kombinasyonu yapılır • İyi tolere edilir • Uygulanması kolaydır • Maliyeti daha düşüktür
Aşı Yapılması Önerilen Gruplar • Tüm bebeklerin aşılanması tartışmalıdır • Genelde seronegatif kişilere uygulanır • Endemik bölgelerde yaşayan yetişkinler • Gelişmekte olan ülkelere seyahat edecekler • Kronik karaciğer hastalığı olanlar • Hemofili hastaları • Uyuşturucu kullananlar • Zihinsel özürlüler • Kanalizasyon işçileri • Homoseksüeller
HEPATİT B VİRUSU • B tipi hepatit, serum hepatiti, uzun kuluçka süreli hepatit olarak adlandırılan hastalığın etkenidir. • Blumberg isimli araştırıcı ilk defa 1967’de Avustralyalı bir hasta serumundaAvustralya antijeni olarak adlandırdığı (HBsAg)’yi tanımlamıştır • Dane isimli araştırıcı ise 1970 yılında tam virus partikülünü tanımlamıştır • Hepadnaviridae ailesinde yer alır • Diğer virüslerden farklı olarak kanda tam ve eksik virus partikülleri halinde bulunur
Tam Virus Partikülleri • 42 nm çapındadır • Küresel görünümdedir • En dışta yüzey antijeni olan HBsAg kılıfı bulunur • HBsAg kılıfının altında HBcAg kor antijeni bulunur. • En iç kısımda ise DNA’dan oluşan genomik yapı yer alır • İç kısımda internal örtülü antijen olan HBeAg yer alır. • Virüse ait DNA polimeraz, protein kinaz enzimleri bulunur
Eksik Virus Partikülleri • Nukleokapsit içermeyen yüzey antijenleri yani HBsAg’lerdir • Kanda bol miktarda bulunurlar • Küresel ve ipliksi yapıda olabilirler • Hastalık yapma yeteneği bulunmaz • Vücuda girdiğinde antikor oluştururlar • Serumda saptanan HBsAg’lerin çoğu eksik partiküllerdir
Tam ve eksik virus partiküllerinin elektron mikroskoptaki görünümleri
Antijenik Özellikleri • HBsAg’de gruba özgül a ve tipe özgül d/y, w/r determinantları bulunur • Adw,ayw, adr, ayr antijenik tipleri var • w’nun w1,w2,w3,w4 alt determinantları • Bağışıklığı a determinantına karşı oluşan antikorlar sağlar • Alt tipler enfeksiyon kaynağını belirlemede önemli
Genomik Yapısı • Kısa ve uzun zincirlerden oluşur • Dört önemli gen bölgesi bulunur • S,C,P ve X gen bölgeleri • S geni HBsAg’yi kodlar • Pre S1 ve pre S2 bölgeleri C geni HBcAg’yi kodlar • P geni DNA polimerazı kodlar • X geni kapsit preoteinlerini kodlar
Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarlılıkları • Yüksek ısıya dayanıklıdır • 600C’de 10 saat • Kaynatılmayla 1 dakika • Otoklavda 15-20 dakikada ölürler • % 70 etil alkol ile muamelede 2-3 dakika Sodyum klorid ile muamelede10 dakikada ölürler • 30-320C 6 ay , -200C yıllarca canlı kalabilir
HBV Genotipleri • Yedi genotipi bulunur • Genotip A,B,C,D,E,F,G • Gentip A : Kuzey Avrupa • Genotip B,C :Asya • Genotip D : Akdeniz ülkeleri • Genotip E : Afrika • Genotip F : Orta Amerika • Genotip G : Yeterli veri yoktur • Ülkemizde genotip D sık görülür
Bulaş Yolları • Kan ve kan ürünleri nakli • Kontamine cerrahi malzemeler ve enjektörler • Cinsel ilişki • Kan ve vücut sıvıları ile temas • Kanla kontamine olan eşyaların ortak kullanımı ile bulaşır
Patogenez • Hangi yolla vücuda girerse girsin virus kan dolaşımına karışır • Kandaki serum albuminlerine bağlanır • Oluşan kompleks virusu karaciğere taşır • Karaciğer hücrelerinde bol miktarda replike olur • Tam ve eksik partikülleri oluşur • Kan yoluyla vücuda yayılım gösterir • Tükrük, sperma, vaginal salgılar, anne sütü gibi vücut salgılarında bulunur • Virüs en yoğun kanda bulunur
Değişik Vücut Sıvılarında HBV Konsantrasyonu Yüksek Orta Düşük Kan Sperma İdrar Serum Vaginal salgı Dışkı Ter Yara eksudası Tükrük Göz yaşı Anne sütü
Replikasyon Özellikleri • Enfeksiyondan 3 gün sonra karaciğerde replikasyon başlar • Semptomların ortaya çıkışı 2-6 ay sonra olur • Süre kişinin direncine, alınan virus sayısına, giriş yoluna bağlıdır • CPE oluşturmadığı için semptomlar geç gelişir • Oluşan hasar hepatositlerin immun yıkımına bağlıdır • Yeterli immun yanıt gelişmezse sitoliz ve karaciğer harabiyeti olmaz • Bu durumda taşıyıcılık söz konusu olur
Virusa Karşı Oluşan İmmun Yanıt • Hücresel immünite ve yangı enfeksiyonun sonlanmasında önemlidir • Klinik belirtili akut enfeksiyonlar çabuk iyileşir • Karaciğer parankim dokusu kendini yeniler • Hafif seyirli olgularda kronikleşme fazladır • T hücre yetersizliği olanlarda inatçı enfeksiyon oluşumu sık görülür • Vücutta antijen antikor birleşimi immun kompleks oluşumuna yol açar. • Oluşan bu immun kompleksler ekstra hepatik bulgulara yol açar • Vaskulit, artralji, döküntü, böbrek problemleri gibi ekstra hepatik tablolar ortaya çıkar
Klinik Bulgular • Hepatit B virüsü ile enfekte kişilerde asemptomatik enfeksiyondan fulminan hepatite kadar varabilen semptomlar görülür • Virus ile temas edenlerin % 20’sinde akut enfeksiyon gelişir • % 80’inde klinik bulgu görülmez • Bu tür kişiler taramalarda antikor pozitifliği ile saptanır
Akut Enfeksiyonlarda Sepmptomlar • Bulantı, kusma, abdominal ağrı • Sarılık, koyu renkli idrar, açık renkli dışkı • Karaciğer enzimlerinde yükselme • Karaciğerde büyüme görülür. • Klinik bulgulu akut enfeksiyonlarda daha çabuk iyileşme olur
Kronik Enfeksiyonlar • HBsAg’nin 6 aydan uzun sürmesi kronikleşmeyi veya sağlıklı taşıyıcılığı gösterir • Hafif başlangıçlı vakalar daha yüksek oranda kronikleşir • İmmun sistemi yetersiz olanlarda ve bebeklerde sık görülür • Kronikleşme durumu : • Yenidoğanlarda % 90 • Bebeklerde % 50 • Çocuklarda % 20 • Erişkinlerde % 5 dolayındadır. • Kronikleşen olgularda herhangi bir klinik bulgu ve karaciğer enzimlerinde yükselme gözlenmezse sağlıklı taşıyıcılık söz konusu olur • Sağlıklı taşıyıcılık ve kronik hepatit ayrımı karaciğerin histolojik yapısı ile anlaşılır • Karaciğerde oluşan fibrozise göre sınıflandırma yapılır